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PROTOCOLO TSCU GETH 2009: TRASPLANTE DE SANGRE DE CORDÓN
UMBILICAL DE DONANTE NO EMPARENTADO (TSCU-DNE) EN PACIENTES CON
NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS TRAS ACONDICIONAMIENTO CON TIOTEPA,
BUSULFAN INTRAVENOSO EN DOSIS ÚNICA DIARIA, FLUDARABINA Y
TIMOGLOBULINA
Grupo Español de Trasplante Hematopoyético (GETH)
Versión: 1 (junio 2009)
2
1. RESUMEN
Título
TSCU GETH 2009. Trasplante de sangre de cordón umbilical de donante no emparentado
(TSCU-DNE) en pacientes con neoplasias hematológicas tras acondicionamiento con
thiotepa (TT), busulfan (BU) intravenoso (IV) en dosis única diaria, fludarabina (FLU) y
Timoglobulina.
Tipo de estudio y diseño
Estudio multicéntrico, prospectivo, no aleatorizado, abierto, asistencial, para evaluar la
eficacia del procedimiento en pacientes con neoplasias hematológicas.
Objetivos
Analizar los resultados del protocolo TSCU GETH 2009.
Primarios
Evaluar la eficacia y seguridad del procedimiento en términos de supervivencia global
(SG), supervivencia libre de enfermedad (SLE), riesgo de recaída (RR) y mortalidad
relacionada con el trasplante (MRT), tanto precoz (antes del día +100) como tardía.
Secundarios
1. Evaluar la tasa de injerto y tiempo a prendimiento mieloide y plaquetar
2. Analizar la incidencia de enfermedad injerto contra huésped (EICH) y otras
complicaciones
(p.e.
infecciones,
enfermedad
veno-oclusiva
hepática,
cistitis
hemorrágica, etc.) del trasplante
3. Analizar los factores pronósticos de prendimiento, RR, MRT, SG y SLE
4. Determinar el injerto a largo plazo mediante estudios de quimerismo post-trasplante
por diferentes técnicas (p.e. PCR-SSP y PCR-SSO a antígenos HLA dispares, PCRSTR, FISH XX/XY en caso de diferencia de sexo donante/receptor)
5. Evaluar la presencia de enfermedad residual post-trasplante mediante diversas
técnicas
en
aquellos
casos
que
presenten
alteraciones
cromosómicas
y/o
reordenamientos moleculares específicos o un patrón inmunofenotípico característico
6. Evaluar la reconstitución inmune post-trasplante
7. Comparar los resultados del protocolo con los obtenidos en protocolos previos del
GETH
3
Población del estudio
Pacientes con neoplasias hematológicas en los que el TSCU sea considerado la mejor
opción terapéutica disponible y que dispongan de una unidad de cordón umbilical (UCU)
de DNE con celularidad adecuada y compatibilidad HLA ≥4/6.
Centros
Centros del Grupo Español de Trasplante Hematopoyético (GETH) autorizados para
realizar TPH de DNE que deseen participar en el estudio.
Coordinador del estudio
Dr. Guillermo F. Sanz, Hospital Universitario La Fe, Valencia
Investigador Clínico asociado
Dr. Jaime Sanz
Monitores del estudio
Shirley Weiss y David Pellicer
4
2. ÍNDICE
1- RESUMEN
2- ÍNDICE
3- JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS
4- TIPO DE ESTUDIO Y DISEÑO
5- SELECCIÓN DE PACIENTES
6- DESCRIPCIÓN DEL TRATAMIENTO
7- DESARROLLO DEL ESTUDIO
8- ANÁLISIS DEL ESTUDIO
9- BIBLIOGRAFÍA
5
3. ANTECEDENTES Y OBJETIVOS
Antecedentes
Justificación y ventajas potenciales del TSCU de DNE
El TPH alogénico de un hermano HLA-idéntico solamente está disponible para un 30% de
los potenciales receptores. Buscando en registros internacionales, que contienen más de
12 millones de donantes adultos voluntarios, se puede encontrar un DNE compatible para
un 50 – 80% adicional de pacientes, dependiendo de la raza y frecuencia del tipaje HLA
del receptor.1 No obstante solo un 30% de los pacientes (porcentaje sustancialmente
menor para minorías étnicas) en los que se inicia la búsqueda reciben finalmente el
trasplante debido principalmente al deterioro clínico o muerte del paciente durante el
proceso de búsqueda.2,3
La sangre de cordón umbilical (SCU) es una atractiva fuente alternativa de progenitores
hematopoyéticos, especialmente para pacientes que precisan trasplante urgente.4 La
mayoría de pacientes dispone de unidades de SCU aceptables para trasplante, ya que no
se requiere una compatibilidad con el receptor tan estrecha como con médula ósea. Otra
ventaja relevante de la SCU es la rapidez con la que una unidad de SCU puede ser
trasplantada una vez identificada (14 días frente a 60 días).5,6 Además, la ausencia de
riesgo para el donante le hace más aceptable en indicaciones en las que las posibilidades
de éxito del proceder son muy reducidas y el riesgo de transmisión de enfermedades
infecciosas, fundamentalmente víricas, es notablemente inferior. Actualmente se dispone
de más de 400.000 unidades congeladas en diferentes bancos de SCU. El inventario
actual de la red internacional de bancos de SCU Netcord es de 213.000 unidades y, en la
actualidad se han realizado 9326 TSCU con unidades de esta red internacional, de los
que más de la mitad se han efectuado en adultos.7
Resultados clínicos del TSCU
Un reciente estudio conjunto del CIBMTR (Center for Internacional Blood & Marrow
Transplant Research) y del NYBC (New Cork Blood Center) en niños con leucemia aguda
muestra que la supervivencia libre de enfermedad tras TSCU, en comparación con
médula ósea con compatibilidad 8 de 8 (HLA y DRB1 por técnicas de alta resolución),
podría ser superior con SCU con compatibilidad 6 de 6
y similar con SCU con
compatibilidad 5 de 6 ó 4 de 6 (HLA por técnicas de ADN baja resolución y DRB1 por alta
resolución).8 Estos datos indican que la SCU debe ser considerada en todos los casos
como la primera opción para niños con leucemia sin donante familiar apropiado.
