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Capítulo 446 Anemias diseritropoyéticas congénitas & e446-1
Tabla 446-1 HEMATOLOGÍA Y CARACTERÍSTICAS DE LAS PRUEBAS DE LABORATORIO DE LA ANEMIA DISERITROPOYÉTICA CONGÉNITA
PRUEBA
Extensión sanguínea
Hemoglobina (g/dl)
VCM
ADE
Reticulocitos
Bilirrubina (total, mg/dl)
LDH
Haptoglobina
Ferritina (mg/l)
Prueba de Ham (lisis con suero acidificado)
Hemaglutinación con antígeno anti-i
Timidina cinasa sérica
SDS-PAGE
Hemosiderinuria
ADC-1
ADC-2
Anisopoiquilocitosis con punteado basófilo
En ocasiones eritroblastos maduros circulantes
6,5-11,5 (media = 9,5)
"" (70% casos)
"""
Respuesta subóptima*
" (indirecta)y
"
N/D
" (en 60% = 1.000-1.500)
Negativa
Normal a importante
"""
Normal
N/D
Anisopoiquilocitosis con punteado basófilo
En ocasiones eritroblastos maduros circulantes
9-12 (media = 11)
Normal o mín. "
""
" (2-8)y
"
"" (>50% >1.000 a los 50 años de edad)
Positiva
Importante
""
Migración anormal de la banda 3
N/D
ADC-3
Anisopoiquilocitosis con
punteado basófilo
8-14 (media = 12)
Normal o mín. "
""
N/D
Normal o mín. "y
"""
# o ausente
N
Negativa
Normal a importante
"""
Normal
+++
*En comparación con la anemia de la hemólisis intravascular o de las pérdidas de sangre (es decir, traumatismos), indica una eritropoyesis de estrés ineficaz (subóptima).
y
Los valores pueden verse modulados por la coheredabilidad del síndrome de Gilbert.
ADC, anemia diseritropoyética congénita; ADE, amplitud de distribución eritrocitaria; LDH, lactato deshidrogenasa; mín. ", mínimamente elevado; N/D, no disponible; SDS-PAGE, electroforesis en gel de
poliacrilamida con dodecil sulfato sódico; VCM, volumen corpuscular medio; ", valor más elevado de lo normal; +, característica presente en la enfermedad aunque normalmente no lo esté.
De Renella R, Wood WG: The congenital dyserythropoietic anemias, Hematol Oncol Clin North Am 23:283–306, 2009.
ANEMIA DISERITROPOYÉTICA CONGÉNITA TIPO I
Patogenia
La ADC tipo I es una enfermedad autosómica recesiva. El gen causal (CDAN1) se ha localizado en el cromosoma 15q15 y se han identificado varias mutaciones. Este gen codifica la codanina-1, una
proteína nuclear dependiente del ciclo celular cuya síntesis es estimulada por el factor de transcripción E2F1. El papel celular exacto
de la codanina-1 es desconocido. Se debe destacar que no todos los
casos de ADC tipo I se relacionan con el cromosoma 15q15, lo que
implica que al menos debe existir otro locus.
Manifestaciones clínicas
El desarrollo de una anemia macrocítica, una ictericia o ambas puede
apreciarse a cualquier edad, si bien la mayoría de los casos debutan
durante la infancia o la adolescencia. Más raramente, el diagnóstico de
la ADC se realiza de modo intrauterino. Entre los síntomas se encuentran la esplenomegalia, la hepatomegalia, la litiasis biliar y la ictericia
leve. La ADC tipo I se ha asociado con alteraciones esqueléticas (principalmente sindactilia) y otras alteraciones morfológicas. Pueden existir síntomas de sobrecarga de hierro, y, en los casos más graves, signos
de hematopoyesis extramedular en los huesos craneales frontal y
parietal.
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Pruebas de laboratorio
Por lo general existe un cuadro de anemia hemolítica moderada, un
recuento reticulocitario anormal o ligeramente elevado (pero inadecuado), macrocitosis y aumento del VCM. En las extensiones de sangre
periférica también puede observarse anisopoiquilocitosis. En algunos
casos pueden apreciarse normoblastos y punteado basófilo de los
eritrocitos. Los leucocitos y las plaquetas son normales. Las pruebas
de laboratorio pueden poner de manifiesto signos de sobrecarga de
hierro. En la médula ósea se observa una hiperplasia eritroide con
eritroblastos megaloblásticos. Un número pequeño de eritroblastos
muestran características diseritropoyéticas, con puentes intercromatínicos intercelulares, que son diagnósticos de la ADC tipo I. La microscopia electrónica es el método diagnóstico de referencia, observándose
eritroblastos con un patrón de heterocromatina característico.
Tratamiento
El tratamiento de esta enfermedad es principalmente de soporte. La
complicación más importante a largo plazo es la hemosiderosis, secundaria al aumento de la absorción intestinal de hierro y a la eritropoyesis
ineficaz. Las transfusiones deben evitarse siempre que sea posible para
evitar una mayor sobrecarga de hierro. El tratamiento quelante debe
administrarse cuando la concentración de ferritina supere de modo
repetido los 1.000 mg/l. El interferón a ha aumentado de manera eficaz
la concentración de hemoglobina y mejorado la sobrecarga férrica del
hígado en muchos casos documentados de ADC de tipo I. Los pacientes no responden a la eritropoyetina y la esplenectomía no es útil. En
los casos graves se ha empleado el trasplante de células pluripotenciales HLA-compatibles.
