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1 N diabetes y enfermedades metabólicas José Ortega y Claudia López 1 Defina las categorías evolutivas del síndrome diabético y los criterios para su diagnóstico. A. Categorías clínicas. Se consideran 5 categorías clínicas: 1. Diabetes Mellitus tipo 1 (ex DM insulino dependiente). a. Caracterizada por (1) destrucción de células beta (2) deficiencia absoluta o parcial de insulina (3) tendencia a la cetoacidosis (4) necesidad de insulina para vivir b. Dentro de esta categoría se distinguen dos subgrupos: (1) Diabetes autoinmune, con marcadores positivos en un 85-95% de los casos para ICAs, antiGADs, Ac. tirosina fosfatasa (IA2 e IA2). Se asocias a genes HLA (DQA, DQB, en especial DRB) (2) Diabetes idiopática, con igual comportamiento metabólico pero sin asociación con marcadores de autoinmunidad ni HLA 2. Diabetes Mellitus tipo 2 (ex DM no insulino dependiente). Caracterizada por: a. insulinorresistencia b. deficiencia relativa de insulina c. la mayoría obesos con predominio abdominal d. fuerte predisposición genética e. normo o hiperinsulinemia f. sin tendencia a la cetoacidosis g. responde a hipoglicemiantes orales, pero puede requerir insulina 3. Otros tipos específicos de Diabetes: Se incluyen: a. defectos genéticos de las células beta, como por ejemplo MODY (maturity-onset diabetes of the young) b. defectos genéticos que modifican la acción de la insulina (a nivel del receptor o post receptor) c. patología pancreática (pancreatectomía, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, neoplasia de páncreas, hemocromatosis) d. endocrinopatías (Cushing, acromegalia, glucagonoma, feocromocitoma) e. fármacos o tóxicos (corticoides, ácido nicotínico, L-asparagina, interferón alfa, pentamidina) f. agentes infecciosos (rubeola congénita, coxsakie B, citomegalovirus, parotiditis) g. inmunes poco comunes (Stiff-man, lipoatrofia) h. otros síndromes genéticos (Dawn, Kleinefelter, Turner) 4. Diabetes gestacional: Caracterizada por: a. alteración de la regulación de la glucosa que aparece en el curso del embarazo b. asociarse a mayor riesgo en embarazo y parto y de presentar diabetes clínica (60%) después de 15 años c. puede desaparecer al término del embarazo o persistir como glicemia de ayuno alterada, intolerancia a la glucosa o diabetes clínica (debe evaluarse 6 semanas después del parto) 2 5. Intolerancia a la glucosa y glicemia en ayunas alterada: a. Intolerancia a la glucosa: (1) respuesta anormal a una sobrecarga de glucosa suministrada por vía oral (2) se asocia a mayor prevalencia de patología cardiovascular y a riesgo de desarrollar diabetes clínica (5-10% por año) b. Glicemia de ayuno alterada: (1) hallazgo de glicemia de ayuno entre 110 y 125 mg/dL (2) no es lo mismo que la intolerancia a la glucosa (3) ante este hallazgo debe realizarse un test de tolerancia a la glucosa, para descartar intolerancia a la glucosa c. Se definen con alto riesgo a aquellos individuos: (1) antecedentes familiares de diabetes mellitus (2) con intolerancia a la glucosa o diabetes gestacional previa (3) con glicemia en ayuno alterada (4) mujeres con antecedentes de hijos macrosómicos (5) portadores de dislipidemias con elevación de triglicéridos séricos (hipertrigliceridemia aislada o hiperlipidemia mixta) (6) obesos (IMC 30 kg/m2) con distribución de grasa predominantemente abdominal B. Criterios diagnósticos. Se requiere la glicemia mediante técnicas de laboratorio internacionalmente aceptadas. No se acepta el diagnóstico con láminas reactivas ni con la hemoglobina glicosilada. Deben ser comprobadas dos mediciones anormales. Las técnicas son: 1. Glicemia en ayunas (con ayuno previo de 10 a 12 horas) recolectado en tubo con anticoagulante 2. Sobrecarga oral a la glucosa, en la cual el paciente debe estar con una ingesta libre de hidratos de carbono las 48 horas previas, sin medicamentos que alteren el metabolismo de la glucosa, guardar ayuno las 10-12 horas previas al examen y permanecer en reposo y sin fumar durante éste: a. Adultos: 75 g de glucosa b. Niños: 40 g de glucosa/m 2 de superficie o 1,75 g/kg con un máximo de 75 g c. Embarazadas: 100 g de glucosa Valores Normales Técnica Adulto no embarazado Embarazada Glicemia en ayunas < 110 mg/dL < 105 mg/dL 60´ < 200 mg/dL < 190 mg/dL Glicemia 90´ < 200 mg/dL --después de sobrecarga oral 120´ < 140 mg/dL < 165 mg/dL de glucosa 180´ --< 145 mg/dL 3. Diagnóstico de Diabetes Mellitus a. Adultos no embarazados: Debe cumplir con uno de estos criterios: (1) Glicemia (en cualquier momento) 200 mg/dL asociados a síntomas clásicos (poliuria, polidipsia, baja de peso) (2) Dos o más glicemias 126 mg/dL en ayunas (glicemia en plasma) (3) Respuesta a la sobrecarga a la glucosa alterada (a) Glicemia en ayunas: variable (b) 60 y 90´: 200 mg/dL (c) 120´: 200 mg/dL (lo más importante) b. Niños: debe cumplir uno de estos criterios: (1) Glicemia (en cualquier momento) 200 mg/dL asociados a síntomas clásicos (2) Respuesta a la sobrecarga a la glucosa alterada (a) Glicemia en ayunas: 140 mg/dL (b) 60 y 90´: 200 mg/dL (c) 120´: 200 mg/dL (lo más importante) 3 c. Diabetes Mellitus tipo 1: (1) Generalmente paciente menor de 30 años (2) Péptido C no cambia después de carga de glucosa (previo período de estabilidad metabólica y euglicemia): (a) < 1 ng/mL en ayunas (b) < 2 ng/mL post estimulación con glucagón (3) Anticuerpos anti islotes (ICAs) o anti hidrolasa de ácido glutámico (antiGADs) positivos d. Diabetes Mellitus tipo 2: (1) Generalmente paciente mayor de 45 años (2) Péptido C cambia con carga de glucosa (previo período de estabilidad metabólica y euglicemia): (a) 2 ng/mL en ayunas (b) 4 ng/mL post estimulación con glucagón 4. Diagnóstico de intolerancia a la glucosa en adultos. a. Glicemia en ayunas: variable b. 60 y 90´: 200 mg/dL c. 120´: 140-199 mg/dL 5. Diagnóstico de diabetes gestacional. a. Se recomienda someter a todas las embarazadas en el segundo trimestre a