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Med Clin (Barc). 2014;143(1):25–28 www.elsevier.es/medicinaclinica Nota clı́nica Hemiplejı́a alternante de la infancia: estudio del gen ATP1A3 en 16 pacientes Adriana Ulate-Campos a,*, Carmen Fons a,b, Jaume Campistol a,b, Loreto Martorell b,c, Ramón Cancho-Candela d, Jesús Eiris e, Eduardo López-Laso f, Mercedes Pineda g, Anna Sans a y Ramón Velázquez h a Servicio de Neurologı´a Pediátrica, Hospital Universitario Sant Joan de Déu, Barcelona, España Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España c Servicio de Genética Molecular, Hospital Universitario Sant Joan de Déu, Barcelona, España d Unidad de Neurologı´a Pediátrica, Servicio de Pediatrı́a, Hospital Universitario Rı´o Hortega, Valladolid, España e Servicio de Neurologı´a Pediátrica, Departamento de Pediatrı´a, Hospital Clı´nico Universitario, Universidad de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, A Coruña, España f Unidad de Neurologı´a Pediátrica, Hospital Universitario Reina Sofı´a, Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC), Córdoba, España g Fundación Sant Joan de Déu, Barcelona, España h Servicio de Neurologı´a Infantil, Hospital Infantil Universitario La Paz, Madrid, España b I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O R E S U M E N Historia del artı´culo: Recibido el 31 de octubre de 2013 Aceptado el 30 de enero de 2014 On-line el 24 de abril de 2014 Fundamento y objetivo: La hemiplejı́a alternante de la infancia (HAI) es una enfermedad caracterizada por episodios recurrentes de hemiplejı́a, crisis tónicas o distónicas y movimientos oculares anormales de inicio precoz. Recientemente se han identificado mutaciones en el gen ATP1A3 como mecanismo causante de esta enfermedad. El objetivo es describir una serie de pacientes con diagnóstico clı́nico y genético de HAI. Pacientes y método: Se trata de un estudio descriptivo, retrospectivo y multicéntrico, de 16 pacientes con diagnóstico clı́nico de HAI, en quienes se documentaron mutaciones en el gen ATP1A3. Resultados: En la serie estudiada se encontraron 6 mutaciones distintas en el gen ATP1A3, todas en heterocigosis y de novo. La mutación más común fue G2401A, presente en 8 pacientes (50%), seguida por la mutación G2443A en 3 pacientes (18,75%), G2893A en 2 pacientes (12,50%), y C2781G, G2893C y C2411T en sendos pacientes (6,25% cada una). Conclusiones: En la población estudiada con HAI se detectaron mutaciones de novo en el 100% de los pacientes estudiados. Las 2 mutaciones más frecuentes fueron la G2401A y la G2443A. ß 2013 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. Palabras clave: Hemiplejı́a alternante de la infancia Gen ATP1A3 Bomba de sodio-potasio de trifosfato de adenosina Alternating hemiplegia of childhood: ATP1A3 gene analysis in 16 patients A B S T R A C T Keywords: Alternating hemiplegia of childhood ATP1A3 gen Sodium-potassium adenosine triphosphatase pump Background and objective: Alternating hemiplegia in childhood (AHC) is a disease characterized by recurrent episodes of hemiplegia, tonic or dystonic crisis and abnormal ocular movements. Recently, mutations in the ATP1A3 gene have been identified as the causal mechanism of AHC. The objective is to describe a series of 16 patients with clinical and genetic diagnosis of AHC. Patients and method: It is a descriptive, retrospective, multicenter study of 16 patients with clinical diagnosis of AHC in whom mutations in ATP1A3 were identified. Results: Six heterozygous, de novo mutations were found in the ATP1A3 gene. The most frequent mutation was G2401A in 8 patients (50%) followed by G2443A in 3 patients (18.75%), G2893A in 2 patients (12.50%) and C2781G, G2893C and C2411T in one patient, respectively (6.25% each). Conclusions: In the studied population with AHC, de novo mutations were detected in 100% of patients. The most frequent mutations were D801N y la E815K, as reported in other series. ß 2013 Elsevier España, S.L. All rights reserved. * Autor para correspondencia. Correo electrónico: adrianaulate@hotmail.com (A. Ulate-Campos). 