Download hipertensión pulmonar en pediatría. tratamiento farmacológico.

HIPERTENSIÓN PULMONAR
EN PEDIATRÍA.
TRATAMIENTO
FARMACOLÓGICO.
Begoña Feal Cortizas
Servicio de Farmacia C.H.U.A.C.
Grupo Español de Farmacia Pediátrica
HIPERTENSIÓN PULMONAR:
generalidades
 ENFERMEDAD RARA
RARA. Aparece
A
a cualquier
l i edad.
d d Afecta
Af
a
hombre y mujeres, algo más a mujeres.
 Problema de salud complejo: incremento anómalo en la presión
de las arterias que conducen la sangre del corazón al pulmón.
 Afecta a pequeñas arterias pulmonares: estrechamiento, debido
al elevado tono, remodelación estructural de la pared de los
vasos, obstrucción intraluminal y descenso en la superficie
vascular
 Síntomas: vasoconstricción, hipertrofia
p
del músculo liso en arterias
pulmonares, hipertrofia ventricular derecha y dilatación,
incremento en la presión arterial pulmonar.
HPA: LA LOCALIZACIÓN DEL PROBLEMA ES EL
MISMO EN EL
the Problem is the Same in Both Children and
NIÑO QUE EN EL ADULTO
Adults
Pre-capillary
Pulmonary
P
l
Artery
Right
Atrium
Right
Ventricle
Left
L
ft
Atrium
Left
V
Ventricle
i l
HP: definiciones
V l
Valores
en HP
V l
Valores
normales
l
Presión arterial
pulmonar
>25 mm Hg en reposo
12-15 mmHg
PCWPm, LAPm or
LVEDP
es ó cap
capilar
a
Presión
pulmonar normal
≤ 15 mm Hg
≤ 15 mm Hg;
PVRI
Incremento en la
resistencia vascular
periférica
>240 dynes·s·m2·cm-5
<160 dynes·s·m2·cm-5
Definición igual en adultos que en niños
Determinado por cateterismo cardíaco derecho
CLASIFICACIÓN DE LA HP
(Dana Point,2008)
1.- Hipertensión Arterial Pulmonar
1.1 Idiopática
1 2 Hereditaria
1.2H dit i
1.3 Inducida por fármacos y toxinas
1.4 Asociada HAPA (enf tejido conectivo, VIH, Hipertensión portal,
cardiopatía
di
tí congénita,esquistosomiasis,
é it
i t
i i anemia
i h
hemolítica
líti crónica)
ó i )
1.5 Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido
1´.- Enfermedad venooclusiva pulmonar y/o hemangiomatosis
capilar pulmonar
2 - HP causada por cardiopatía izquierda: disfunción sistólica
2.sistólica, diastólica
diastólica,
enfermedad valvular
3 HP por enfermedades
3.f
d d pulmonares
l
y/o
/ hipoxemia:
hi
i EPOC, enf
pulmonar intesticial, otras enfermedades pulmonares con patrones mixtos
restrictivos y obstructivos, trastorno respiratorio del sueño, trastornos de
hi
hipoventilación
til ió alveolar,
l
l exposición
i ió crónica
ó i a altitud,
ltit d anomalías
lí d
dell d
desarrollo
ll
CLASIFICACIÓN DE LA HP
(Dana Point,2008)
4.- HP Tromboembólica crónica
5.- HP con mecanismos poco claros o multifactoriales:
desordenes hematológicos (mieloproliferativos, esplenectomía),
desordenes sistémicos (sarcoidosis
(sarcoidosis, histiocitosis pulmonar de células
de Langerhans, linfanguileiomatosis, neurofibromatosis, vasculitis),
desórdenes metabólicos (enf almacenamienot de glucógeno,
Gaucher trasntornos tiroideos),
Gaucher,
tiroideos) Otros (obstrucción tumoral
tumoral,
mediastinitis fibrosa, insuficiencia renal crónica con diálisis)
Condiciones únicas en niños:
Hernia diafragmática congénita y displasia broncopulmonar
Clasificación de HP
Cl
Clase
I
No limitación
N
li it ió para lla actividad
ti id d fí
física.