una carga de glucosa de 50 g y determinar la glicemia 1 hora después. Si esta es 140 mg/dL se deberá someter a un test de sobrecarga de glucosa según las normas. b. En el caso de una embarazada de alto riesgo, la prueba de 50 g deberá realizarse al primer contacto y repetirse mensualmente en caso que la respuesta sea normal (<140 mg/dL). Son embarazadas de alto riesgo: (1) con antecedentes familiares de DM o macrosomía fetal (2) haber presentado intolerancia a la glucosa o diabetes gestacional previa (3) pérdidas fetales inexplicadas (4) obesa (IMC 30 kg/m2) c. El diagnóstico definitivo se acepta cuando dos o más valores exceden lo normal: (1) Glicemia en ayunas: 105 mg/dL (2) 60´: 190 mg/dL (3) 120´: 165 mg/dL (4) 180´: 145 mg/dL 6. Diagnóstico de glicemia de ayuna alterada. Se define cuando un paciente presenta una glicemia en ayunas entre 110-125 mg/dL dejando al paciente en una situación de riesgo que debe resolverse con una prueba de sobrecarga a la glucosa. 2 Discuta la etiopatogenia de la diabetes tipo 1 y describa las características clínicas generales. A. Se distinguen dos subgrupos: 1. Diabetes autoinmune: con marcadores positivos en el 85-95% de los casos (ICAs, antiGADs, Ac. tirosina fosfatasas, IA2 e IA2). Asociadas a genes HLA. 2. Diabetes idiopática (5-15%): con igual comportamiento metabólico, pero sin asociación con marcadores de autoinmunnidad ni de HLA. B. El proceso patológico se inicia en forma lenta, pero con mucha frecuencia los síntomas tienen corta evolución (semanas). Los pacientes son insulinopénicos y dependen de la administración exógena de insulina para mantener la vida, pues tienen tendencia a la cetoacidosis. Se presenta habitualmente en sujetos jóvenes, de tal manera que las probabilidades de una DM tipo 1 son muy altas si el trastorno aparece antes de los 40 años en individuos normopesos o enflaquecidos. Aproximadamente el 10% de los diabéticos son tipo 1. C. Se ha observado una mayor prevalencia de esta forma clínica en individuos que presentan antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad HLA (Human Leucocyte Antigen) que se encuentra en el 4 D. E. F. G. H. 3 cromosoma 6 y que controla la respuesta inmune. La asociación de la DM tipo 1 con antígenos HLA (DR3, DR4, DQA Arg52 y DBQ no Asp 57) estaría reflejando una susceptibilidad de desarrollar la enfermedad en la que intervendrían otros factores (virus, tóxicos). Ello explica por qué esta aparece sólo en el 50% de los gemelos idénticos con DM tipo 1. Los individuos susceptibles, frente a las condiciones ambientales, expresarían en las células beta antígenos tipo II de histocompatibilidad anormales que serían desconocidos por el sistema de inmunocompetencia. Se inicia un proceso progresivo de autoinmunoagresión, que lleva después de meses o años a una reducción crítica del número de células beta y expresión de la enfermedad. Es posible detectar el proceso en su fase preclínica, mediante la detección de anticuerpos antiislotes (ICA, islet cell antibodies) y antihidrolasa del ácido glutámico (antiGADs), los cuales en concentraciones elevadas y persistentes junto a un deterioro de la repuesta insulínica frente a sobrecarga de glucosa, permiten predecir la aparición de la enfermedad. Este fenómeno de autoinmunoagresión llega a la destrucción total de las células beta, pero puede expresarse previamente al asociarse a estrés que inhibe transitoriamente la secreción de insulina de las células residuales. Los virus pueden actuar por el mecanismo ya descrito, pero también hay evidencias que una agresión viral selectiva a las células beta puede reproducir diabetes experimental en animales inoculados con virus (Reovirus tipo III, Coxsakie B4, Rubeola, Encefalitis). Más aún, se ha aislado un virus (Coxsakie B4) del páncreas de un niño diabético, el cual inoculado en un animal produjo diabetes. Menos del 10% de los diabéticos tipo 1 se presentan en el contexto de otras manifestaciones de autoinmunidad, con anticuerpos antitiroídeos, antiadrenales, antimucosa gástrica, conformando una de las variedades del síndrome de Schmidt o deficiencia poliglandular. El déficit de insulina desencadena una serie de eventos que llevan a las manifestaciones clínicas, las que consecutivamente son: hipoinsulinemia (absoluta o relativa), que genera hiperglicemia, que cuando supera el "umbral" de reabsorción tubular renal (160-180 mg/dL) produce glucosuria, asociado a diuresis osmótica, que se manifiesta como poliuria y polidipsia. Como consecuencia de esta diuresis osmótica se pierde sodio, que con la reposición de agua pura por la sed, genera hiponatremia (manifestado por calambres). Además se produce mayor degradación de proteínas musculares (para neoglucogénesis) con la consiguiente pérdida de masa corporal, lo que asociado a la pérdida de nutrientes por la orina induce polifagia. La lipólisis también genera síntomas, debido a que no hay vías expeditas de metabolización, produciendo aumento de los cuerpos cetónicos y acidosis (anorexia, nauseas, vómitos y respiración acidótica). La acidosis puede provocar dolor abdominal, lo que dificulta la reposición de agua y puede determinar deshidratación. Discuta la etiopatogenia de la diabetes tipo 2 y describa las características clínicas generales. A. Insulinoresistencia y deficiencia relativa de insulina. Es un grupo heterogéneo, la mayoría obesos y/o con distribución de grasa abdominal. Tienen normo o hiperinsulinemia, sin tendencia a la acidosis, responden a dieta e hipoglicemiantes orales. Con el tiempo pueden requerir insulina para su control, pero no es indispensable para la vida. B. Su naturaleza genética ha sido sugerida por la altísima concordancia de esta forma clínica en gemelos univitelinos y por su transmisión familiar. En algunos casos se han reconocidos errores genéticos puntuales que explican la etiopatogenia, que comprometen el gen responsable de la síntesis de insulina, del receptor y de algunos efectores