0025-7753/$ – see front matter ß 2013 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.01.036 26 A. Ulate-Campos et al / Med Clin (Barc). 2014;143(1):25–28 Introducción La hemiplejı́a alternante de la infancia (HAI) es una enfermedad neurológica considerada minoritaria, con una prevalencia estimada de uno en un millón de habitantes. La mayorı́a de los casos ocurren de forma esporádica1,2. La HAI se caracteriza por episodios de hemiplejı́a alternante o de cuadriplejı́a y crisis tónicas o distónicas de inicio en los primeros 18 meses de vida3. Los episodios se pueden acompañar de disnea u otros sı́ntomas autonómicos4,5. Estos sucesos son desencadenados por actividad fı́sica, cansancio, ciertos alimentos, estı́mulos luminosos, situaciones de estrés, exposición al agua (baños o nadar), y desaparecen con el sueño6,7. La mayorı́a de los pacientes desarrollan una encefalopatı́a crónica. El diagnóstico de la enfermedad era únicamente clı́nico y por exclusión de otras afecciones, pero recientemente se han identificado mutaciones de novo en el gen ATP1A3 como mecanismo causante de la enfermedad8,9. Este gen codifica para la subunidad alfa-3 de la bomba sodio-potasio ATPasa, localizada principalmente en los ganglios basales, el hipocampo y el cerebelo9. El objetivo de este trabajo es describir las mutaciones en el gen ATP1A3 encontradas en una serie de 16 pacientes controlados en centros médicos españoles con el diagnóstico clı́nico de HAI. Pacientes y método Se trata de un estudio descriptivo, retrospectivo y multicéntrico, en el que se incluye una serie de 16 pacientes con diagnóstico clı́nico de HAI, con edades comprendidas entre los 2 y los 37 años. Los pacientes fueron valorados en los servicios de Neuropediatrı́a de diversos centros españoles. Quince pacientes son españoles y una es portuguesa, pero fue diagnosticada y es seguida en un centro español. Se obtuvo el consentimiento informado de los padres, ası́ como una muestra de ADN de los pacientes y familiares de primer grado (padres y hermanos) para el análisis del gen ATP1A3. Todos los pacientes cumplı́an los criterios diagnósticos de HAI: a) inicio de los episodios en los primeros 18 meses de vida; b) episodios recurrentes de hemiplejı́a alternante; c) episodios de hemiplejı́a bilateral o cuadriplejı́a; d) otros episodios paroxı́sticos, tales como crisis tónicas/distónicas, trastornos de la motilidad ocular, disnea y/o sı́ntomas autonómicos que se presentan de forma aislada o coinciden con la crisis de hemiplejı́a; e) desaparición con el sueño; f) desarrollo de retraso cognitivo, ataxia y trastornos del movimiento, y g) no atribuible a otro trastorno neurológico. Se consideraron casos tı́picos de HAI los que cumplı́an los criterios a, b, c y g. Los datos clı́nicos se recogieron mediante un cuestionario en el que se incluyeron las siguientes variables: historia familiar, antecedentes perinatales, edad de inicio de los sı́ntomas, edad de diagnóstico de la enfermedad, sı́ntomas paroxı́sticos y sı́ntomas neurológicos no paroxı́sticos. Para las variables cuantitativas se analizaron las medias con su desviación estándar. Para las variables cualitativas se calcularon las frecuencias absolutas y relativas con el programa estadı́stico Epi InfoTM 3.5.3. El estudio molecular del gen ATP1A3 se realizó en el Laboratorio de Genética de la Universitá Cattolica del Sacro Cuore en Roma (6 pacientes) y en el laboratorio clı́nico del Departamento de Genética y Genómica de la Icahn School of Medicine en Nueva York (10 pacientes). Resultados Se incluyeron en el estudio 16 pacientes con diagnóstico clı́nico de HAI. La edad media actual de los pacientes es de 17 años (extremos 2-37 años). La población está constituida por 4 varones Tabla 1 Mutaciones en el gen ATP1A3 en los pacientes españoles con hemiplejı́a alternante de la infancia Mutación en la proteı́na Mutación en el ADN Número de pacientes Porcentaje T804I C927W G947R G947R E815K D801N Total 2411C > T 2781C > G 2893G > C 