Download Toxicidad por nuevas drogas - Asociación Oncólogos Clínicos de

Curso de Biología Celular y Molecular
"Manejo de la toxicidad de
las terapias dirigidas"
Córdoba, 27 de marzo de 2010
Mario Luis De Romedi
GIOC
Córdoba - Argentina
Terapias dirigidas a blancos moleculares
• El conocimiento de la biología molecular
nos permitió identificar blancos
moleculares relacionados a factores que
controlan iniciación, promoción y
progresión del cáncer.
Terapias dirigidas a blancos moleculares
Trastuzumab
Cetuximab
Panitumumab
Célula tumoral
Angiogenesis
Bevacizumab
Receptores
Gefitinib,
Erlotinib,
Lapatinib
Moléculas que
Intervienen en
La transmisión de la señal
Proteínas que influyen
en el ciclo celular
Multiblancos:
Sunitinib
Sorafenib
Pazopanib
Invasión y
Metástasis
A pesar de la gran selectividad
de estas terapias dirigidas a
blancos moleculares
Emergen una serie de efectos
colaterales, a veces impredecibles
Principales agentes
dirigidos blancos moleculares
Receptores de factores de crecimiento
HER 1
Pequeñas
Moléculas
Ac
Monoclonales
HER 2
VEGFR
Gefitinib
Erlotinib
Lapatinib
Lapatinib
Sunitinib
Sorafenib
Pazopanib
Cetuximab
Panitumumab
Trastuzumab
Bevacizumab
Principales agentes
dirigidos a blancos moleculares
Multiples sitios de acción
Inhibidores de VEGFR 1-2-3, PDGFR, c Kit, raf, Fit 3
Pequeñas moléculas:
Imatinib
Sunitinib
Sorafenib
Pazopanib
Cediranib
Inhibidores de Receptor tirosina kinasa
Blanco
Inhibidor
Imatinib
otro
+
+
+
+
bcr-abl
Que es toxicidad?
Administración de una droga
Efecto
Deseable
No Deseable
Terapéutico
Sin daño
Efectos secundario
Con daño
Efectos Tóxico
Reacciones adversas / Toxicidad por drogas
Generalidades
• Cualquier droga tiene el potencial de causar daño.
• Reacciones adversas basadas en el mecanismo de
acción de las drogas son predecibles.
• Las reacciones idiosincráticas son problemáticas.
• Farmacovigilancia importante para detectar
reacciones adversas no identificadas durante las
primeras fases de la investigación de la droga.
Goodman & Gilman’s, The pharmacological basis of therapeutics, 2001
Efectos tóxicos por drogas
• Tipo de daño
Farmacológico
Patológico
Genotóxico
• Sitio del efecto
Local vs sistémico
• Reversibilidad
Reversible ó irreversible
• Momento de aparición
•Inmediato
•Mediato
•tardío
Efectos tóxicos por drogas
Por la magnitud del daño:
• Leve: no afecta la vida diaria.
• Moderada: afecta la vida diaria.
• Severa: requiere internación, pone en
riesgo la vida, produce la muerte.
Toxicidad por nuevas drogas
Basados en su
mecanismo de acción:
• Por acción sobre
el blanco.
• Por acción fuera del
blanco.
No Basados en su
mecanismo de
acción
Nuevas drogas pueden tener
toxicidad diversa
• El blanco está en diversos tejidos.
• Acción sobre el blanco bloquea señales
varias por debajo del sitio de inhibición.
• La droga bloquea múltiples blancos.
Terapia Blanco no tan específica
Toxicidad por nuevas drogas
acorde a su mecanismo de acción
• Anticuerpos monoclonales bloqueantes de la
porción extracelular del receptor: EGFR, HER2,
VEGFR.
• Pequeñas moléculas inhibidoras de TK
porción intracelular del receptor: EGFR, HER2,
VEGFR.
• Moléculas Inhibidoras de proteínas de
transmisión de señal (mTOR, RAF, MEK).
• Multiples sitios de acción.
Toxicidades frecuentes asociadas a tratamientos
con drogas dirigidas a blancos moleculares
• Cutánea.
• Gastrointestinal: Diarrea.
• Cardiovascular: Hipertensión.
ICC.
Cambios ECG.
• Pulmonar: Enfermedad pulmonar intersticial.
• Hepática.
• Alteraciones hidroelectrolíticas.