enzimáticos, aún se desconoce el defecto común, pero no se descarta la posibilidad de un problema poligénico. C. Estudios han demostrado que el primer evento de la secuencia es una resistencia insulínica que lleva a un incremento de la secreción insulínica (hiperinsulinismo compensatorio), capaz de mantener la homeostasia metabólica por años. Una vez que se quiebra el equilibrio entre resistencia y secreción de insulina, se inicia la expresión bioquímica (intolerancia a la glucosa) y clínica. D. No es claro la causa del inicio de la enfermedad ni el carácter irreversible que se observa en la mayoría de los casos. Hay varias hipótesis: Disminución progresiva de la capacidad de secreción de insulina en función del tiempo, coexistencia de un defecto genético que interfiere con la síntesis y 5 secreción de insulina, efecto de fármacos e incluso de la glucosa (toxicidad de la glucosa) que interfieren en la secreción de insulina, incremento de la secreción de proinsulina que tiene un 10% de la actividad de la insulina (superación de los mecanismos post-transcripcionales de la síntesis de insulina en condiciones de exigencia), o por acentuación de la resistencia que supera la capacidad compensatoria del páncreas. E. Se ha relacionado fuertemente con sedentarismo y sobrepeso, por lo que se propone un rol patogénico de éstos. La obesidad visceral, mediante una mayor secreción de leptina, de ácidos grasos libres y de factor de necrosis tumoral, induce resistencia insulínica y la interacción de una resistencia genéticamente condicionada asociada a la obesidad significa un mayor desafío al páncreas y explica la mayor precocidad de la expresión clínica cuando ambas condiciones coexisten. F. Se ha postulado que la obesidad podría ser un factor patogénico exclusivo, pero el hecho que sólo un porcentaje desarrolle diabetes, lo hace poco probable, lo que hace pensar que un factor genético familiar es el que condiciona el incremento de la incidencia a medida que aumenta el IMC. G. También se ha planteado la posibilidad que ello se deba a malnutrición fetal, que interfiere con la capacidad de síntesis y secreción de insulina y por lo tanto de compensar la resistencia. 4 Señale los criterios para el enfrentamiento terapéutico de la diabetes tipo 2 del obeso. A. Debido a que la DM tipo 2 es la forma clínica más prevalente, y que su principal causa de muerte e invalidez son las enfermedades cardio y cerebrovasculares, es importante conocer su tratamiento, especialmente si se agrega otro factor de riesgo como es la obesidad. B. Los objetivos generales del tratamiento son: 1. Lograr que el paciente asuma su enfermedad y concientice la necesidad de realizar un cambio definitivo de vida en relación con la dieta, actividad física y control periódico. 2. Lograr glicemias normales constantes, con el objetivo de prevenir las complicaciones agudas y crónicas específicas de la diabetes. 3. Lograr un estado nutricional normal. 4. Controlar los factores de riesgo de patología cardiovascular. 5. Prevenir, detectar y tratar en forma precoz las infecciones. 6. Reconocer en forma precoz las complicaciones crónicas, con el fin de instaurar acciones preventivas o paliativas, para evitar la invalidez y/o muerte. C. Los objetivos específicos del tratamiento de la DM tipo 2 son: 1. Lograr que el paciente adquiera conocimientos acerca de su enfermedad, reconozca las complicaciones agudas y crónicas y asuma un rol activo en el tratamiento. 2. Lograr que el paciente desarrolle una actividad física extra laboral, diaria. 3. Obtener en forma permanente una hemoglobina glicosilada A1 < 9% y A1C < 7% 4. Lograr un IMC normal, entre 20 y 24,9 kg/m 2 5. Obtener cifras de presión arterial: sistólica < 140 mmHg y diastólica < 90 mHg 6. Obtener un colesterol de LDL sérico < 130 mg/dL y < 100 mg/dL en aquellos con daño vascular. Colesterol HDL > 35 mg/dL y Triglicéridos < 200 mg/dL. 7. Lograr la abstención del tabaco. 8. Lograr la asistencia a control médico periódico, para evaluación clínica general, vascular periférica, neurológica, oftalmológica y de función renal con determinación de microalbuminuria. 9. Cumplir con las inmunizaciones pertinentes y motivar al paciente para que consulte en forma precoz en caso de infecciones, y proceder a su tratamiento y control. D. El enfrentamiento inicial de un paciente con DM tipo 2 y sobrepeso debe ser con un régimen hipocalórico y un programa de actividad física en acuerdo a la capacidad aeróbica del sujeto. La periodicidad de los controles pueden distanciarse a 15 días. E. Si no se logran los objetivos terapéuticos, deben indicarse drogas hipoglicemiantes orales (metformina 500 mg al desayuno, con un máximo de 1000 mg cada 12h). En caso de intolerancia a la metformina, debe usarse acarbosa. F. Si el enfrentamiento con metformina fracasa, se recomienda asociar con sulfonilureas. Si el paciente es mayor de 45 años hay que comenzar con drogas de baja potencia (tolbutamida o glimepirida). En 6 pacientes jóvenes glibenclamida, clorpropamida, glipizide o glicazida en dosis progresivas hasta alcanzar la dosis máxima. G. Si esta asociación metformina-sulfonilurea fracasa, puede agregarse acarbosa (ojo que es poco tolerada). H. Por último, si todo esto falla, el paciente puede ser un diabético insulino requirente, por lo que debe evaluarse la insulinoterapia nocturna. I. La clorpropamida sigue siendo la droga de mayor eficacia y de bajo costo, pero por su largo período de acción, su hepatotoxicidad dosis dependiente y su interacción con el alcohol, se usa en forma excepcional. 5 Defina los objetivos que se persiguen con la dieta en el paciente diabético, su importancia en el control metabólico, y describa las características generales del régimen. A. La dieta es un o de los pilares fundamentales del tratamiento de la DM. Sin ella no es posible conseguir un control metabólico. Debido al carácter crónico e incurable de esta patología, la dieta debe ser asumida como un cambio definitivo del estilo de vida. B. Los objetivos de la dieta son: 1. Obtener un crecimiento y desarrollo físico y psicomotor normal en el niño y adolescente, y un estado nutricional normal en el adulto. 