2893G > A 2443G > A 2401G > A - 1 1 2 1 3 8 16 6,25 6,25 12,50 6,25 18,75 50 100 (25%) y 12 mujeres (75%). La edad media al diagnóstico fue de 38 meses, con un amplio rango (desde los 5 meses hasta los 23 años) y una mediana al diagnóstico de 19 meses. Quince pacientes (93,8%) no presentaron incidencias dentro del perı́odo perinatal (embarazo sin complicaciones, Apgar superior a 8 a los 5 min y sin clı́nica de depresión neonatal). Dentro de los antecedentes familiares se constató que el 50% de los pacientes tenı́an un familiar en primer grado con migraña y el 19% un familiar con epilepsia. Tres pacientes (19%) tenı́an un familiar con enfermedad neurológica como: retraso mental de causa no filiada, hidrocefalia y esclerosis múltiple. Todos los pacientes se catalogaron como casos tı́picos de HAI. El 100% de los pacientes presentó episodios paroxı́sticos. El primero se documentó en promedio a los 3 meses de edad (extremos 1-7 meses), en forma de movimientos oculares anormales en 8 pacientes (50%), episodios de hemiplejı́a en 4 pacientes (25%), ataques tónicos o distónicos en 3 pacientes (18,75%) y epilepsia en un paciente (6,25%). La edad media al inicio de los episodios de hemiplejı́a fue de 7,3 meses (extremos 2-29 meses). El 100% presentó ataques pléjicos de forma alternante, el 100% tuvo movimientos oculares anormales, un 94%, episodios tónicos o distónicos, un 67%, sı́ntomas autonómicos, y en el 100% de los casos, los sı́ntomas mejoraron con el sueño. El 81% de los pacientes presentaron, además, epilepsia. Seis pacientes (37,5%) presentaron cefalea, 3 con caracterı́sticas migrañosas y 3 no migrañosas. En relación con los sı́ntomas no paroxı́sticos, todos los pacientes los presentaron. El 87,5% asoció ataxia, el 93,8% disartria, el 100% retraso del desarrollo psicomotor o retraso mental, y un 31,25% trastornos del comportamiento, dentro de los cuales figuraron conducta obsesiva, compulsiva o agresividad. Se encontraron 6 mutaciones distintas en el gen ATP1A3 en la serie estudiada (tabla 1). El 100% de las mutaciones fueron de novo, ya que en todos los pacientes se estudió a los padres y hermanos y ninguno de ellos presentó la mutación en el gen ATP1A3. Discusión En el presente estudio describimos las diferentes mutaciones del gen ATP1A3 encontradas en una serie de pacientes con diagnóstico clı́nico de HAI controlados en diversos servicios de Neuropediatrı́a españoles. La HAI es una enfermedad rara y probablemente infradiagnosticada debido a que su presentación clı́nica es muy variable y en numerosas ocasiones se plantea de forma inicial el diagnóstico de epilepsia o de parálisis cerebral infantil10,11, como fue el caso de varios de los pacientes de esta serie. La edad media al diagnóstico en esta población (38 meses) es similar a los 36 meses de la serie de Sweney et al.7, pero más tardı́a que la descrita en la serie europea estudiada en el marco del proyecto European Network for Research on Alternating Hemiplegia, que describe una edad media de diagnóstico de 20 meses5. En el pasado, la confirmación diagnóstica era más difı́cil, por no disponer de marcadores bioquı́micos, neurorradiológicos o genéticos especı́ficos. El diagnóstico fue tardı́o a pesar de que nuestros A. Ulate-Campos et al / Med Clin (Barc). 2014;143(1):25–28 pacientes presentaron desde muy temprano episodios paroxı́sticos, en promedio desde los 3 meses, siendo más frecuentes los movimientos oculares anormales (50% de los pacientes). Se ha indicado en algunas revisiones que siempre que se presente un lactante con nistagmo monocular o bilateral episódico aislado o asociado a episodios de distonı́a o hipertonı́a unilaterales o hemiplejı́a se debe considerar el diagnóstico de HAI7. Los ataques de hemiplejı́a también se presentaron de forma precoz a una edad media de 7,3 meses. Se espera que con el mayor conocimiento de la clı́nica y la fisiopatologı́a de esta enfermedad su diagnóstico sea cada vez más precoz. En nuestros pacientes el 100% presentó retraso del desarrollo psicomotor o retraso mental, comparable