i
L
La actividad
ti id d fí
física
i h
habitual
bit l no
produce disnea no fatiga excesiva, dolor torácico o presíncope
Clase II
Ligera limitación a la actividad física. Bien en reposo. La actividad
física habitual produce disnea o fatiga, dolor torácico o presíncope
p
Actividad
Clase III Limitación marcada de la actividad física. Bien en reposo.
menor a la habitual: disnea o fatiga excesiva, dolor torácico o
presíncope
física. Signos de
Clase IV Incapacidad para llevar a cabo cualquier actividad física
insuficiencia cardíaca derecha. Disnea y/o fatiga en reposo.
Clase funcional de la OMS.
Herramienta clásica para evaluar la mejoría o deterioro de los pacientes
Inconveniente: marcado componente subjetivo,
subjetivo gran variabilidad
interobservadores.
PREVALENCIA/INCIDENCIA
ADULTOS
NIÑOS
IDIOPÁTICA Y FAMILIAR
43%
IDIOPÁTICA
ENF INFLAMATORIA
15%
ENF CARDÍACA CONGÉNITA
ENF CARDÍACA CONGÉNITA 11%
HIPERTENSIÓN PORTAL
10%
ANOREXÍGENOS
9%
VIH
6%
 La verdadera incidencia es desconocida
 Relación mujer/hombre = 1,9 (adultos y niños)
 Registro
R i t ffrancés:
é 15 casos/millón
/ illó adultos/año
d lt / ñ
 Niños: entre 3,7 - 5 casos por millón de niños
 UK: IPAH
0
0,48
48 casos/millón niños /año
INFRADIAGNOSTICADA????
40%
50%
MECANISMOS IMPLICADOS EN LA HP
MECANISMOS IMPLICADOS EN LA HP
-
Antagonistas
receptores
endotelina
+
Fosfodiesterasa
Ti
Tipo-5
5
-
Inhibidores de
Fosfodiesterasa -5
+
NO exógeno
Derivados
D
i d
prostaciclina
ALGORITMO DE TRATAMIENTO BASADO EN LA EVIDENCIA
TERAPIA INICIAL
Recomendac/Evidencia
I-A
CF II OMS
CF III OMS
CF IV OMS
Ambrisentan
Bosentan
Sildenafilo
Ambrisentan
Bosentan
Sildenafilo
Epoprostenol iv,
iv
Iloprost ih
Epoprostenol iv
Tadalafilo
Tadalafilo
Treprostinil sc, ih
Ambrisentan
Bosentan
Sildenafilo,
Tadalafilo,
Iloprost ih, iv,
Treprostinil
sc,iv,ih
Tto combinado
inicial
I-B
IIa-C
Iloprost iv
Treprostinil iv
IIb-B
Beraprost
ALGORITMO DE TRATAMIENTO BASADO EN LA EVIDENCIA
Respuesta Clínica inadecuada
Terapia de combinación secuencial (IIa-B)
ARE
PROSTANOIDES
IFD-5
Respuesta Clínica inadecuada
Septostomía auricular con balón (I-C), y/o trasplante pulmonar
PRONOSTICO
Determinantes del
pronóstico
 PRONOSTICO
No
Insuficiencia cardíaca
del VD
Si
Lento
Velocidad de
progresión síntomas
Rápido
No
Síncope
Sí
I,II
Clase Funcional OMS
IV
Más largo
Test marcha 6 min
Más corto
Consumo pico O2 >
15 L/ i /K
15mL/min/Kg
Prueba ejercicio
cardiopulmonar
di
l
Consumo pico O2 <
12 L/ i /K
12mL/min/Kg
Normal/casi normal
Cp de BNP/proBNP
Muy elevadas y en
aumento
Sin derrame pericárdico
Ecocardiografía