6
En pacientes adultos los diferentes estudios que han comparado TSCU y TPH de DNE
adulto han ofrecido resultados contradictorios, con superioridad, igualdad o inferioridad, a
largo plazo,4,9-12 por lo que las indicaciones continúan sin estar claras. En estos estudios
existen diversos factores que han podido influir negativamente en los resultados del
TSCU, como menor experiencia de los centros con TSCU, selección de unidades de SCU
inadecuadas (al no disponerse hasta hace muy poco tiempo de criterios de selección),
menor tiempo desde inicio de búsqueda al trasplante para los TSCU y enfermedad de
mayor riesgo y en estadio más avanzado al trasplante.
Antecedentes de la propuesta actual de protocolo de TSCU de DNE
En un estudio de TSCU de DNE en 22 adultos con neoplasias hematológicas que empleó
un acondicionamiento consistente en TT, BU, CY y ATG de caballo (Linfoglobulina,
Sangstat/Genzyme, Lyon, France) y profilaxis de EICH con ciclosporina y prednisona, el
prendimiento fue constante y, a pesar de una elevada mortalidad precoz, la supervivencia
libre de enfermedad al año del trasplante fue del 53%.13 Llamativamente, a pesar de la
baja dosis celular infundida (mediana células nucleadas post-descongelación, 1,7 ×
107/kg), la mediana de días a más de 0,5 × 109 neutrófilos/L fue de 22 días, inferior a la
observada en otras series de TSCU de DNE, tanto en niños como adultos. La
intensificación del acondicionamiento, mediante la adición de TT al esquema clásico BU y
CY, y de la inmunosupresión, con el empleo de TT y ATG, podrían haber facilitado el
injerto en presencia de un número reducido de progenitores hematopoyéticos como de
células T. De hecho, el uso de TT y ATG ha demostrado reducir drásticamente el rechazo
inmunológico en trasplantes con depleción de células T de hermano HLA-idéntico y de
familiares haploidénticos.14,15
En un intento de comprobar estos resultados, el grupo español de trasplante
hematopoyético (GETH) puso en marcha en 2002 un protocolo de TSCU para niños y
adultos que emplea un régimen de acondicionamiento consistente en TT, BU, CY y ATG
de conejo (Timogobulina, Sangstat/Genzyme, Lyon, France). Los resultados en 37
pacientes confirmaron la rapidez del prendimiento, con mediana de días a más de 0,5 ×
109 neutrófilos/L de 22 días.16 Asimismo, un análisis de los pacientes trasplantados en
fase precoz en el Hospital Universitario La Fe mostró que los pacientes que recibieron el
protocolo del GETH presentaron menos EICH aguda que los que recibieron el protocolo
previamente empleado en este centro.17 No obstante, la MRT con el nuevo protocolo
continuó siendo elevada, especialmente en los pacientes de mayor edad y trasplantados
en fase avanzada de su enfermedad.16,17
7
Por ello, en 2005 se puso en marcha un nuevo protocolo del GETH cuyo objetivo
prioritario fue reducir la TRM. El régimen de acondicionamiento de este protocolo de
TSCU GETH 2005 introdujo dos modificaciones. En primer lugar, el empleo de BU IV
(Busilvex, Pierre Fabre, France) en dosis única diaria en vez de la formulación oral o IV en
4 dosis diarias. El uso de BU IV, dentro del clásico esquema BUCY2, ya se había
asociado en diversas series a una reducción tanto de la incidencia de enfermedad venooclusiva hepática como de la MRT a los 100 días,18-20 probablemente debido a la mejor
farmacocinética y menor variabilidad interindividual de BU IV.21 Además, la formulación IV
de BU permite un mejor control de la administración del fármaco y el empleo de una sola
dosis diaria reduce la carga de trabajo de la Unidad de Farmacia y del personal de
enfermería de la Unidad de Trasplante. En segundo lugar, se sustituyó la CY por FLU.