Toxicidad Cutánea
Basados en el mecanismo de acción:
• Inhibidores del EGFR
• Inhibidores de MEK
• Inhibidores de mTOR
• Otros inhibidores de Tirosina kinasas.
Mecanismo:
•Inhibición de sitio blanco a nivel de la piel
Reacción idiosincrática:
•Fenómenos de hipersensibilidad.
Toxicidad Cutánea
El EGFR en la piel y sus ligandos son
importantes en la maduración y proliferación
de keratinocitos.
Anormalidades en la piel de ratones con deficiencia
En HER1/EGFR
Ratones con deficiencia
en expresión de HER1/
EGFR demuestran severo
daño de la piel
y folículos pilosos
Roberts y col, Cancer Cell 2004
Cicatrización de las heridas - Segunda etapa:
Epitelización
(comienza horas luego del daño)
1) Células epiteliales
disecan y van
separando el coágulo
de la herida
2) EGF, TGF α y β, FGF
3) Formación del tejido de
granulación.
4) Neovascularización
(VEGF)
5) Contracción de la
herida y
reorganización de la
matriz extracelular
Singer A., Clarck R., .
NEJM, 341,10:738-46 1999
Toxicidad Cutánea
• Drogas que comúnmente producen
reacción dérmica inhibidoras del EGFR1
•Cetuximab
•Panitumumab
•Erlotinib
•Gefitinib
•Lapatinib
Toxicidad por erlotinib: eritema, reacción acneiforme
Toxicidad por erlotinib
Rush inducido por Inhibidores de Tirosina Kinasa EGFR
Rush cutáneo inducido por inhibidores multikinasas
Rash inducidos por inhibidores MEK
Toxicidad cutánea inducida por Inhibidores de mTOR
Tipo Foliculitis,
en general en tronco,
asintomática en general,
de resolución espontánea
sin modificación de dosis
Toxicidad dérmica y efectividad de
inhibidores de EGFR
• Evidencia clínica hace referencia a mayor
efectividad en presencia de toxicidad
dérmica, al menos con erlotinib,
cetuximab, panitumumab.
• Puede correlacionarse con extensión del
bloqueo y concentración plasmática útil de
la droga
Ciardello F y col., NEJM 358;11, 2008
Inhibidores de EGFR y Radioterapia
• En general potencian la toxicidad dérmica
dados simultáneamente acorde a la
experiencia en cáncer de cabeza y cuello.
EGFR, epitelización, radioterapia y
toxicidad
• En áreas previamente irradiadas no se observa
toxicidad dérmica por cetuximab.
• La acción de proliferación epidérmica incluye
homodimerización del receptor. (a diferencia del
efecto en las células tumorales que es por
heterodimerización)
• Posiblemente esto explique diferente
mecanismo de acción antitumoral y el tóxico.
• Potencialmente la menor toxicidad dérmica
pueda implicar menor efectividad. (debe ser
confirmado)
Annals of Oncology 18: 601–610, 2007
En áreas previamente irradiadas se observa
menor toxicidad dérmica por cetuximab.
Annals of Oncology 18: 601–610, 2007
Síndrome Mano - Pie
Mecanismo de acción del sorafenib
Mecanismo de acción del sunitinib
Síndrome mano pie
Lesiones de aspecto ampollar
No son ampollares, parecen callosidades
Gradación de la magnitud de la toxicidad dérmica,
pilosa, ungueal, ocular, por inhibición de EGFR
Evento
adverso
Grado 1
Grado 2
Grado 3
Sequedad de
piel
Asintomática
Sintomática, no
interfiriendo AD
Interfiere con
las AD
Cambios en
las uñas
Deformación
Pérdida
parcial ó
completa
Interfiere con
las AD
Rash
descamación
Máculas
pápulas ó
eritema
Sin síntomas
Prurito,
descamación
< 50% del
cuerpo
Eritroderma
generalizado
Prurito
Leve ó
focalizado
Intenso ó
diseminado
Interfiere con
las AD
Síndrome
mano pie
mínimo
moderado
severo
Grado 4
Dermatitis
bulosa ó
ulcerativa
Manejo de la toxicidad dérmica
• En general hay relación con la dosis.
• Debemos tratar de prevenirla. (uso de cremas
hidratantes, pantallas solares15 ó más.
• Si aparece toxicidad verificar dosis correcta.
• Dependiendo de la severidad de la toxicidad
puede requerirse disminución de la dosis ó
suspensión de la medicación.