con la serie referida por Sweney et al., en que todos los pacientes tenı́an deterioro cognitivo7. La evolución a largo plazo por lo general no es favorable, ya que la mayorı́a de los pacientes presentan retraso del desarrollo psicomotor, ası́ como mental, u otros sı́ntomas neurológicos crónicos; sin embargo, se ha evidenciado que la historia natural de esta enfermedad es altamente variable e impredecible5. Recientemente, se han identificado mutaciones en el gen ATP1A3 como el mecanismo causal de la enfermedad8,9. Este gen codifica para la subunidad alfa-3 de la Na/K ATPasa. Esta bomba tiene como función mantener los gradientes electroquı́micos de sodio y potasio a través de la membrana plasmática de las neuronas. La subunidad alfa-3 está localizada principalmente en los ganglios basales, el hipocampo y el cerebelo12, y se cree que funciona como transportador de soporte que se activa cuando las concentraciones de sodio están elevadas, como ocurre después de un tren de potenciales de acción8. El efecto que la mutación del gen ATP1A3 tiene en la función de la proteı́na no se conoce en su totalidad13. En la población descrita las 2 mutaciones más frecuentes fueron D801N y la E815K, que se presentaron en el 68,75% de los pacientes, siendo la D801N la más común. En la serie referida por Rosewich et al. estas 2 mutaciones también fueron las más frecuentes y se documentaron en un 67% de sus pacientes, en la serie de Heinzen et al. se documentaron en un 52%, y en la de Ishii et al., en un 80%2,8,9. En nuestra serie se encontró una mutación no descrita previamente, la T804I, en una paciente con una clı́nica tı́pica de HAI. Se han descrito también mutaciones en el gen ATP1A3 en pacientes con distonı́a-parkinsonismo de inicio súbito (denominado DYT12), enfermedad autosómica dominante con escasa penetrancia que se manifiesta como un cuadro mixto de distonı́a de presentación rostrocaudal asociada a sı́ntomas de parkinsonismo (bradicinesia e inestabilidad postural), con importantes sı́ntomas bulbares (disartria, sialorrea, risa sardónica y disfagia)14– 16 . Suele tener un inicio agudo de horas a semanas, por lo general relacionado con un episodio de estrés emocional o fı́sico, y cuyos sı́ntomas permanecen estables, con pocos cambios en la exploración neurológica17,18. Esta enfermedad no responde al tratamiento con fármacos antiparkinsonianos como levodopa14,15,18. A diferencia de la HAI, la DYT12 suele aparecer a una edad más tardı́a, siendo lo más frecuente en adolescentes o adultos jóvenes, presentando una evolución de predominio monofásico en la DYT12 y de predominio polifásico en la HAI. En esta última, la gran mayorı́a de las mutaciones descritas son de novo, como en nuestra serie, mientras que en la DYT12 la herencia es autosómica dominante9,17. Sin embargo, estas 2 enfermedades también comparten varios hallazgos, como el inicio súbito de distonı́a, el hecho de ser desencadenadas por sucesos estresantes y de acompañarse de sı́ntomas bulbares9,14,15. Estos hallazgos apoyan que ambas enfermedades forman parte de un espectro de mutaciones del gen ATP1A3, siendo la HAI la forma de presentación clı́nica más grave9. Cabe señalar que las diferencias no son solo clı́nicas, sino también genéticas, ya que aunque las 2 entidades comparten mutaciones en el gen ATP1A3, las causantes de HAI ocasionan reducciones significativas en la actividad de la ATPasa 27 sin alterar su expresividad, a diferencia de lo que ocurre en la DYT12, en la que la expresividad se ve reducida8. En el momento actual no existe un tratamiento curativo para la HAI y hay pocos estudios que evalúen el efecto de los fármacos a largo plazo12. La flunaricina, un bloqueador de los canales de calcio dependientes de voltaje, es uno de los tratamientos que mejor respuesta ha demostrado en pacientes con HAI, describiéndose una eficacia parcial en al menos el 70% de ellos5,12,19. Dado que la Na/K ATPasa presenta una menor actividad en esta enfermedad, la concentración de sodio intracelular aumentarı́a, lo cual provoca