Fludarabina, fármaco omnipresente en esquemas de acondicionamiento de intensidad
reducida,
presenta mejor perfil de seguridad y mayor efecto inmunosupresor que
ciclofosfamida, cualidades que le convertían en especialmente atractiva para regímenes
de acondicionamiento de TSCU de DNE que pretendan reducir la MRT. En ese momento
se disponía de información de dos series que habían empleado BU IV y FLU como
régimen de acondicionamiento mieloablativo.22,23 En la serie más amplia de las dos,23 96
pacientes (74 con leucemia mieloblástica aguda [LMA] y 22 con SMD; 80% con
enfermedad de alto riesgo; 38% trasplantes de DNE) recibieron BU IV 130 mg/m2 y FLU
40 mg/m2 en dosis única diaria durante 4 días. A los 12 meses la MRT fue muy inferior
(3%) y la SLE muy superior (52%) a la esperada para este tipo de pacientes, lo que
sugería que este régimen era eficaz y poco tóxico y que podría sustituir en un futuro a los
regímenes estándar para estos pacientes, como BUCY2 o radioterapia corporal total y
CY. Un estudio retrospectivo muy reciente que ha comparado los esquemas BUCY2 y BU
IV en dosis única diaria con FLU ha mostrado superioridad del esquema con BU IV en
dosis única diaria y FLU en términos de MRT y SLE.24
Recientemente se han analizado los resultados del protocolo TSCU GETH 2005 en 89
pacientes trasplantados entre marzo de 2005 y febrero de 2008.25 La mediana de edad
fue de 28 años [intervalo, 1 – 52; 72 (81% mayores de 15 años)], (79% eran CMVseropositivos, un TPH autólogo previo había fallado en 16 (18%), 75 tenían leucemia
aguda (LMA 38, leucemia linfoblástica aguda [LLA] 37; 85%) y 20 (22%) estaban en fases
muy avanzadas de la enfermedad al trasplante (leucemia en recaída/refractaria, síndrome
linfoproliferativo en actividad, SMD alto riesgo en recaída o refractario a quimioterapia). La
mediana de células nucleadas infundidas fue 2,4 × 107/kg (mediana de células CD34+
infundidas, 1,4 × 105/kg) y la unidad de SCU presentaba 0, 1 o 2 incompatibilidades HLA
8
con el receptor (HLA-A y –B definidas a nivel antigénico y –DR a nivel alélico) en 8 (9%),
37 (42%) y 44 (49%) casos respectivamente. La incidencia acumulada de injerto mieloide
fue del 94% y la mediana de días a > 0,5 × 109 neutrófilos/L fue de 19 días (intervalo, 11 –
44 días). La incidencia acumulada de injerto plaquetar fue del 80% y la mediana de días a
> 20 × 109 plaquetas/L fue de 44 días (intervalo, 17 – 183 días). La incidencia acumulada
de EICH grado II – IV y III – IV y de EICH crónica extensa fue del 26%, 13% y 24%
respectivamente y la incidencia acumulada de MRT fue del 15% y 44% a los 100 días y 3
años del trasplante. La incidencia acumulada de MRT en los 16 pacientes que habían
recibido un TPH autólogo previo fue del 81% al año del trasplante. Con un seguimiento
mediano de 33 meses (intervalo, 8 – 51 meses) la incidencia acumulada de recaída y la
probabilidad de SLE a los 3 años fueron del 18% y 41% respectivamente. La principal
causa de muerte fue la infección (44% de las muertes). La SLE a los 3 años en los
pacientes trasplantados en fase precoz, intermedia o avanzada fue del 53%, 38% y 11%
respectivamente. Una mayor compatibilidad HLA no fue beneficiosa en ninguno de los
eventos post-trasplante analizados. También se ha realizado un análisis comparativo de
los resultados del protocolo GETH TSCU 2005 (73 primeros pacientes) y los de pacientes
con TSCU incluidos en protocolos anteriores del GETH que recibieron acondicionamiento
con TT, BU (oral o IV en 4 dosis diarias), CY y ATG (118 pacientes).26 Los pacientes del
protocolo GETH TSCU 2005 presentaron una edad superior (mediana edad 30 años vs 25
años; P < 0,01) y recibieron mayor una dosis celular (mediana células CD34+ infundidas
1,4 × 105/kg vs 1 × 105/kg; P = 0,02). Ambos grupos eran comparables en otras variables
de potencial importancia. El protocolo GETH TSCU 2005 (TT, BU IV dosis única diaria,
CY y Timoglobulina) presentó menor incidencia de EICH grado II – IV (P = 0,001) y III –IV
(P = 0,0008), menor MRT a día 100 (P = 0,04), similar RR al año (P = 0,6) y mayor SLE (P
= 0,05). Estos resultados preliminares sugerían que este régimen de acondicionamiento
reducía la MRT del TSCU. Los grupos cooperativos Eurocord/EBMT/NetCord han
analizado recientemente el impacto del régimen en los resultados del TSCU tras
acondicionamiento mieloablativo.27 En este estudio el régimen de TSCU GETH 2005
mostró en el análisis multivariante mejor injerto mieloide y plaquetar, menor incidencia de
EICH aguda y menor mortalidad precoz que el resto de regímenes de acondicionamiento
mieloablativo, lo que confirma la bondad de este esquema.
Con la intención de reducir la infección y la MRT se puso en marcha en 2007 el protocolo
GETH TSCU 2007, que contempló una discreta reducción de la dosis de Timoglobulina
del régimen acondicionamiento y la sustitución de la prednisona por micofenolato mofetil
(MFM) del régimen de profilaxis de la EICH para reducir la inmunosupresión y acelerar la
9
reconstitución inmune post-trasplante. La monitorización de la carga viral de VEB por PCR
cuantitativa fue considerada como imprescindible para tratar de abordar de forma precoz y
eficaz la aparición de SLPT asociado a VEB y se estableció el cribado y profilaxis
secundaria de tuberculosis y la profilaxis universal y prolongada de infección por CMV con
valganciclovir oral en los receptores CMV seropositivos. La seguridad y eficacia de este
fármaco en pacientes sometidos a TSCU ha sido confirmada recientemente.28 Además, se
consideró la cifra absoluta de células nucleadas totales (CNT) y CD34+ a la
criopreservación para la selección de la unidad de SCU a trasplantar en lugar de la dosis
de estas células referidas al peso del paciente en kg.
El análisis preliminar de los resultados del protocolo TSCU GETH 2007 y su comparación
con el protocolo previo TSCU GETH 2005 muestra que el protocolo TSCU GETH 2007
presenta un tiempo a injerto y tasa de injerto mieloide inferiores y mayor mortalidad
precoz a día 100 (la MRT global es similar), con parecida incidencia de EICH.29 Es más, la
variable régimen de acondicionamiento fue seleccionada en el análisis multivariante de
injerto mieloide y de MRT precoz a día 100 de forma independiente de otras
características potencialmente importantes (como edad, dosis celular infundida, grado de
compatibilidad HLA, diagnóstico, estadio de la enfermedad al trasplante y efecto centro).
Justificación de la propuesta de nuevo protocolo de TSCU del GETH
Los cambios a introducir en el nuevo protocolo deben ir encaminados a garantizar los
excelentes resultados del protocolo TSCU GETH 2005 en términos de tasa y rapidez del
injerto hematopoyético, incidencia de EICH, tasa de recaída y probabilidad de SLE y tratar
de reducir la MRT, ya de por sí muy aceptable, de ese protocolo. El análisis de los datos
disponibles sugiere que la principal variable potencialmente responsable de las
diferencias entre los protocolos TSCU GETH 2005 y 2007 es la introducción en el último
del MMF en lugar de prednisona como profilaxis de la EICH. Este fármaco no ha
condicionado, en cambio, una reducción apreciable de la EICH.