Lynch TJ y col, The Oncologist 2007
Manejo de la toxicidad dérmica
• Mínimo: no tratamiento ó cremas con
hidrocortisona ó y clindamicina tópica.
• Moderado: lo anterior más doxiciclina ó
minocilina por vía oral.
• Severo: lo anterior más reducción de dosis del
inhibidor EGFR. Si no responde suspende
medicación y reevaluación en 1 a 2 semanas
Lynch TJ y col, The Oncologist 2007
Inhibidores del VEGFR :
Bevacizumab
• Claramente es un inhibidor de la cicatrización.
• No deben ser utilizados antes de completada la
cicatrización de las heridas quirúrgicas.
• En pacientes en tratamiento con bevacizumab,
tener en cuenta que laV ½ es 20 días y que aún
a 60 a 90 días de suspendida puede tener
efecto en la cicatrización.
• Se recomienda esperar al menos 28 días luego
de la suspensión de la droga para la cirugía.
Diarrea
Diarrea
• Inhibidores del Receptor del Factor de
crecimiento epidérmico. (EGFR)
• Inhibidores del Receptor del factor de
crecimiento del endotelio vascular.
(VEGFR)
• Inhibidores de MEK
• Inhibidores de c kit
• Inhibidores multikinasas.
Diarrea está asociada a flujo excesivo a través de la luz del
intestino
Normal
Diarrea
Absorción de agua
mayor que la
eliminación
Contracciones
Propulsivas
aumentadas
y mezcladoras
disminuidas
Contracciones
propulsivas
y mezcladoras
normales
Deposiciones
normales
Flujo neto de agua
Mayor hacia la luz
Deposiciones
aumentadas
Las características de la diarrea puede
orientarnos acerca de la porción de intestino
afectada
Intestino delgado /
Colon derecho:
Colon Izquierdo:
•Volumen alto
•Baja frecuencia
•Mínima urgencia
•Raro pujo ó tenesmo
•No mucosidad.
•Volumen escaso
•Alta frecuencia
•Urgencia, pujo y
tenesmo
•Mucosidad.
•Sangre
Fisiopatogenia de la diarrea
• Fisiopatogenia no claramente dilucidada.
• EGF está comprometido en el
mantenimiento de la integridad de la
mucosa del tracto gastrointestinal.
• Toxicidad dosis dependiente para la
mayoría de las pequeñas moléculas.
• Asociados a quimioterapia mayor riesgo.
Frecuencia: >75 % de los pacientes con TKI EGFR oral
B J Cancer 2005;92:1846-49
B J Cancer 2006;94:792-97
Medición de la intensidad de la diarrea
Grado 1
< de 4
deposiciones
por día, leve ó
sin aumento
de la cantidad
2
4a6
deposiciones
por día,
Necesita (IV)
hidratación leve,
Aumento
de la cantidad.
No interfiere con
las actividades
diarias
3
>7
deposiciones
por día
Necesita
hidratación,
internación
Interfiere con
las actividades
diarias
4
Colapso
Hemo dinámico.
Pone en
riesgo la
vida
Manejo de la diarrea
Similar a la diarrea inducida por quimioterapia.
• Dieta astringente- Hidratación por vía oral.
• Loperamida 4 mg de inicio y luego 2 mg cada 2
horas hasta que no haya deposiciones por 12
hs. (si antecedente de constipación ajustar dosis)
• En caso de no ceder en domicilio valorar
necesidad de internación.
• Si no cede con loperamida valorar:
difenoxilato/atropina, octreotide.
• Si no cede: directo y cultivo de materia fecal.
Toxicidad por terapias dirigidas a
blancos moleculares
Efectos metabólicos
Efectos metabólicos
• Hipertrigliceridemia.
• Hipofosfatemia: aumento de la PTH y de la
pérdida renal. (Sunitinib, imatinib, sorafenib, dasatinib)
• Hipomagnesemia.
• Hipoglucemia: ((-) mtor (temsirolimus, everolimus), (-) IGFR 1)
• Hiperglucemia.
• Hiperamilasemia.
• Hiperlipasemia. (sunitinib)
Manejo clínico acorde a la magnitud del efecto
Disminución de dosis y hasta suspensión.
Fatiga
• Común con (-) de TK. (imatinib, sunitinib,
sorafenib) Frecuencia reportada 25-73%
• Dosis dependiente.
• Hipotiroidismo?
• Disminución de la función suprarrenal?
