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Med Clin (Barc). 2009;133(2):61–62
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Editorial
Heterogeneidad clı́nica y genética de la hipobetalipoproteinemia
Clinical and genetic heterogeneity in hypobetalipoproteinemia
Miguel Pocovi a, y Fernando Civeira b
a
b
Departamento de Bioquı́mica, Biologı́a Molecular y Celular, Universidad de Zaragoza, Zaragoza, España
Laboratorio de Investigación Molecular, Hospital Universitario Miguel Servet, Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud (I+CS), Zaragoza, España
La hipobetalipoproteinemia se caracteriza por la presencia de
concentraciones plasmáticas de colesterol total, colesterol ligado a
lipoproteı́nas de baja densidad (cLDL) y apolipoproteı́na (apo) B
por debajo del percentil (P) 5 de la distribución en la población
general. Esta situación puede ser consecuencia de diversos
factores, como dietas vegetarianas estrictas (vegans)1 o enfermedades como malabsorción intestinal, hipertiroidismo, enfermedad
hepática grave, pancreatitis crónica o malnutrición2. En otros
casos, conocidos como hipobetalipoproteinemia familiar (HBF):
OMIM #107730, el trastorno es hereditario con un patrón
autosómico codominante que afecta a las lipoproteı́nas que
contienen apo B2.
El defecto genético en un buen número de casos se encuentra
en el gen de la apo B y en otros es desconocido3. Recientemente se
ha descubierto un gen situado en el cromosoma 1, denominado
PSCK9 que codifica una serı́n proteasa de 692 aminoácidos
conocida con el nombre de NARC-1 (neural apoptosis-regulated
convertase 1 ‘convertasa-1 neural regulada por la apoptosis’)4. El
sustrato de esta enzima se desconoce, pero se cree que está
relacionada con la degradación del receptor de las lipoproteı́nas
de baja densidad (LDL). Curiosamente, las mutaciones que se han
descrito de PSCK9 pueden causar tanto hipercolesterolemia como
hipobetalipoproteinemia. Las mutaciones que producen ganancia
de función cursan con hipercolesterolemias autosómicas dominantes, mientras que las mutaciones de pérdida de función, como
los codones de parada, se asocian a reducciones significativas del
colesterol total y del cLDL. Dos mutaciones de codón de parada
(Y142X y C679X) del gen PSCK9 son frecuentes en sujetos
afroamericanos (2%) y poco frecuentes en sujetos europeos
(inferior a uno cada 1.000). Estas mutaciones pueden llegar a
reducir en un 40% las cifras de cLDL y en un 80% la prevalencia de
enfermedad coronaria4,5.
Algunos casos de pacientes con fenotipo clı́nico idéntico al de
la HBF son consecuencia de un defecto combinado situado en el
gen de la MTP (microsomal triglyceride transfer protein ‘proteı́na de
transferencia microsómica de triglicéridos’) y de una homocigosidad (E2/E2) para la apo E6; sin embargo, tanto para la MTP como
para la apo E la herencia es autosómica recesiva.
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: mpocovi@unizar.es (M. Pocovi).
La apo B es un componente estructural clave de las lipoproteı́nas ricas en colesterol y de triglicéridos (quilomicrones, VLDL
[very low density lipoproteins ‘lipoproteı́nas de muy baja densidad’]
y LDL) y, por tanto, desempeña un papel crucial en el metabolismo
del colesterol. El gen APOB codifica 2 proteı́nas, una de
procedencia hepática de 4.536 aminoácidos, conocida como apo
B-100, y otra de procedencia intestinal de 2.152 aminoácidos,
denominada apo B-48. La apo B-48 es el resultado de un proceso
de editado intestinal del ácido ribonucleico mensajero que
convierte el codón 2.135 en un codón de parada, o codón stop7.
Al igual que lo comentado anteriormente para el gen PCSK9, las
mutaciones de APOB pueden causar tanto hipercolesterolemia
como hipobetalipoproteinemia. Las mutaciones del gen APOB que
producen formas truncadas o no llegan a sintetizar proteı́na son
causales de HBF; en cambio, otras mutaciones que afectan a la
capacidad de unión al receptor de las LDL se asocian a
hipercolesterolemias autosómicas dominantes denominadas apo
B100 defectuosa familiar, en la que la mutación más frecuente es
la R3500Q8.
Por otra parte, hay que señalar que la HBF es muy heterogénea
y no todas las causas de HBF se deben a formas truncadas de apo
B. Recientemente se han descrito 2 familias con mutaciones de
cambio de aminoácido R463W y L343V, respectivamente, que
causan una alteración en el plegamiento del dominio alfahélice
del extremo amino terminal9. Estos cambios de aminoácidos
causan una reducción drástica en la secreción de la proteı́na apo B,
con el consiguiente descenso de colesterol plasmático.
Las gran mayorı́a de sujetos con HBF heterocigotos son
asintomáticos o presentan una sintomatologı́a leve, y la única
caracterı́stica diferencial es la presencia de concentraciones
plasmáticas bajas de cLDL y apo B. Los efectos a largo plazo del
cLDL bajo sobre la salud y la longevidad de los heterocigotos no se
conoce con precisión2, pero especialmente en el caso de PCSK9
parecen asociar una especial protección a la aterosclerosis5.
Mediante resonancia magnética se ha observado que la mayorı́a
de los sujetos heterocigotos con HBF por apo B truncadas tienen
hı́gado graso: la acumulación de grasa hepática en los sujetos
heterocigotos es unas 5 veces superior a la de los sujetos
controles10.