Propuesta de nuevo protocolo de TSCU de DNE
Para conseguir los objetivos previos, en el nuevo protocolo de TSCU:
1. Se mantiene el régimen de acondicionamiento del protocolo TSCU GETH 2007
consistente en TT, BU IV en dosis única diaria, FLU y Timoglobulina (dosis total
de Timoglobulina de 6 mg/kg).
10
2. Desaparece el MFM del régimen de profilaxis de la EICH.
3. Como en el protocolo TSCU GETH 2005 la profilaxis de la EICH se realizará con
ciclosporina y prednisona pero se reduce la duración del tratamiento con
prednisona a 2 semanas (1 mg/kg/día los días +14 a +28 con suspensión completa
en día 29).
4. Los criterios de selección de la unidad de SCU serán los mismos del protocolo
TSCU GETH 2007, pero se dará prioridad a la dosis celular sobre la compatibilidad
HLA.
5. El resto de medidas de profilaxis y monitorización de infección serán las mismas
del protocolo TSCU GETH 2007.
Objetivos
Analizar los resultados del protocolo TSCU GETH 2009.
Primarios
Evaluar eficacia y seguridad del procedimiento en términos de SG, SLE, RR y MRT, tanto
precoz (antes del día +100) como tardía.
Secundarios
1. Evaluar la tasa de injerto y tiempo a prendimiento mieloide y plaquetar
2. Analizar la incidencia de EICH y otras complicaciones (p.e. infecciones, enfermedad
veno-oclusiva hepática, cistitis hemorrágica, etc.) del trasplante
3. Analizar los factores pronósticos de prendimiento, RR, MRT, SG y SLE
4. Determinar el injerto a largo plazo mediante estudios de quimerismo post-trasplante
por diferentes técnicas (p.e. PCR-SSP y PCR-SSO a antígenos HLA dispares, PCRVNTR, FISH XX/XY en caso de diferencia de sexo donante/receptor)
5. Evaluar la presencia de enfermedad residual post-trasplante mediante técnicas de
citogenética convencional, FISH y RT-PCR en aquellos casos que presenten
alteraciones cromosómicas y/o reordenamientos moleculares específicos
6. Evaluar la reconstitución inmune post-trasplante
7. Comparar los resultados del protocolo con los obtenidos en pacientes similares del
registro del GETH y de Eurocord
4. TIPO DE ESTUDIO Y DISEÑO
11
Fase de desarrollo
Fase III.
Diseño
Estudio multicéntrico, prospectivo, no aleatorizado, abierto, asistencial, para evaluar la
eficacia del procedimiento en pacientes con neoplasias hematológicas.
Centros participantes
Centros del Grupo Español de Trasplante Hematopoyético (GETH) autorizados para
realizar TPH de DNE que deseen participar en el estudio.
Número de pacientes y duración del estudio
Se espera reclutar 100 pacientes en 2 años. La duración del estudio será de 5 años desde
la inclusión del primer paciente.
12
5. SELECCIÓN DE PACIENTES
Criterios de inclusión
Se consideran pacientes elegibles aquellos que reúnan todos los siguientes criterios:
1. Estar diagnosticado de una leucemia aguda o crónica o síndrome mielodisplásico en la
cual el trasplante alogénico sea considerado como la opción con mayor potencial
curativo. Así, se consideran elegibles los siguientes pacientes:
•
Leucemia mieloblástica aguda (LMA)
•
En
primera
remisión
completa
(RC1)
con
alguna
de
las
siguientes
características:
•
Alteraciones citogenéticas o moleculares de alto riesgo (p.e. t(9;22), deleción
7/7q-, monosomía 5 o del(5q), alteraciones de 3q26, cariotipo complejo [3 ó
más anomalías], alteraciones de p53, duplicación en tandem de FLT-3 u
otras con evidencia de pertenecer a la categoría de alto riesgo)
•
Leucocitos al diagnóstico > 50 × 109/L (excepto en casos con
reordenamientos moleculares de buen pronóstico en que se requerirán >
100 × 109/L)
•
Haber precisado dos ciclos de inducción con esquemas de primera o
segunda línea para alcanzar RC1
•
•
LMA secundaria a quimio/radioterapia
•
En segunda (RC2) o ulterior RC
•
En recaída precoz (no blastos en sangre y menos de 10% en médula ósea)
Leucemia linfoblástica aguda (LLA)
•
En RC1 con alguna de las siguientes características:
•
Alteraciones cromosómicas o moleculares de muy alto riesgo (p.e. t(9;22),
t(4;11),
cariotipo
complejo
en
adultos,
reordenamiento
bcr/abl,
reordenamiento MLL)
•
Respuesta lenta al tratamiento de inducción definida como la presencia de
>10% blastos en médula ósea el día 14 de tratamiento de inducción
•
Adultos de edad > 30 años
13
•
Adultos con LLA de línea B con cifra de leucocitos al diagnóstico >25 × 109/L
o de línea T con cifra de leucocitos al diagnóstico >100 × 109/L
•
•
En RC2 o ulterior RC
•
En recaída precoz (no blastos en sangre y menos de 10% en médula ósea)
Leucemia mieloide crónica Ph’-positiva
•
En primera fase crónica si se demuestra refractariedad o respuesta subóptima a
imatinib y/o intolerancia a imatinib y dasatinib
•
•
En segunda fase crónica
Síndromes mielodisplásicos
•
Con un Índice Pronóstico Internacional (IPSS) superior a 1 (grupo intermedio 2
o alto riesgo)
•
Con inferior IPSS, edad inferior a 30 años y presencia de citopenias graves y/o
displasia multilineal
•
Otras neoplasias hematológicas con demostrada quimiosensibilidad y con
indicación de TPH de DNE
2. Carecer de donante familiar HLA-idéntico o con un antígeno HLA incompatible
3. Disponer de una UCU de DNE que reúna 3 criterios:
•
Celularidad nucleada (CN) a la criopreservación mayor a 150 × 107.