Derrame pericárdico
PAD<8mmmmHg e
IC≥2,5L/min/m2
Hemodinámica
PAD>15mmHg e
IC≤2L/min/m2
PRONOSTICO
Determinantes del
pronóstico
 PRONOSTICO
No
Insuficiencia cardíaca
del VD
Si
Lento
Velocidad de
progresión síntomas
Rápido
No
I,II
Más largo
Síncope
TRATAMIENTO
Clase Funcional
OMS
Sí
IV
Test FARMACOLÓGCIO
marcha 6 min
Más corto
Consumo pico O2 >
15 L/ i /K
15mL/min/Kg
Prueba ejercicio
cardiopulmonar
di
l
Consumo pico O2 <
12 L/ i /K
12mL/min/Kg
Normal/casi normal
Cp de BNP/proBNP
Muy elevadas y en
aumento
Sin derrame pericárdico
Ecocardiografía
Derrame pericárdico
PAD<8mmmmHg e
IC≥2,5L/min/m2
Hemodinámica
PAD>15mmHg e
IC≤2L/min/m2
ABORDAJE TERAPÉUTICO
 O2 nocturno si episodios de síncope
 Inmunización frente a gripe, pneumococo, VRS
 Precaución si infección respiratoria 
induce hipoxia





y agrava HP
Tratar deshidratación durante episodios
p
de infección
Anticoagulación: no de rutina  individualizar
Diuréticos: solo en pacientes con fallo cardíaco derecho
Descongestivos tipo pseudoefedrina: contraindicado
Evitar embarazos (adolescentes), deportes competición
ABORDAJE TERAPÉUTICO
(en pacientes respondedores
al test de vasoreactividad)
 Pacientes
P i t adultos:
d lt
solamente
l
t 10%
 Pacientes p
pediátricos 40% → ¿¿
¿¿criterios para
p
evaluar
la respuesta aguda??
 Nifedipino: dosis de inicio: 0,2-0,3 mg/Kg/8h
 Diltiazem: dosis pediátrica no establecida. Dosis extrapolada
de adultos. Los niños toleran mejor dosis elevadas que los
adultos
ABORDAJE TERAPEUTICO: TRATAMIENTO ESPECÍFICO
-
Antagonistas
receptores
endotelina
+
Fosfodiesterasa
Ti
Tipo-5
5
-
Inhibidores de
Fosfodiesterasa -5
+
NO exógeno
Derivados
D
i d
prostaciclina
ANTAGONISTAS RECEPTORES DE LA
ENDOTELINA (ARE)
PARAMETRO
BOSENTAN
AMBRISENTAN
Selectividad ETA:ETB
30:1
4000:1
Dosis diaria
2 mg/kg/12 h
No establecida
Escalado de dosis
Si
Si
Biodisponibilidad
50%
Elevada
T max
35h
3-5
1733h
1,7-3,3
Metabolismo
Hepático (CYP)
Hepático
(glucuronidación)
Interacciones
significativas
Sildenafilo,
glibenclamida,
warfarina, ciclosporina*,
anticonceptivos
Ciclosporina (reducir
dosis)
Autorización pediátrica
Si, > 2 años
No
*contraindicado
ARE: BOSENTAN
 Experiencia pediátrica. Clase funcional II y III
 Aprobado
A b d en E
Europa: EC niños
iñ mejora
j
lla supervivencia
i
i
comparada con controles históricos
 Mejora clase funcional, tolerancia al ejercicio, hemodinámica y
enlentece el deterioro clínico
 Presentación de 32 mg fraccionable → NO en España (10/11)
 EC FUTURE 1: la exposición a bosentan alcanza una meseta a
dosis inferiores en niños vs adultos.