2. Atenuar las excursiones postprandiales de la glicemia. 3. Prevenir el desarrollo de dislipidemias e HTA. 4. Retrasar el daño renal específico. C. Características generales del régimen. 1. Energia a. Considerar IMC, edad, sexo, actividad física, situación fisiológica (crecimiento, embarazo, lactancia, senescencia) b. Normocalórica en pacientes sin patología concomitante (35 Cal/kg/d para hombres y 30 Cal/kg/d para mujeres) c. Hipocalórica en obesos o pacientes con sobrepeso. No debe disminuir más de 1 kg/semana d. Hipercalórica en desnutridos 2. Proteína a. Normoproteica (1g/kg/d) b. Hiperproteica en pacientes con desnutrición proteica visceral (albuminemia < 3,5 g/dL) 3. Glúcidos a. En general, 40-60% de las calorías totales b. En obesos, descompensados y con hipertrigliceridemia 40-50% de las calorías totales c. Restricción de mono y disacáridos (glucosa y sacarosa, fructosa prudente en no obesos, bien controlados y sin hipertrigliceridemia) d. Recomendación de polisacáridos digeribles y no digeribles (almidones no digeribles y fibra dietética) e. Carbohidratos complejos (menor excursión de glucosa postprandial) f. Fibra dietética soluble prudentemente pues produce meteorismo y dolor abdominal. Reduce excurción de glicemia y respuesta insulínica (pectinas, mucílagos, gomas, glucomananes, galactomananes) 4. Lípidos a. No más que el 30% de las calorías totales: b. 10% de grasas saturadas y transácidos c. 20% de grasas monoinsaturadas poliinsaturadas (6 > 3) d. colesterol < 200 mg/d 7 5. Alcohol a. Estimula secreción insulínica y reduce glicemia b. Niveles elevados inducen hipoglicemia, agravan daño neurológico, induce o agrava hipertrigliceridemia y es aporte calórico adicional. Hepatotóxico (75 g/d en hombres y 50 g/d en mujeres) c. Permitido un consumo moderado (< 30 g/d) en pacientes sin sobrepeso, hipertrigliceridemia ni HTA moderada a severa 6. Edulcorantes a. Sacarina b. Ciclamato: consumo cautelosos en niños y embarazadas (retraso crecimiento gonadal) c. Aspartame (50 mg/kg) prohibido en fenilcetonúricos d. Fructosa: metabolizada vía no insulino dependiente a glicógeno y lipogénesis. En descompensación hace neoglucogénesis. Contraindicada en hipertrigliceridémicos e. Glucoalcoholes (sorbitol, xilitol, dulcitol) pueden inducir diarreas osmóticas por absorción lenta (> 10g). En descompensación aumentan la producción hepática de glucosa. Su uso debe ser controlado 7. Sal a. No más de 8 g/d 8. Vitaminas y minerales a. Suplementar en dietas muy restringidas o en pacientes con descompen-saciones agudas o crónicas 6 Señale las características especiales de las infecciones en el paciente diabético, los factores implicados en ello, y las estrategias para su prevención. A. La infección puede ser el factor desencadenante de una diabetes (infecciones virales que producen insulitis o más frecuentemente, otro tipo de infecciones que hacen aparecer una diabetes en sujetos genéticamente dispuestos). Por otra parte, las infecciones producen un estrés metabólico que aumenta la secreción de varias hormonas de contrarregulación (cortisol, catecolaminas, glucagón), las que interfieren en el control metabólico de un diabético establecido. De hecho, la infección es el factor desencadenante de la mayoría de los comas hiperglicémicos en diabéticos (cetacidótico o hiperosmolar). B. En Chile, la infección es una de las principales causas de muerte en la población de diabéticos (la primera es cardiovascular). C. Se caracterizan principalmente porque la gravedad y la extensión que tienen las infecciones en diabéticos son mayores que en la población general (no así la incidencia, que es discutible, excepto en infecciones de extremidades inferiores y pielonefritis). En los diabéticos existen factores predisponentes para algunas infecciones, así como otras son características de estos enfermos. D. Alteraciones inmunitarias inespecíficas en diabetes. 1. Las neuropatías en extremidades inferiores, propias del diabético, favorecen los traumatismos no reconocidos y alteran la permeabilidad de la piel haciéndola más permeable a gérmenes. 2. Otras neuropatías como la vejiga neurogénica, a través de residuos postmiccionales altos o debido al uso de cateterización, favorece las infecciones urinarias. 3. Las alteraciones vasculares disminuyen el trofismo de los tejidos. Ello explica la poca capacidad de localización y su tendencia a producir necrosis. De hecho, la gangrena en los pies es más frecuente en diabéticos, 53 veces más en hombres y 71 veces más en mujeres, al compararlos con individuos no diabéticos. Fuera de la disminución de flujo sanguíneo, la respuesta vascular inflamatoria normal frente a infección (vasodilatación, quimiotaxis leucocitaria) es menor cuando hay compromiso vascular y hay una mayor tendencia a la trombosis local y necrosis. 4. La incidencia de infecciones en los diabéticos se relaciona directamente con la glicemia promedio, debido a que hay alteraciones inmunitarias relacionadas al control metobólico. La hiperglicemia disminuye la quimiotaxis, la fagocitosis y la destrucción del germen fagocitado por el polimorfonuclear. Los cetoácidos en el plasma protegen al grmen de la acción batericida de los 8 macrófagos (mediada por la producción de lactato). Más aún, algunos microorganismos como la cándida aumentan su virulencia en un ambiente hiperglicemico. E. Alteraciones inmunitarias específicas en diabetes. 1. La inmunidad mediada por linfocitos T también se deteriora con la hiperglicemia (menor transformación blástica), aunque su relación con el control metabólico está menos definida. 2. La alteración más destacable de la inmunidad humoral del diabético es la disminución de la capacidad opsónica de la sangre. F. Infecciones específicas en el diabético. 