•
Cifra de células CD34+ a la criopreservación superior a 70 × 105.
Compatibilidad HLA mayor o igual a 4/6, considerando HLA-A y -B por técnicas de
ADN de baja resolución y -DRB1 por técnicas de ADN de alta resolución
4. Edad inferior a 50 años
5. Firmar consentimiento informado por escrito o, en su defecto, oral ante testigo.
Criterios de exclusión
Se consideran criterios de exclusión del estudio los siguientes:
•
Estado general >2 de la escala ECOG
•
TPH autólogo o alogénico previo
•
FEVI < 39%
14
•
DLCO y FVC <39% de los valores teóricos
•
Alteración de la función hepática (bilirrubina total superior a 2 mg/dL y/o transaminasas
superiores a 3 veces el valor máximo normal
•
Creatinina superior a 1,6 mg/dL (1 mg/dL en niños) y/o aclaramiento de creatinina < 65
mL/minuto
•
Presencia de cardiopatía sintomática, cirrosis hepática o hepatitis crónica activa
•
Tuberculosis activa
•
Patologías graves que impidan tratamientos con quimioterapia.
•
Neoplasias asociadas
•
Presencia de patología psiquiátrica asociada
•
Infección por VIH
15
6. DESCRIPCIÓN DEL TRATAMIENTO
Selección de la UCU para trasplante
Las búsquedas de DNE se realizarán a través del correspondiente Registro Nacional de
Donantes de Médula Ósea (p.e. REDMO en España). Es altamente recomendable
disponer en la Unidad de TPH de un responsable de monitorizar y acelerar el proceso de
búsqueda, comunicándose con el REDMO para obtener información adicional de las
unidades de SCU que se considere necesario.
La unidad de SCU a trasplantar será seleccionada en primer lugar en función de las cifras
absolutas de de células CD34+ y CN criopreservadas. En segundo lugar se tendrá en
cuenta la compatibilidad HLA. De forma adicional, para la selección se considerará la
compatibilidad de grupo sanguíneo ABO del receptor y la unidad de SCU, la calidad y
proximidad geográfica del banco de SCU y el año de congelación de la unidad de SCU.
En el proceso de selección de la
mejor unidad de SCU se seguirán los siguientes
criterios:
•
En caso de disponer de dos unidades con una compatibilidad HLA mayor o igual a
4 de 6: elegir la de mayor CN y células CD34+
•
En caso de disponer de dos unidades con una compatibilidad HLA mayor o igual a
4 de 6 y similar CN: elegir la de mayor número de células CD34+
•
En caso de disponer de dos unidades con una compatibilidad HLA mayor o igual a
4 de 6 y similar número de células CD34+: elegir la de mayor CN
•
En caso de disponer de dos unidades con una compatibilidad HLA mayor o igual a
4 de 6 y una con más CN y otra con más CD34+: elegir la de mayor CD34+
•
La relación entre la cifra de CN y de células CD34+ debe ser apropiada, con una
cifra de células CD34+ entre el 0,2% el 1% de las CN
•
En caso de igualdad de dos unidades en CN, CD34+ y con una compatibilidad HLA
mayor o igual a 4 de 6: elegir la ABO compatible
•
Siempre considerar la calidad del banco de SCU, la cercanía geográfica y étnica y
el año de congelación de la unidad de SCU
Para llevar a cabo la selección de la unidad se precisará realizar tipaje HLA de clase I
(HLA-A y –B) y DRB1 por técnicas de ADN de alta resolución (PCR-SSP) del paciente (es
16
además requisito del REDMO para llevar a cabo la búsqueda) y de las 2 – 5 unidades de
SCU que en la búsqueda preliminar cumplan los requisitos especificados en el apartado 4
de los criterios de inclusión (CN antes de la criopreservación mayor a 150 × 107, cifra de
células CD34+ superior a 70 × 105 y compatibilidad HLA mayor o igual a 4/6,
considerando la clase I – HLA-A y –B – a nivel antigénico [2 dígitos] por técnicas de ADN
de baja resolución y DRB1 a nivel alélico [4 dígitos] por técnicas de ADN de alta
resolución) y parezcan, de entrada, las mejores unidades disponibles siguiendo los
criterios de selección mostrados anteriormente.
En todos los casos se realizará, antes del trasplante, tipaje HLA confirmatorio completo
del paciente y de la unidad de SCU.
Técnica de descongelación e infusión
La unidad de SCU será descongelada según el método de Rubinstein et al13 e infundida el
día del trasplante (día 0).
Acondicionamiento
Consistirá en tiotepa, busulfán intravenoso, fludarabina y Timogobulina.
Tiotepa
5 mg/kg/día en perfusión IV de 4 horas (iniciar a las 12 A.M.) los días –7 y –6
Dosis total: 10 mg/kg
Calcular dosis ajustando a peso ideal o a peso ideal ajustado (peso ideal + 50% de la
diferencia entre peso actual e ideal) en el caso de que el peso actual supere en más
del 25% al peso ideal
Precauciones especiales: ducha 2 veces/día + lavados con paño húmedo cada 4
horas (evitar toxicidad cutánea por eliminación por sudor)
Fludarabina
50 mg/m2/día en perfusión IV de 60 minutos (iniciar a las 10 A.M.) los días –5, –4 y –3
Dosis total: 150 mg/m2
17
Calcular dosis ajustando a peso ideal o a peso ideal ajustado (peso ideal + 50% de la
diferencia entre peso actual e ideal) en el caso de que el peso actual supere en más
del 25% al peso ideal
Precauciones especiales: Ninguna.