la despolarización de la membrana y la subsiguiente activación de los canales de calcio dependientes de voltaje. Un posible mecanismo de acción de la flunaricina serı́a evitar el incremento en la entrada de calcio a través de estos canales. Una paciente de nuestra serie, afectada de HAI tı́pico, que presenta una mutación patógena en el gen ATP1A3 y un polimorfismo en el gen SLC1A2, mostró una excelente respuesta a la dieta cetogénica (disminución en el número y la duración de las crisis de hemiplejı́a). Se planteó que la dieta cetogénica podrı́a ser efectiva en HAI debido a que aporta al cerebro una fuente energética alternativa, como son las cetonas, y a que contribuye a estabilizar la neurona, por lo que podrı́a disminuir los sı́ntomas paroxı́sticos. Por este motivo, y considerando lo que se conoce de la HAI, hemos iniciado una dieta cetogénica en 3 pacientes más, con una buena respuesta por el momento, pero es necesario un mayor seguimiento para obtener conclusiones y poder recomendarla como tratamiento de primera lı́nea en pacientes con HAI. Debido a que la HAI es una enfermedad rara y que la serie descrita es pequeña, no hemos podido establecer una correlación genotipo-fenotipo. Sin embargo, en la serie publicada por Ishii et al. de 10 pacientes, relacionan una mayor gravedad neurológica con la mutación E815K, incluyendo fallo respiratorio, estatus epiléptico y pobre respuesta al tratamiento farmacológico2. Nuestros 3 pacientes con esta mutación presentaron epilepsia, pero en ninguno de ellos se documentó estatus epiléptico ni fallo respiratorio. En la actualidad estamos participando en un estudio multicéntrico europeo (Genotype-Phenotype Correlation Study in Alternating Hemiplegia of Childhood) con el objetivo de establecer una correlación genotipo-fenotipo en una muestra amplia de pacientes afectados de HAI. El descubrimiento de mutaciones en el gen ATP1A3 ha significado un gran avance, tanto en el diagnóstico como en la ampliación del conocimiento sobre la fisiopatologı́a de la HAI y la DYT12, además de permitir ofrecer un consejo genético y diagnóstico prenatal a las familias, y promover la investigación para el desarrollo de agentes terapéuticos1. Ante pacientes con sı́ntomas paroxı́sticos de inicio precoz, principalmente movimientos oculares anormales y episodios de hemiplejı́a alternante que posteriormente desarrollan una encefalopatı́a crónica caracterizada por retraso mental, ataxia y/o trastornos del movimiento, recomendamos realizar el análisis del gen ATP1A3. Consideramos que un diagnóstico precoz podrı́a evitar exámenes complementarios innecesarios, permitir un abordaje terapéutico más dirigido a las necesidades de estos pacientes, ofrecer consejo genético y modificar ası́ el pronóstico a largo plazo de esta grave enfermedad. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Agradecimientos A Laurie Ozelius, del Departamento de Genética y Ciencias Genómicas de la Escuela de Medicina Mount Sinai en Nueva York, y a Giovani Neri, Fiorella Gurrieri y Francesco Tiziano, del Servicio de 28 A. Ulate-Campos et al / Med Clin (Barc). 2014;143(1):25–28 Genética de la Facultad de Medicina y Cirugı́a Agostino Gemelli, Universitá Cattolica del Sacro Cuore en Roma, por su inestimable ayuda en el análisis genético. A Inés Carrilho, del Servicio de Neuropediatrı́a del Hospital Marı́a Pı́a do Centro, Porto, a Bárbara Blanco, del Servicio de Neurologı́a Pediátrica del Hospital Virgen del Rocı́o, Sevilla, y a Marı́a Dolores Mora, del Servicio de Neurologı́a Pediátrica del Hospital Carlos Haya de Málaga, por facilitarnos la información clı́nica de sus pacientes. A la Asociación Española de Hemiplejı́a Alternante (AESHA) y la Asociación Italiana del Sindrome de Emiplegia Alternante (AISEA) por su constante colaboración y apoyo. Bibliografı́a 1. Amikeng F. Mutations in ATP1A3 cause alternating hemiplegia in childhood. Clin Genet. 2013;83:32–3. 2. Ishii A, Saito Y, Mitsui J, Ishiura H, Yoshimura J, Arai H, et al. 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