1. Piel y celular subsutáneo: a. Micosis: principalmente genital. Regresan con el control de la glicemia. Pueden ser de extrema gravedad como la Mucormicosis, que se da en diabéticos severamente descompensados. Compromete mucosa nasal, senos paranasales, hueso circundante y luego el SNC, órbita y globos oculares. b. Infecciones bacterianas: más agresivas y extensas que los no diabéticos. Frecuentemente se presentan como celulitis, tienden a abcedarse o a ser necróticas. Debe considerarse siempre la presencia de estafilococo, ya que está con mayor frecuencia en la piel del diabético. En infecciones necróticas con formación de gas debe pensarse en anaerobios, sin olvidar a E. coli y Proteus, que también producen gas. Las polimicrobianas y las graves pueden comprometer fascias y músculos (fasceítis necrotizante) y aún hueso (osteomielitis), como la otitis externa maligna por pseudomonas (50% mortal) 2. Infecciones pulmonares: a. Más graves, principalmente por gram negativos, estreptococos y estafilicocos. Las neumonías neumocócicas son el 20% de todas las neumonías en diabéticos b. En Chile, el riesgo de TBC pulmonar es igual en diabéticos como en no diabéticos, pero cuando se presenta en diabéticos, tiene localización atípica y es más agresiva. 3. Infecciones urinarias: a. Es claro que las ITUs en el diabético son más graves, pero no es tan claro si son más frecuentes. Los factores que contribuyen a esto son: vejiga neurogénica, cateterizaciones frecuentes de la vía urinaria, alteración inmunitaria, presencia de nefropatía e hiperosmolaridad de la médula renal por la glucosuria (que disminuye la capacidad fagocítica leucocitaria local). b. El compromiso alto es frecuente, generando abscesos perinefríticos o pielonefritis enfisematosa, complicaciones que requieren tratamiento antibiótico agresivo o eventualmente cirugía. c. La papilitis necrotizante es propia del diabético. Se caracteriza por fiebre, dolor abdominal, hematuria, falla renal y eliminación de restos de papilas en la orina. La extrema agresividad de la infección en terreno de vasculatura alterada puede generar la decapitación de las papilas, lo que provoca todo el síndrome. Los pacientes pueden quedar con insuficiencia renal. d. Las infecciones urinarias por hongos son más frecuentes. Ocasionalmente pueden adquirir gravedad y llegar a fungemia que simula una sepsis por gram negativo. Los gérmenes más frecuentes son cándida y torulopsis glabrata. G. Normas generales de tratamiento. 1. Toda infección predecible debe prevenirse. Por lo tanto, no sólo no hay contraindicación, sino que es conveniente que el diabético reciba sus vacunaciones. Además de lo anterior, debe evitarse toda maniobra invasiva mientras ello sea posible, ya que éstas son fuente frecuente de infecciones. Recordar que la educación reduce en forma importante la prevalencia de infecciones del pie. 2. Efectuar un buen diagnóstico de foco y gérmen para un apropiado tratamiento. 3. Tratamiento antibiótico agresivo y precoz, recordando la atipía de los gérmenes infectantes del diabético y que con frecuencia coexisten dos o más microorganismos. 4. Controlar el resultado del tratamiento antibiótico efectuado, el que por lo general es más largo que en el no diabético. 5. Cuando existan colecciones purulentas drenables, deben ser vaciadas ampliamente. 6. El buen control metabólico mejora la inmunidad, por lo que debe afinarse en el transcurso de la infección. 9 7. Con frecuencia se efectúa quimioprofilaxis, como por ejemplo en la bacteriuria asintomática. Con ello se reducen complicaciones mayores como la pielonefritis. 7 Cetoacidosis diabética, etiopatogenia, clínica y tratamiento. A. Etiopatogenia. 1. Síndrome causado por déficit de insulina y/o desenfreno de las hormonas catabólicas, caracterizado por hipoglicemia, deshidratación, desequilibrio electrolítico y acidosis metabólica. Afecta preferentemente a diabéticos tipo 1, pero no es infrecuente en los tipo 2 en condiciones de stress metabólico. 2. Se desencadena por un déficit de insulina e incremento de las hormonas de contrarregulación. El déficit de insulina es una condición indispensable (absoluto o relativo). Las concentraciones séricas de glucagón, catecolaminas, cortisol y hormona de crecimiento están elevadas, debido al stress, provocando una serie de manifestaciones metabólicas: 3. Hiperglicemia, secundaria a una menor utilización y a una mayor producción endógena (por aumento de la glicogenolisis y de la neuglucogenia). Se produce hiperosmolaridad extracelular y deshidratación compensatoria, que a nivel encefálico se expresa con compromiso de conciencia. 4. Deshidratación, el aumento de glucosa en el filtrado glomerular incrementa la carga tubular, superando la capacidad máxima de reabsorción. Como consecuencia de ello se produce glucosuria y diuresis osmótica, perdiendo agua entre 50-100 ml/kg. En los casos más severos se desencadena un shock hipovolémico. 5. Desequilibrio electrolítico, por la diuresis osmótica se pierde sodio (7-10 mEq/kg), potasio (3-5 mEq/kg), cloro (5-7 mEq/kg), fósforo (1 mmol) y magnesio (0,5-0,8 mEq/kg). 6. Acidosis metabólica, por la síntesis y retención de cetoácidos, debido al glucagón que bloquea la síntesis de malonil CoA, inhibidor de la enzima acil carnitin transferasa I, que ingresa los ácidos grasos a la mitocondria. B. Clínica. 1. Causas desencadenantes:Infecciones, suspensión insulina, debut de DM I, embarazo, stress quirúrgico, transgresiones alimentarias 2. Síntomas: a. Polidipsia y poliuria b. Astenia c. Somnolencia d. Anorexia e. Gastrointestinales (náuseas, vómitos, dolor) 3. Signos: a. Deshidratación b. Hiperventilación c. Halitosis cetónica d. Compromiso de conciencia variable C. Tratamiento. 