Busulfán intravenoso (Busilvex)
En adultos y niños de peso superior a 34 kg se emplearán 3,2 mg/kg/día IV en 3 horas
de infusión inmediatamente tras terminar la perfusión de fludarabina (iniciar a las 11
A.M.) los días –5, –4, y –3. En niños de peso igual o inferior a 34 kg se empleará el
siguiente ajuste de la dosis única diaria:
Peso inferior a 9 kg: 4 mg/kg/día
Peso igual o superior a 9 kg e inferior a 16 kg: 4,8 mg/kg/día
Peso igual o superior a 16 kg e inferior a 23 kg: 4,4 mg/kg/día
Peso igual o superior a 23 kg e inferior a 34 kg: 3,8 mg/kg/día
Dosis total:
Adultos y niños de peso superior a 34 kg: 9,6 mg/kg
Niños Peso inferior a 9 kg: 12 mg/kg
Peso igual o superior a 9 kg e inferior a 16 kg: 14,4 mg/kg/día
Peso igual o superior a 16 kg e inferior a 23 kg: 13,2 mg/kg/día
Peso igual o superior a 23 kg e inferior a 34 kg: 11,4 mg/kg/día
Calcular dosis ajustando a peso ideal o a peso ideal ajustado (peso ideal + 50% de la
diferencia entre peso actual e ideal) en el caso de que el peso actual supere en más
del 25% al peso ideal
Precauciones especiales: Profilaxis de la toxicidad neurológica con difenilhidantoina
y/o clonazepam/lorazepam según protocolo vigente en cada centro
Timoglobulina
2 mg/kg/día reconstituidos siguiendo las instrucciones del fabricante y diluidos en
500 mL de suero fisiológico (50 mL de suero por cada vial de Timoglobulina ) a
pasar en perfusión IV continua de 8 horas (iniciar a la 4 P.M.) los días –4, –3 y –2
(3 dosis). En niños el volumen de la solución final será el resultante de diluir cada
18
vial reconstituido de 5 mL (conteniendo 25 mg de producto) en 50 mL de suero
fisiológico.
Dosis total: 6 mg/kg
Calcular dosis ajustando a peso ideal o a peso ideal ajustado (peso ideal + 25% de la
diferencia entre peso actual e ideal) en el caso de que el peso actual supere en más
del 25% al peso ideal.
Precauciones especiales:
Administrar paracetamol 1 gr vía oral (ó IV) (en niños 30 mg/kg) +
dexclorfeniramina (Polaramine) 5 mg IV (1 ampolla) (en niños 1 mg/kg) +
metilprednisolona 1 mg/kg IV 30 minutos antes de iniciar la infusión de
Timoglobulina y repetir, si se precisa, a las 4 horas de iniciar la infusión. En caso
de no presentarse fiebre en el primer día de infusión se recomienda evitar la
administración de paracetamol de los días -3 y -2.
En el supuesto caso de producirse, se deberá interrumpir permanentemente la
administración de la Timoglobulina y se instaurarán las medidas de emergencia
adecuadas según el protocolo y según el centro.
Realizar recuento de plaquetas previo a la administración de ATG. Transfundir
plaquetas si menor a 50 ×109/L
En caso de fiebre (>38º C) los días de infusión de Timoglobulina, y a pesar de la
alta probabilidad de relación con la administración de este fármaco, se debe iniciar
tratamiento antibiótico empírico endovenoso de amplio espectro de acuerdo al
protocolo clínico vigente en el centro participante
Profilaxis de la EICH
Consistirá en ciclosporina y prednisona.
Ciclosporina
2 mg/kg/12 horas los días –1 a +1
1,5 mg/kg/12 horas IV desde el día +2 a inicio de ingesta oral
2,5 a 3 mg/kg/12 horas vía oral con disminución progresiva de la dosis a partir del día
+90 y suspensión el +180 o antes si fuera factible (en caso de aparición de EICH
aguda o crónica se retrasará la pauta de suspensión de acuerdo con criterios clínicos)
Prednisona
19
1 mg/kg/día IV o por VO (si posible) desde el día +14 a +28
Suspensión brusca el día +28
G-CSF
Se administrará G-CSF desde el día +7 hasta el tercer día consecutivo con un recuento
absoluto de neutrófilos superior a 1 × 109/L. El uso de lenograstim (Granocyte, Aventis)
o filgrastim (Neupogen, Amgen) será determinado por cada centro participante. Las dosis
diarias recomendadas son:
•
En niños (≤ 14 años): 250 mcg/m2 de Granocyte ó 10 mcg/kg de Neupogen
•
En adultos (>14 años):
•
Si superficie corporal < 1,8 m2: 1 vial de Granocyte 34 ó 1 vial de Neupogen
30/d
•
Si superficie corporal ≥ 1,8 m2: 1 vial de Granocyte 34 + 1 vial de Granocyte 13 ó
1 vial de Neupogen 48
Otros tratamientos
General
Se seguirán los protocolos institucionales establecidos para el control de la emesis
inducida por quimioterapia, profilaxis de osteoporosis, tratamiento de las infecciones en
pacientes neutropénicos y soporte trasfusional de hemoderivados usuales en pacientes
sometidos a TPH alogénico. Durante la fase de neutropenia, los pacientes serán aislados
en habitaciones con sistemas de aire filtrado a presión con filtros HEPA.
Profilaxis antiinfecciosa
Profilaxis antibacteriana:
Se realizará de acuerdo con la política vigente del centro.
Profilaxis antifúngica:
Se realizará de acuerdo con la política vigente en el centro. Se recomienda emplear
fluconazol oral, itraconazol intravenoso o voriconazol oral o intravenoso desde el inicio del
régimen de acondicionamiento hasta el día +100, y siempre que el paciente esté
recibiendo >15 mg/d de prednisona como tratamiento de EICH. La profilaxis oral con
20
azoles deberá suspenderse cuando el paciente esté recibiendo tratamiento con
antifúngicos intravenosos.