Otra caracterı́stica de los individuos heterocigotos con HBF por
defectos en APOB es la producción de heces blandas debida a una
absorción intestinal de grasa de la dieta reducida, mientras
los homocigotos o los heterocigotos compuestos presentan
0025-7753/$ - see front matter & 2009 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.medcli.2009.03.007
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malabsorción grave que llega a afectar a la absorción de vitaminas
liposolubles. Esta malabsorción puede ocasionar secuelas importantes en la infancia y la adolescencia, como retraso en el
crecimiento, anemia, acantocitosis, ataxia y retinitis pigmentosa.
Se han descrito algunos casos de heterocigotos compuestos con
HBF con retraso mental11. El diagnóstico precoz de HBF y su
tratamiento pueden prevenir algunas de estas secuelas.
La sospecha clı́nica de HBF se basa en la presencia de
concentraciones de colesterol total, cLDL y apo B por debajo del
P5. Es importante realizar un estudio familiar para descartar
abetalipoproteinemia. El análisis familiar debe mostrar una
herencia autosómica dominante y descartar causas secundarias
de hipobelipoproteinemia. Hace unos años la confirmación del
diagnóstico clı́nico se basaba en el estudio molecular de proteı́nas
para posteriormente caracterizar la mutación de material genético. Las especies truncadas de apo B pueden detectarse en las
VLDL, las LDL e incluso en algunos casos pasan a formar parte de
las lipoproteı́nas de alta densidad. La forma de detección de estas
proteı́nas truncadas es, una vez obtenido el plasma con inhibidores de proteasas, separar las lipoproteı́nas por ultracentrifugación
y analizar las especies de apo B mediante electroforesis desnaturalizante en gradiente de poliacrilamida. Esta técnica permite
conocer el peso molecular de la especie truncada e identificar el
sitio especı́fico de la mutación mediante la secuenciación del
ácido desoxirribonucleico correspondiente. Sin embargo, dado lo
laborioso y lo complejo de esta técnica ası́ como el hecho de que
algunas de las formas truncadas de la proteı́na no se detecten en el
plasma, en la actualidad es preferible la búsqueda de mutaciones
por secuenciación de los genes candidatos, en la que el prioritario
es el APOB4,12.
En este contexto, el artı́culo de Iglesias et al13 que se publica en
este número de Medicina Clı́nica identifica una mutación
mediante secuenciación que consiste en una inserción de un
nucleótido en el gen APOB en una mujer con hipocolesterolemia.
Los autores abordan el estudio de forma protocolizada y descartan
antes de la laboriosa secuenciación del gen las causas secundarias
de hipobetalipoproteinemia. El estudio familiar llevado a cabo
revela muchos de los sı́ntomas y de los signos asociados a
pacientes con HBF heterocigotos portadores de formas truncadas
de apo B de pequeño o mediano tamaño, como déficit de
vitaminas liposolubles, hiperaminotransferasemia y esteatosis
hepática, esta última probablemente pueda tener también una
asociación a la diabetes o a la obesidad observada en los
portadores de la mutación. Una aportación importante que
destacar del artı́culo de Iglesias et al13 es la descripción por
primera vez de un retraso psicomotor desde el nacimiento en un
paciente con diagnóstico genético de HBF. Los otros casos de
afectación neurológica descritos en la bibliografı́a no identifican la
mutación causal del gen APOB. En conclusión, este artı́culo viene a
confirmar que las formas truncadas de apo B de mediano tamaño
presentan una gran heterogeneidad clı́nica que abarca desde
formas asintomáticas hasta pacientes con sı́ntomas neurológicos
graves.
En relación con el tratamiento de los pacientes con HBF, cabe
señalar que los trastornos gastrointestinales responden de forma
adecuada a dietas con restricción de triglicéridos de ácidos grasos
de cadena larga. Los triglicéridos de cadena media (MTC) se
absorben en el intestino y se transportan unidos a la albúmina por
vı́a sistema portal hepático y, por tanto, no requieren de la
formación de quilomicrones. Estos MTC sólo aportan energı́a,
pero no son esenciales. Dado que se ha observado que una
dieta prolongada de MTC puede inducir fibrosis hepática, no se
recomienda su uso habitual. Solamente en los casos de una
malnutrición grave se recomienda su utilización temporal, pero
debe controlarse la función hepática. Como ya hemos comentado,
estos pacientes suelen presentar un déficit de vitaminas liposolubles. En los pacientes homocigotos o heterocigotos compuestos se
recomienda la suplementación con alfatocoferol. Este tratamiento
permite prevenir o impedir la progresión de los sı́ntomas
neurológicos y retinopatı́a ası́ como revertir la miopatı́a. Dado
que las concentraciones plasmáticas de vitamina A y de
betacaroteno en pacientes homocigotos suelen estar disminuidas,
se recomienda también la suplementación con vitamina A. Sólo
cuando se observen problemas relacionados con la coagulación
sanguı́nea se recomienda la suplementación con vitamina K. En
individuos heterocigotos la suplementación controlada de cantidades moderadas de vitamina E puede estar indicada en vistas a
prevenir el desarrollo de sı́ntomas neurológicos. Por otra parte, la
restricción de la grasa de la dieta en individuos heterocigotos sólo
debe plantearse si hay pruebas de malabsorción o de urolitiasis
oxálica2.
Financiación
Los autores reciben financiación del Instituto de Salud Carlos III
PI05/0247, PI06/0365, PI06/1402 (Fondo de Investigaciones Sanitarias de la Seguridad Social), RTICC06/01 (Red Temática de
Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares) y
CIBERER (Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras).
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