1. Hidratación: a. Suero fisiológico (SF: NaCl al 0,9%), en caso de shock utilizar expandidores de volumen. b. Si en 2h la PA y la diuresis no se estabilizan hay que cateterizar vena central y poner sonda vesical. c. 1L por cada 100 mg/dl de glicemia, por encima de 200 mg/dl, el 50 % en las primeras 12h y el 50% restante en la siguientes 24h. 2. Insulina: a. 10U de insulina cristalina ev directa cada 1h, hasta glicemias 250-300 mg/dl. 3. Reposición de Potasio: a. Al corregir déficit de insulina disminuye la kalemia. b. Administrar según niveles plasmáticos y si no se puede determinar reponer cuando haya una caída de la glicemia y se haya restaurado la diuresis. 10 c. 4. 5. 6. 7. 8 20-30 mEq/L es recomendable; 40-60 mEq cuando se administra bicarbonato de Na o el K sérico es menor de 2,5 mEq/L. d. Generalmente el K se estabiliza al realimentar al paciente. e. Un déficit asociado de magnesio puede ser causa de una refractariedad en la recuperación de la hipokalemia. Bicarbonato de Sodio: a. Cuando el pH es menor de 7,1 o cuando existe acidosis por déficit de bicarbonato. b. También por déficit de bicarbonato, administrar 44,6 mEq cada 2h, sin pretender corrección total de la acidosis. Glucosa: a. Cuando glicemias llegan a 250-300 mg/dl, utilizar suero glucosado al 5% 500 ml cada 6h con insulina cristalina dentro del suero (5% de la glicemia). Controles periódicos: a. Glicemia: horaria hasta 250-300 mg/dl y luego cada 6h. b. K sérico cada 2-4 h en las primeras 12h. c. pH, bicarbonato, Cl, nitrógeno ureico y cetoácidos en sangre se controlan inicialmente y luego según evolución. d. Pesquiza de infecciones: investigar y tratar oportunamente. No es recomendable usar antibióticos preventivos En periodo de estabilización: a. Realimentación oral no antes de 12-24 h b. Hidratación parenteral con suero glucosado (SG) al 5% (500 ml c/6h), electrolitos según requerimientos e insulina cristalina (en 500 ml de SG 5%) según glicemias: (1) 100 mg/dL disminuir 4 U (2) 100 - 150 mg/dL disminuir 2 U (3) 150 - 250 mg/dL mantener dosis (4) 250 - 300 mg/dL aumentar 2 U (5) 300 mg/dL aumentar 4 U c. Si hay hipoglicemia sintomática se suspende insulina máximo 2h, reevaluar glicemia pasando suero glucosado y reiniciar insulina con menor dosis. d. Comprobada tolerancia oral al agua, dar alimentación con 50 g de carbohidratos cada 6h con insulina cristalina sc con igual dosis del suero. e. Estabilizada la glicemia e insulina, esta se pasa a retardada según esquema previo del paciente. Etiología y clasificación de las dislipidemias. A. Introducción. 1. Para definir que un paciente es portador de una dislipidemia es necesario determinar el riesgo global de patología cardiovascular (coronaria). Para ello se definen 3 categorías de riesgo: a. Bajo: con ningún o un factor de riesgo b. Medio: con dos o más factores de riesgo c. Alto: con cardiopatía coronaria clínica, diabéticos o con evidencia de lesiones arteriales subclínicas al estudio de imágenes 2. Se consideran factores de riesgo: a. ser hombre mayor de 45 años o ser mujer mayor de 55 años sin terapia estrogénica b. ser hipertenso c. ser fumador d. tener un nivel de colesterol HDL < 35 mg/dL e. tener antecedentes familiares de patología cardiovascular en parientes de primer grado, en hombres menores de 55 años y en mujeres menores de 65 años 3. Se considera factor protector niveles de HDL > 65 mg/dL, restándose a los factores de riesgo 11 4. Con esto, se puede determinar a pacientes dislipidémicos (que necesitan tratamiento): Riesgo Global C-LDL (mg/dL) C-HDL (mg%) Triglicéridos (mg/dL) Bajo < 35 160 400 Medio < 35 130 200 Alto < 45 100 160 B. Etiología. 1. Dislipidemias primarias (defectos genéticos). Prevalencia poblacional de 4%. Prevalencia en cardiópatas coronarios de 30 – 40%. Hipercolesterolemia Déficit catabolismo LDL, por defecto del receptor LDL o de su familiar internalización Dislipidemia familiar Aumento de la síntesis de Apo B100 y secreción VLDL combinada Hipercolesterolemia Defecto en la regulación de receptores LDL frente a ingesta de poligénica colesterol y grasas saturadas Disbetalipoproteinemia Presencia en IDL y remanentes de quilomicrones de isoformas de Apo E poco afines a receptores, especialmente E2 Hipertrigliceridemias Varios defectos (déficit Apo C2, exceso Apo C3, déficit sistema lipasa familiares lipoproteico) Déficit HDL Por déficit Apo A1 o A1 y A2 2. Dislipidemias secundarias a patologías. Obesidad Aumenta síntesis y secreción VLDL y acelera catabolismo HDL por hiperinsulinismo DM DMNID igual a obesidad DMID defecto en catabolismo de VLDL por déficit del sistema lipasa lipoproteico Hipotiroidismo Disminución de receptores LDL y disminución del catabolismo de las partículas Colestasia Retención de lipoproteína "X" responsable de transporte de lípidos en vía biliar, con características similares a LDL Síndrome Primero hay sobreproducción Apo B100 y mayor secreción VLDL y después nefrótico hay defecto de clarificación de LDL a nivel receptor Insuficiencia Déficit del sistema lipasa lipoproteico renal 3. Dislipidemias secundarias a factores ambientales (dieta, drogas). Dieta rica en colesterol, grasas saturadas Aumenta colesterol total y LDL y transácidos grasos Dieta rica en glúcidos especialmente Aumenta síntesis y secreción de VLDL refinados y exceso de alcohol Dieta sin grasas o muy rica en grasas Disminuye HDL poliinsaturadas vegetales (6) Aumentan síntesis de VLDL y aceleran catabolismo Diurético tiazídicos y -bloqueadores de HDL Estrógenos Aumentan VLDL en hipertrigliceridemia familiar, pero estimulan HDL y aumentan catabolismo LDL Andrógenos, progestágenos, anabólicos Aumentan colesterol total y LDL androgénicos C. Clasificación. Las dislipidemias se clasifican clínicamente en 4 grupos: 1. Hipercolesterolemia aislada: 2. Hipertrigliceridemia aislada 3. Hiperlipidemia mixta 4. Déficit de HDL aislado 12 Para cada categoría debe agregarse la calificación de primaria (genética) o secundaria, reconociendo que el déficit aislado de HDL es predominantemente genético: Hipercolesterolemia Hipertrigliceridemia Hiperlipidemia Déficit de HDL aislada aislada mixta aislado Etiología primaria o