Profilaxis y tratamiento de la infección por CMV:
En todos los casos de receptores CMV seropositivos y en receptores CMV seronegativos
en que exista evidencia de infección por CMV en la unidad de SCU infundida (no en la
madre) deberá realizarse siempre tratamiento profiláctico de la infección por CMV con
aciclovir durante la fase de neutropenia (500 mg/m2 por vía IV cada 8 horas desde el día –
5 hasta 3 días consecutivos con más de 1 × 109 PMN/L).
Tras el prendimiento, se realizará tratamiento profiláctico de la reactivación con
valganciclovir oral 900 mg/día en una única dosis 7 días por semana hasta día +180. Se
monitorizará la infección por CMV mediante antigenemia o PCR en sangre dos veces por
semana desde el día +7 hasta el día +120. Desde el día +120 hasta el día +180 la
monitorización se realizará semanalmente en pacientes con EICH y quincenalmente en
pacientes sin EICH. Aquellos pacientes que presenten reactivación de infección latente
recibirán tratamiento anticipado de enfermedad con ganciclovir IV 5 mg/kg cada 12 horas
o valganciclovir oral 900 mg cada 12 horas durante dos semanas o hasta más de 7 días
con antigenemia negativa (la que ocurra más tarde). Tras este tratamiento el paciente
continuará con el tratamiento profiláctico hasta el día +180. En caso de neutropenia grave
no respondedora a G-CSF se administrará foscarnet en lugar de valganciclovir o
ganciclovir.
El tratamiento de la enfermedad por CMV, de las reinfecciones y de los casos de infección
resistente a ganciclovir se realizará de acuerdo con los protocolos vigentes en cada
centro.
Profilaxis de la infección por Pneumocistis jiroveci:
Los pacientes recibirán la siguiente pauta de cotrimoxazol
Del día –9 a –2:
Niños (≤ 14 años): 2,5 mg/kg de trimetoprima/12,5 mg/kg de sulfametoxazol cada
12 horas vía oral
Adultos (> 14 años): 160 mg de trimetoprima/800 mg sulfatemoxazol cada 12
horas vía oral
Desde el prendimiento hasta el año del trasplante o 3 meses después de retirar el
tratamiento inmunosupresor (la que ocurra más tarde)
21
Niños (≤ 14 años): 2,5 mg/kg de trimetoprima/12,5 mg/kg de sulfametoxazol cada
12 horas vía oral 2 días por semana
Adultos (> 14 años): 160 mg de trimetoprima/800 mg de sulfatemoxazol cada 12
horas vía oral 2 días por semana
En pacientes con hipersensibilidad a cotrimoxazol o mielosupresión se empleará dapsona
(50 mg/d) vía oral o pentamidina inhalada (300 mg/28 días).
Cribado y tratamiento de infección latente por Mycobacterium Tuberculosis:
Se incluirá la prueba de la tuberculina en la visita de evaluación pretrasplante en todos los
pacientes candidatos a TSCU que se repetirá a los 7 – 14 días para detectar el efecto
“booster”. Los pacientes con prueba de la tuberculina positiva (diámetro de la induración
5 mm) recibirán quimioprofilaxis secundaria con isoniacida junto con piridoxina (Cemidon
B6) durante 9 meses.
•
Adultos: 5 mg/kg hasta un máximo de 300 mg.
•
Niños: 10 mg/kg
La administración de isoniacida se interrumpirá durante el régimen de acondicionamiento
(desde el ingreso hasta día +1).
Monitorización y diagnóstico precoz de síndrome linfoproliferativo post-trasplante (SLPT)
asociado a VEB
Se realizará monitorización de carga viral para VEB mediante PCR cuantitativa una vez
por semana desde el día +7 hasta el día +180. En caso de detectarse un aumento
progresivo de la carga viral, la decisión de inicio de tratamiento anticipado con rituximab
se realizará de forma individualizada y según la política de cada centro participante.
Otras profilaxis:
Inmunoglobulinas inespecíficas 500 mg/kg IV cada 3 semanas hasta el día +100 y
mensualmente hasta el año del trasplante.
Tratamiento de la EICH aguda
Se realizará de acuerdo con la política habitual del centro para el manejo de la EICH
aguda en TPH de DNE. El tratamiento inicial de primera línea se considerará fracasado si
hay progresión en los 4 primeros días, o la enfermedad permanece estable tras 7 días de
tratamiento. En ambas situaciones se deberá iniciar de inmediato tratamiento de segunda
línea, que consistirá en la pauta que considere adecuada cada centro.
22
Tratamiento de la EICH crónica
Se realizará de acuerdo con la política habitual del centro para el manejo de la EICH
crónica en TPH de DNE.
Tratamiento de otras complicaciones
Se realizará de acuerdo con la política del centro
23
7. DESARROLLO DEL ESTUDIO
Evaluación pretrasplante
Del paciente
•
Historia clínica que incluya anamnesis detallada de la neoplasia hematológica,
tratamientos previos y de las infecciones fúngicas y víricas documentadas previamente
•
Exploración física completa
•
Estadio funcional ECOG, peso, talla y superficie corporal
•
Analítica convencional pre-TPH alogénico (hemograma, bioquímica, grupo sanguíneo,
marcadores infecciosos, etc.)
•
Biopsia y/o aspirado de médula ósea
•
Muestras de sangre periférica y/o médula ósea para biología molecular, citogenética y
estudios de quimerismo
•
Tipaje HLA completo (HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DPB1, -DQB1) por técnicas de ADN de
alta resolución
•
Detección anticuerpos anti-HLA
•
Test de gestación
•
Radiología de tórax
•
Electrocardiograma
•
Pruebas de función respiratoria por espirometría
•
Determinación de la fracción de eyección de ventrículo izquierdo por ecocardiograma o
MUGA isotópica.