Manejo difícil, estudio clínico para descartar
causas probables con manejo clínico específico,
Puede necesitar ajuste de dosis
Efectos por acción fuera del blanco
Decoloración del cabello
por (-) de c-kit
Mielosupresión por
(-) c kit
No requiere conducta
Debe tenerse en cuenta
para monitoreo
Imatinib, sorafenib, pazopanib
Toxicidad por terapias dirigidas a
blancos moleculares
Toxicidad cardiovascular
Toxicidad cardiovascular
Inhibidores de
la angiogénesis:
•
•
•
•
•
Bevacizumab
Sorafenib
Sunitinib
Pazopanib
Cediranib
Hipertensión.
Retención de fluidos.
Proteinuria.
Vasculopatías.
Defectos en la función
conductora y contráctil
cardíaca.
Inhibidores de EFGR
(HER 2): Trastuzumab
• Defectos en la función
contráctil cardíaca.
Toxicidad cardiovascular
Defectos en la función contráctil cardíaca
sunitinib
Sorafenib
Cardiotoxicidad por drogas anti HER 2
Trastuzumab
En ratones genéticamente mutados la pérdida de
la expresión de Her2 incrementa la susceptibilidad
a la cardiotoxicidad por antraciclinas
Trastuzumab: bloqueante del HER 2 en seres
humanos incrementa el riesgo de cardiotoxicidad
por antraciclinas
Citokinas Gp 130 y neuregulinas son inhibidoras
de la destrucción del músculo cardíaco .
Trastuzumab, inhibiendo al Her 2, inhibe la síntesis
de ambas Incrementando el riesgo de destrucción
de la célula muscular
Chien K, NEJM 354:8, 2006
Cardiotoxicidad por trastuzumab
• Trastuzumab es potencialmente útil en
pacientes con diagnóstico de cáncer de
mama que sobreexpresan el c-erb-B2.
• 25% de las pacientes lo sobre-expresan.
Puede producir:
• Cardiomiopatía identificada por disminución
de FE, sin síntomas.
• ICC sintomática.
Cardiotoxicidad por trastuzumab
Frecuencia:
(Considerando eventos sintomáticos ó/y asintomáticos)
• 16-27% de los pacientes que recibieron
trastuzumab asociados a antraciclinas.
• 2-13% asociados a paclitaxel.
• 1-8% como monoterapia.
Floyd J et al, JCO 23: 7685-7696, 2005
Perez E, Rodeheffer R, JCO 22:322-329,2004
Cardiotoxicidad por trastuzumab
Fisiopatología:
1) Interacción con drogas (en caso de asociación).
2) Inducción de efecto destructivo inmune sobre
miocardio.
3) Defectos en las señales intracelulares
mediadas por Her 2 para mantener
contractilidad.
4) Efectos indirectos de la droga por efectos
fuera del corazón.
Perez E, Rodeheffer R, JCO 22:322-329,2004
Trastuzumab Adyuvante
Fallo de la función del VI
Trastuzumab
(%)
NSABP B 31
Control
(%)
Valor de p
4,1
0,8
0,0001
2,9
0
No reportado
1,7
0,1
<0,001
0
0
(n 2700) NYHA G 3 - 4
NCCTG 9831
(n3300) NYHA G 3 - 4
HERA
(n:3192) NYHA G 3 - 4
FIN HER
(n:1010) NYHA G 3 - 4
BCIRG (006)
(N:3222) NYHA G 3 - 4
AC TH 1,9
TCH
0,4
AC
T
o,4%
0,0015
Cardiotoxicidad por trastuzumab
• No dosis dependiente.
• Mayor riesgo en pacientes que han recibido
antraciclinas ó radioterapia mediastinal previa, ó
antecedentes de patología cardiovascular
previa.
• Reversible en algunos pacientes con
disminución de la fracción de acortamiento sin
clínica.
• La mayoría de los pacientes responden al
tratamiento estándar de ICC.
Perez E, Rodeheffer R, JCO 22:322-329,2004
Cardiotoxicidad por trastuzumab
• En pacientes con reducción de la FE por
debajo de 45% se recomienda suspender
la administración de la droga. Control de
evolución y ante recuperación de FE
reiniciar el tratamiento.
• En caso de ICC suspende el tratamiento
definitivamente.
Debemos tener claro los parámetros de
evaluación de la toxicidad cardiovascular
• Rigurosa evaluación clínica previo al inicio.