genética de las dislipidemias Hipercolesterolemia Dislipidemia familiar Dislipidemia familiar Déficit de síntesis de familiar combinada combinada Apo A Dislipidemia familiar Déficit leve a DisbetalipoproHipercolesterolemia moderado de lipasa teinemia poligénica lipoprotéica o Apo C2 Déficit severos de Sobreexpresión de lipasa lipoprotéica o Apo C3 Apo C2 Sobreexpresión de Apo C3 Patologías como causas de dislipidemias Hipotiroidismo Diabetes Mellitus Diabetes Mellitus Diabetes Mellitus Colestasia Obesidad Obesidad Obesidad Síndrome nefrótico Insuficiencia renal Síndrome nefrótico Síndrome nefrótico Condiciones ambientales causales de dislipidemias Colesterol de la dieta Glúcidos de la dieta Colesterol de la dieta Transácidos grasos de Grasas saturadas de Alcohol Grasas saturadas de la dieta la dieta Estrógenos la dieta Glúcidos de la dieta Transácidos grasos de Betabloqueadores Transácidos grasos de Betabloqueadores la dieta Diuréticos tiazídicos la dieta Diuréticos tiazídicos Andrógenos Glúcidos de la dieta Progestágenos Alcohol Anabólicos Estrógenos Betabloqueadores Diuréticos tiazídicos 9 Pié diabético, etiopatogenia, enfrentamiento clínico, tratamiento médico y prevención. A. Pié diabético es una complicación crónica de la DM y es totalmente prevenible. El término pié diabético se usa cuando el paciente (DM tipo 1 o DM tipo 2) presenta una o más de las siguientes manifestaciones: 1. úlcera en la piel del pié 2. celulitis del pié 3. gangrena de un dedo del pié, del pié mismo o de la pierna 4. artropatía de Charcot B. Magnitud del problema. 1. DM es la principal causa de amputación en tiempos de paz (80 %) 2. 12,5% de los diabéticos sufre ulceración del pié en algún momento de su vida 3. Hasta un 28% de las ulceras de pié terminan en secuencia trágica de úlcera–celulitisosteomielitis-gangrena-amputación 4. La amputación en diabéticos es 15 veces superior a la población general C. Etiopatogenia. Dada por tres factores: neuropatía, isquemia e infección 1. neuropatía: es el factor más importante en la génesis del pié diabético. Así la polineuropatía simétrica distal produce una disminución de la sensibilidad al calor, al dolor, a la presión y vibración; además hay paresia de la musculatura intrínseca del pié con dedos de martillo; esto último es una tragedia fisiológica ya que durante la marcha el paciente carga su peso solamente sobre la cabeza de los metatarsianos lo que da como resultado primero una callosidad y posteriormente una ulceración. 13 2. isquemia: es importante ya que la arterioesclerosis obliterante (AEO) es 4 a 5 veces más frecuente en diabéticos con una prevalencia de 4,5% a los 20 años de enfermedad. Sin embargo la severidad de AEO en pacientes diabéticos que llegan a gangrena de extremidad inferior es menor que en los no diabéticos con AEO. Lo anterior más el hecho de que la microangiopatía no es de gran importancia en la génesis de isquemia de extremidad inferior confirma a la neuropatía como factor más importante. 3. infección: la ulceración es la puerta de entrada a gérmenes patógenos (aerobios y anaerobios) que causan profundización de la lesión y potencialmente la secuencia trágica de celulitis– osteomielitis–trombosis vascular-gangrena–amputación. a. Celulitis del pié: siempre como complicación de una úlcera b. Gangrena: que puede afectar desde un dedo del pié hasta la pierna completa. c. Artropatía de Charcot: severa deformación de uno o ambos pies que se puede presentar como un hallazgo al examen físico o como un pié súbitamente edematoso y con piel caliente. Este fenómeno se debe a la reducción de la sensibilidad al dolor, a la presión y a trastornos de la circulación ósea causados por la neuropatía autonómica. D. Clínica. 1. Reconocimiento de las 4 formas del pié diabético: a. Ulceras b. Celulitis c. Gangrena d. Artropatía de Charcot 2. Identificación de los factores de riesgo: a. Neuropatía somática o autonómica. b. AEO. c. Deformidades: dedos en martillo, hallux valgus, Artropatía de Charcot. d. Historia de ulceras previas en los pies. e. Mala agudeza visual (dificulta el autocuidado). f. Nefropatía diabética (larga evolución). g. Ancianos que viven solos. h. Alcoholismo. 3. Tratamiento preventivo. Es la acción médica más importante ya que se trata de la única complicación totalmente prevenible. a. Buen control metabólico. b. Educación para prevenir lesiones en los pies: c. El paciente o su cónyuge debe examinar los pies y el calzado en la noche d. Debe consultar precozmente en casos de lesiones e. El paciente debe lubricar la piel f. El cónyuge debe cortar las uñas en línea recta g. El paciente no debe tratar callosidades (quitacallos, limar) h. El paciente no debe usar guateros (bolsas de agua caliente) i. El paciente no debe deambular descalzo j. El paciente no debe fumar k. Podología: para tratamiento de los onicocriptosis e hiperqueratosis. Debe hacerlo un médico o una enfermera. l. Zapatos especiales: en pacientes con dedo en martillo. Debe ser supervisado por especialista. 4. Tratamiento curativo. a. Ulcera superficial que ocurre por primera vez en un paciente educado y responsable: reposo (en la casa), curaciones, control metabólico, AB v.o. (clindamicina 150-300 mg c/8h, cefalexina 250 mg c/8h máximo 4 gr/día). b. Todos los demás casos: hospitalización, control de diabetes, cuidar el estado nutritivo, radiografía del pié, cintigrafía, cultivos de la herida, hemocultivos, kine motora (el reposo es prolongado: 2–6 semanas); antibiótico ev a elegir: (1) cloxacilina 500 mg c/6h + amikacina 15 mg/kg/día + clindamicina 600-2700mg/día (2) ampicilina 1000 mg – sulbactam 500 mg 1 fco c/6h. (corregir ambos en insuficiencia renal o hepática). 14 c. osteomielitis: cirugía; gangrena: amputación d. Artropatía de Charcot (presentación crónica): educación, podología, zapato especial. 