•
Prueba de Mantoux (repetir a los 7 – 14 días)
De la unidad de SCU
•
Datos de la unidad de SCU (sexo, grupo sanguíneo, fecha de congelación,
marcadores infecciosos y CN, CD34+ y CFU-GM a la congelación)
•
Tipaje HLA completo (HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DPB1, -DQB1) por técnicas de ADN de
alta resolución
•
Muestra para ulteriores estudios de quimerismo
•
Muestras para determinación de CN, células CD34+ y CFU-GM infundidas
24
Evaluaciones postrasplante
Serán los habituales en TPH de DNE e incluirán:
•
Hemograma,
bioquímica,
coagulación,
análisis
de
orina,
determinaciones
microbiológicas y dosificación de ciclosporina según los protocolos vigentes en cada
centro. La periodicidad dependerá de la situación clínica del paciente y seguirá los
criterios del centro trasplantador. Se recomienda hemograma y bioquímica diarios
hasta prendimiento mieloide. Se monitorizará la infección por CMV mediante
antigenemia o PCR en sangre dos veces por semana desde el día +7 hasta el día
+120. Desde el día +120 hasta el día +180 se realizará semanalmente en pacientes
con EICH y quincenalmente en pacientes sin EICH. Se monitorizará la carga viral para
VEB por PCR cuantitativa en sangre semanalmente desde el día +7 hasta el día +180.
•
Aspirado de médula ósea en días +14, +28 y a los 3, 6 y 12 meses del trasplante
•
Estudio de quimerismo en sangre y/o médula ósea los días +14, +28 y a los 3 meses
del trasplante y hasta alcanzar quimera completa del donante por las técnicas (p.e.
PCR-STR, PCR-VNTR, PCR-SSP, PCR-SSO y RSCA a antígenos dispares HLA,
FISH XX/XY) disponibles en los diferentes centros de trasplante. Además, se debe
realizar siempre estudio de quimerismo en caso de sospecha de recaída para
confirmar el origen de las células neoplásicas presentes.
•
Estudio de reconstitución inmune (linfocitos totales, CD3, CD19, CD4, CD8, CD56 y
dosificación de inmunoglobulinas a los 3, 6, 9, 12, 24 y 36 meses del trasplante
•
Estudio de enfermedad mínima residual por la/s técnica/s más sensible/s en cada
caso. En los casos con reordenamientos susceptibles de análisis por técnicas de PCR
se realizarán en sangre y/o médula ósea el día +28 y a los 3, 6, 12, 18 y 24 meses del
trasplante o con la frecuencia indicada para ese reordenamiento determinado.
25
8. ANÁLISIS DEL ESTUDIO
Recogida y análisis de los datos
Recogida de datos
Todos los datos de las variables a analizar, tanto de los pacientes incluidos en el estudio
como los empleados como grupo control, serán recogidos de forma prospectiva, mediante
cuadernos de recogida de datos diseñados a tal efecto, y mecanizados en soporte
informático en una base de datos con formato Microsoft Access para Windows.
Definiciones
El injerto mieloide será definido como un recuento absoluto de neutrófilos (PMN) igual o
superior a 0,5 x 109/L durante 3 días consecutivos y el injerto plaquetar como una cifra de
plaquetas superior a 20 x109/L durante 7 días sin soporte trasfusional. El tiempo para
prendimiento mieloide y plaquetar serán definidos como el requerido hasta el primer día
de injerto de la correspondiente línea celular. El fracaso secundario del injerto se definirá
como la pérdida de un trasplante ya injertado. La EICH aguda y crónica serán definidas y
graduadas según criterios estándar.30-32 La respuesta completa al tratamiento inicial de la
EICH será definida como la resolución completa de todos los signos y síntomas de EICH
en todos los órganos afectos a los 28 días de comenzar el tratamiento y sin precisar
tratamiento de segunda línea. Los pacientes que muestren una resolución completa de
todos los síntomas pero fallezcan antes de los 28 días serán considerados no evaluables
para respuesta. Los casos restantes serán considerados como refractarios al tratamiento.
Los mismos criterios serán empleados para evaluar la respuesta a tratamientos de
segunda línea.
Análisis estadístico
Para la descripción de la población de estudio se utilizarán frecuencias, medias y
desviaciones y medianas e intervalos. La relación entre variables dicotómicas será
analizada, dependiendo del tipo de variable (cuantitativa continua u ordinal y cualitativa) y
su distribución, mediante pruebas paramétricas (t de Student, ANOVA, chi cuadrado y
prueba exacta de Fisher) y no paramétricas (U de Mann-Whitney y test de Wilcoxon).
Para describir la supervivencia y SLE se construirán curvas actuariales según método de
Kaplan-Meier.33 Las distintas curvas actuariales serán comparadas mediante pruebas logrank.34 Si se requiere, se realizará análisis multivariante mediante el método de regresión
lineal múltiple para eventos dicotómicos35 y del método de regresión del riesgo
proporcional de Cox para eventos temporales.36 Para aquellos eventos en los que pueda
26
existir un posible riesgo competitivo (tiempo a prendimiento mieloide y plaquetar,
incidencia de EICH, MRT y riesgo de recaída se emplearán técnicas de incidencia
acumulada.37,38 Además, los datos obtenidos serán comparados con los publicados en la
literatura y con los de pacientes comparables comunicados al GETH o al registro
Eurocord. El análisis estadístico será realizado con el paquete estadístico BMDP.39 Si
fuera factible, en función de los casos incluidos, se realizarán análisis tanto del grupo
global como estratificados por edad (menor y mayor de 14 años), fase de la enfermedad
al trasplante (precoz y avanzada) y por tipo de enfermedad.
Análisis interino de seguridad
Para considerarse aceptable, la MRT en los primeros 100 días (MRT100) deberá ser
inferior al 25%. Tras la inclusión de los 25 primeros pacientes se realizará un análisis
interino para evaluar la MRT100. Si sobrepasa el 25% se suspenderá la inclusión de
nuevos pacientes y se dará por concluido el estudio.
27
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