• Documentar PA, ECG, proteinuria, enzimas
cardíacas.
• Seleccionar escala de toxicidad: CTCv2 vs.
CTCAEv3 vs. NYHA vs ACC/AHA vs Trastuzumab review comm.
• Gradación de la PA: CTCAEv3, Clínicos
• QTc (normal < de 450 mseg)
Saad y col, Educ BooK ASCO 2008
Manejo de la toxicidad cardíaca por
trastuzumab
Estado físico
Asintomático
FEVI
Normal
Continua
Disminuida
Continua
pero en rango
Disminuida
anormal
Sintomático
Trastuzumab Monitoreo
< de lo
normal
Suspende
transitoriamente
Regular
Regular
Repite a las
4 semanas
Si mejora reinicia
Si permanece
alterada suspende
defiitivamente
Suspende
permanentemente
Manejo
Acorde a lo
recomendado
por el
cardiólogo
Si FEVI <
40% debería
iniciar
inhibidores
de ECA
Tratamiento
de la ICC
Commun Oncol,4:739-748, 2007
Toxicidad por Bevacizumab
Hipertensión - Proteinuria
Meta-análisis, n:1850, 7 trabajos
Posiblemente relacionado
a daño de la microvasculatura
Am J Kidney Dis 49:186-193,2007
Frecuencia
Hipertensión
Proteinuria
Baja dosis (2,5-7,5 mg/kg)
3-32 %
21 – 41 %
Alta dosis (10-15 mg/kg)
18-36%
22-67%
Sin QT
vs
Con QT
Hipertensión G3-4
0%
Proteinuria
0%
MUERTE:
7 Pacientes por hemorragia ó infarto
7%
3%
Toxicidad Cardiovascular
Prolongación
QTc
Hipertensión
ICC
Afección
coronaria
Bevacizumab
(Doxorrubicina)
(Capecitabine)
Sunitinib
Pazopanib
Sorafenib
Trastuzumab
Bevacizumab
Dasatinib
Sunitinib
Lapatinib
Sorafenib
Alemtuzumab
Estratificación de riesgo cardiovascular y relación
con la presión arterial – Incremento en el riesgo de
Eventos cardiovasculares fatales y no fatales
Sin factores
de riesgo
Oooo
2 factores
de riesgo
3 factores
de riesgo, diabetes
Enfermedad CV
ó renal establecida
Guías de la Sociedad Europea de Cardiología e Hipertensión.
Europ Heart J, 2007
Toxicidad por nuevas drogas
Enfermedad intersticial pulmonar
Enfermedad intersticial pulmonar
• Frecuencia 1% en pacientes tratados con
gefitinib ó erlotinib.
• Histológicamente fibrosis pulmonar.
• Clínica: disnea, tos seca.
• Diagnóstico anatomopatológico.
• Puede asociarse a drogas como gemcitabine y
paclitaxel.
• Ante la sospecha debe suspenderse la
medicación inmediatamente. Puede ser una
complicación fatal.
• Iniciar corticoides puede ser de utilidad.
Eventos tromboembólicos
• Asociado al tratamiento con Bevacizumab hasta
en un 19%.
• Recordar que si indica en el tratamiento el
cáncer de colon, puede ser factor de riesgo.
• Aspirina en bajas dosis podría recomendarse
pero cuidado con la predisposición al sangrado
que es un efecto secundario asociado a la droga
(hasta en un 59% de los pacientes).
Sindrome encefalopático posterior reversible
Asociado anti VEGFR. (Bevacizumab)
Hipertensión, déficit de memoria, confusión,
plejías transitorias, cambios en la substancia blanca
Conclusiones
• Toxicidad por nuevas drogas es variada,
en general depende del mecanismo de
acción, pero recordar que el blanco puede
estar en varios tejidos.
• Debemos estudiar bien al paciente antes
de iniciar el tratamiento considerando
factores de riesgo y toxicidad potencial.
• Tratamientos ambulatorios con
posibilidades de menos control médico.
Conclusiones
• Fatiga, toxicidad cutánea, gastrointestinal,
cardiovascular, metabólica son frecuentes.
• Pueden limitar los tratamientos y poner en
riesgo la vida del paciente.
• Hay que alertar acerca de signos y/ó
síntomas de alarma para consulta
temprana.
• Valoración multidisciplinaria es necesaria.
(dermatología, cardiología, clínica médica,
nefrología, etc.)
Muchas Gracias