10 Identifique las hipoglicemias no espontáneas, sus causas, factores de riesgo y medidas de prevención. A. La hipoglicemia es un síndrome caracterizado por la tríada de Whipple: 1. glicemia < 50 mg/dL en sangre venosa o < 55 mg/dL en plasma 2. signos y síntomas neurovegetativos y/o neuroglucopénicos 3. mejora con la administración de glucosa B. Se clasifican en: 1. Hipoglicemias no espontáneas: a. Por insulina exógena b. Por sulfonilureas 2. Hipoglicemias espontáneas: a. Reactivas (1) A glucosa (a) post gastrectomía (b) intolerancia a la glucosa (c) idiopática (2) A leucina (en niños) b. De ayuno (1) Menor producción de glucosa (a) Déficit endocrinos i. Panhipopituitarismo ii. Insuficiencia suprarrenal (b) Insuficiencia hepática grave i. Hepatitis fulminante ii. Insuficiencia cardíaca congestiva iii. Cirrosis hepática terminal (c) Intoxicación alcohólica (d) Defectos enzimáticos (niños) i. Glicogenosis ii. Prematuridad (e) Caquexia extrema y ayuno muy prolongado (2) Mayor utilización de glucosa con hiperinsulinismo (a) Insulinomas (b) Enfermedad autoinmune con anticuerpos antiinsulínicos (3) Mayor utilización de glucosa sin hiperinsulinismo (a) Tumores i. Hepatomas ii. Sarcomas (b) Caquexia extrema (c) Déficit sistémicos de carnitina C. Hipoglicemias no espontáneas: Son las más frecuentes. Se observa mayormente en DM tratados con insulina o sulfonilureas. 1. Hipoglicemias por insulina: cuadro de inicio brusco, con síntomas neurovegetativos (que puede llegar a neuroglucopenia). a. Causas: (1) error de dosis (2) suspensión de comidas (3) ejercicio físico inhabitual (4) gastroenteritis (5) paciente que desarrolla insuficiencia renal o suprarrenal 15 (6) drogas: alcohol, betabloqueadores b. Factores de riesgo y prevención: (1) instrucción insuficiente (2) comprensión insuficiente (ancianos) (3) mala visión (4) desnutrición (5) insuficiencia renal o suprarrenal (6) drogas: alcohol, betabloqueadores (7) neuropatía autonómica c. Tratamiento: es etiológico, revisar causa y corregirla. 2. Hipoglicemias por sulfonilureas: son más frecuentes con glibenclamida y especialmente clorpropamida; los síntomas neurovegetativos pueden ser leves o estar ausentes. a. Causas: (1) drogas que potencian el efecto de las sulfonilureas: sulfas, salicilatos, fenilbutazona, clorfibrato, cloranfenicol, tetraciclina, alopurinol, isoniazida (compiten por la albúmina). (2) mala prescripción (ancianos, enflaquecidos) (3) insuficiencia renal (4) automedicación o error b. Factores de riesgo y prevención: (1) ancianos (2) insuficiencia renal (3) insuficiencia hepática (4) desnutrición (5) diarrea (6) drogas, alcohol c. Tratamiento: es etiológico, revisar causa y corregirla, evaluar interacción de drogas D. Tratamiento de emergencia: 1. sacarosa 2. suero glucosado 30 %, 30-50 ml ev 3. glucagón 1 mg sc (glicogenolisis masiva; glicemia) 11 Discuta la asociación entre diabetes mellitus y ateroesclerosis clínica. A. La ateroesclerosis actualmente se define como una inflamación crónica del vaso, reactiva a lipoproteínas oxidadas. Las manifestaciones clínicas se han asociado a la inestabilidad de las placas de ateroma, a trombos y a disfunción del endotelio. La DM es considerada un factor de riesgo independiente de ateroesclerosis y de su expresión. B. Patogenia 1. Déficit de insulina: a. Aumento el estrés oxidativo b. Glicosilación de proteínas de fase rápida y estructurales c. Induce dislipidemias d. Cambia composición de mucoplolisacáridos y aminoglicanos tisulares e. Aumento expresión de líneas celulares y citokinas proaterogénicas 2. Hiperinsulinismo: a. favorece dislipidemias b. HTA c. activa factores de proliferación vascular C. Efectos del síndrome diabético 1. Mayor susceptibilidad de disfunción endotelial: oxidación y glicosilación de proteínas, activa líneas celulares y citokinas proaterogénicas, con vasoconstricción paradojal. 2. Induce dislipidemias: se inhibe sistema lipasa lipoproteica, disminuye catabolismo de VLDL y quilomicrones, aumenta triglicéridos en ayunas y postprandial. Se excretan HDL por el riñón al 16 D. E. F. G. aumentar la transferencia de triglicéridos hacia ellos y transforma los HDL en LDL que las hace más inoxidables y aterogénicas. 3. Favorece trombogénesis: aumenta la adhesividad y agregación plaquetaria, mayor concentración de fibrinógeno e inhibición de fibrinolisis que favorece trombos arteriales con más agregados plaquetarios. 4. Cambio en la estructura de la íntima: por alteracionesde los GAG (glicosilación y vías independientes de la glucosa) favorece la precipitación de las lipoproteínas por menor solubilidad en la sangre. Factores de riesgo independientes de la diabetes 1. edad 2. sexo masculino 3. menopausia 4. tabaquismo 5. dieta 6. obesidad 7. sedentarismo 8. colesterol 9. HTA 10. Insuficiencia renal y/o síndrome nefrósico Clínica 1. En el diabético la ateroesclerosis es más a. precoz b. severa c. extensa (compromete vasos distales, terminales; poplitea, tibial y pedia) d. Aumenta frecuencia de episodios agudos (muerte súbita, IAM, angina inestable), sin manifestaciones previas. e. El pronóstico de ateroesclerosis es peor en los pacientes diabéticos. Tratamiento 1. Prevención 2. control del síndrome diabético 3. reducción de la resistencia insulínica y/o hiperinsulinismo 4. pesquisa y control de los factores de riesgo (HTA, dislipidemias, tabaquismo, etc.) Tratamiento paliativo: 1. revascularización y angioplastía. Referencias. 1. Manual de Diabetes Mellitus y Enfermedades Metabólicas. Edición 1999. Arteaga, A. et al. Departamento de Nutrición, Diabetes y Metabolismo. Facultad de Medicina. PUC. 2. Harrison´s Principles of Internal Medicine. 14th edition. Fauci, A. et al. Editorial McGraw-Hill 3. Diagnostic criteria for diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance: 1997 criteria by the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus (ADA), 1998 WHO consultation criteria, and 1985 WHO criteria. World Health Organization. Puavilai, G. et al. Diabetes Res Clin Pract, 1999 Apr, 44:1, 21-6 4. Apuntes de Clases. 1999. Ortega, J. Facultad de Medicina. PUC.