ANEMIA DISERITROPOYÉTICA CONGÉNITA TIPO II
Patogenia
La ADC tipo II es la variedad más frecuente de ADC y también es una
enfermedad autosómica recesiva. El análisis de ligamiento genético ha
identificado a una región del cromosoma 20q11.2 como la localización del gen candidato CDAN2, aunque el gen responsable sigue sin
conocerse en la actualidad. Existen casos de ADC tipo II no relacionadas con el cromosoma 20q11.2, lo que implica que en este subtipo
también existe heterogeneidad genética. Una característica bioquímica
de la ADC tipo II es la glucosilación defectuosa en los precursores
eritroides, los hepatocitos y la transferrina. Sin embargo, la ADC
tipo II no es un trastorno bien diferenciado de la glucosilación, sino que
se debe al procesamiento defectuoso del aparato de Golgi en los
eritroblastos.
Manifestaciones clínicas
A diferencia de la ADC tipo I, el diagnóstico de esta enfermedad
suele realizarse en etapas posteriores de la vida, ya que los síntomas
pueden ser leves. Entre los hallazgos característicos se encuentran la
anemia normocítica, la ictericia, la esplenomegalia o la hepatomegalia. También pueden existir signos de sobrecarga de hierro.
Pruebas de laboratorio
La anemia es normocítica y suele ser leve. El recuento reticulocitario es
inadecuado y en las extensiones de sangre periférica se observa anisopoiquilocitosis. En ocasiones también puede apreciarse punteado basófilo. La médula ósea es normoblástica pero hipercelular, con hiperplasia eritroide. El número de eritroblastos tardíos anómalos de la
médula ósea puede ser mayor (más del 50%) y en ellos se aprecian
binucleación, multinucleación y lobulaciones anómalas. Pueden observarse células parecidas a las células de Gaucher. El hallazgo patognomónico de la ADC tipo II es la lisis de los eritrocitos en el suero acidificado. El acrónimo HEMPAS con que se conoce a este tipo de anemia (hereditary erythroblastic multinuclearity with a positive acidified
e446-2 & Parte XXI Enfermedades hematológicas
serum test) (multinucleación eritroblástica hereditaria con prueba positiva en suero acidificado) se debe a la combinación de eritroblastos
multinucleados con la sensibilidad de los eritrocitos circulantes a la lisis
en suero acidificado. Los eritrocitos también se aglutinan intensamente
en suero que contenga antígenos anti-i. La banda 3 (proteína-1 de intercambio aniónico) y la banda 4.5 (transportador-1 de glucosa) presentan adelgazamiento y una migración más rápida en la electroforesis
en gel de dodecil sulfato sódico (SDS-PAGE) debido a la glucosilación
defectuosa.
brecarga de hierro (probablemente porque la hemólisis es predominantemente intravascular) y el tamaño del bazo suele ser normal. Los
pacientes pueden presentar estrías angioides con degeneración macular. En las extensiones sanguíneas se observan macrocitos, anisopoiquilocitosis y, en ocasiones, punteado basófilo. La médula ósea se caracteriza por presentar precursores eritroides gigantes, que a menudo
son multinucleados y contienen hasta 12 núcleos por célula. Estos eritroblastos multinucleados también pueden presentarse en la mielodisplasia y en la eritroleucemia. Por lo general las transfusiones no son
necesarias.
Tratamiento
A diferencia de la ADC tipo I, la esplenectomía resulta de utilidad en
los pacientes con ADC tipo II. Al igual que ocurre en la esferocitosis
hereditaria, la supervivencia de los eritrocitos es normal tras la cirugía,
incluso aunque sigan circulando eritrocitos anormales. La esplenectomía no evita que se siga produciendo sobrecarga de hierro, incluso
en los pacientes cuya hemoglobina se encuentre normalizada. Se cree
que esto es debido a la eritropoyesis ineficaz persistente en la médula
ósea. Los pacientes con anemia grave precisan transfusiones de sangre.
Puede existir sobrecarga de hierro y el tratamiento quelante debe
considerarse en función de la situación clínica. El trasplante ha sido
curativo. La mayoría de los pacientes disfrutan de una vida normal y
su esperanza de vida es normal si las complicaciones y sus repercusiones se tratan correctamente.
ANEMIA DISERITROPOYÉTICA CONGÉNITA TIPO III
La ADC tipo III es el tipo de ADC menos frecuente y se manifiesta por
anemia macrocítica de leve a moderada. Se hereda de forma autosómica dominante, aunque existen casos que podrían representar mutaciones nuevas u otros patrones hereditarios. El gen de esta enfermedad se encuentra en el cromosoma 15q22, cerca del gen CDAN1. Al
contrario que en los otros tipos de ADC, en la tipo III no existe so-
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