Dosis> 2 mg/kg, no ↑ niveles plasmáticos
 VENTAJAS: Buena tolerancia. Menor Incidencia de alteraciones
hepáticas que adultos: 2,7% vs 7,8% . Vía oral. Autorizado en
pediatría
BOSENTAN: seguimiento farmacoterapéutico
 Efectividad: mejora capacidad ejercicio (PM6M), clase
funcional OMS
OMS, grado de disnea
 Seguridad:
 Función Hepática: evaluación periódica de
aminotrasferasas (11% pacientes)
 Síntomas de daño hepático: náuseas
náuseas, vómitos
vómitos, fiebre
fiebre,
dolor abdominal, ictericia y letargia
 Niveles de Hemoglobina (3-6%
(3 6% pacientes)
 Interacciones:
 Cpl
C l ciclosporina
i l
i
↓ 50%,
0% y C
Cpll b
bosentán
á ↑ 30 veces
 Sildenafilo: ↑ Bosentán y ↓ sildenafilo
 Antirretrovirales,
Antirretrovirales warfarina
warfarina, anticonceptivos
anticonceptivos, tadalafilo
tadalafilo,
gliburida y glibenclamida
ARE: AMBRISENTAN
 Antagonista selectivo de ETA
 Autorizado en HAP II y III, HAPI, y asociada a enf
tejido conectivo
 Ventajas: bien tolerado, con menor riesgo de alteración
en transaminasas, sin interacciones clínicamente
relevantes. Una dosis/día: 5-10 mg/día
 Inconveniente: No se recomienda su uso en < 18 años
debido a falta de datos de seguridad y eficacia
 Dispone de un Plan Investigación Pediátrica:
 IHPA, FHPA, e HP asociada
 HP en niños 1-18 años
 Presentación en Polvo Seco, comp de 2,5 mg
?
DICIEMBRE
2016
AMBRISENTAN
IFD5: SILDENAFILO
 EMEA, MARZO 2011: autorizada en HPA en pacientes de 117 años. Mostró mejora en capacidad al ejercicio o
hemodinámica pulmonar en pacientes con HPAI e HP
asociada a enfermedad cardíaca congénita.
 Plan Investigación Pediátrica:
 Población:
 nacimiento
i i t a < 1 mes (HP persistente en el neonato)
 De 1 mes a < 18 años
 Presentaciones de sildenafilo a estudio:
 Comprimidos para niños ≥ 6 años
 Polvo para suspensión oral en < 6 años
 Solución para inyección 0,8 mg/mL
?
DICIEMBRE
2013
SILDENAFILO: Seguimiento farmacoterapeútico
 Efectividad: Niños 1-17 años mejora en capacidad para el
ejercicio o hemodinámica pulmonar en IHPA y asociada a
cardiopatía congénita.
 PM6M,
PM6M Clase funcional
funcional, grado de disnea
 Seguridad: efectos adversos ≈ adultos: rubor facial,
eritema,
it
cefalea,
f l
i
insomnio,
i alteraciones
lt
i
visuales
i
l
 Interacciones: metabolizado por P450
 Ritonavir, saquinavir:  C pl Sildenafilo (contraindicado)




Nitratos y nitroglicerina (contraindicado)
Bosentan:  AUC bosentan y  AUC sildenafilo
Doxazosina, alfuzosina, terazosina: hipotensión
Ketoconazol,
K
t
l it
itraconazoll eritromicina,
it
i i
claritromicina,
l it
i i
llopinavir
i
i:
 niveles sildenafilo
DOSIS
SILDENAFILO
• Inicio: 0,25
0 25-0
0,5
5 mg/kg/8h
mg/kg/8h.Máximo:
Máximo: 2mg/kg/8h
2mg/kg/8h.
• ≤ 20 Kg: 10 mg /8h
• > 20 Kg: 20 mg/8 h
VENTA
AJAS
 Tratamiento de 1ª línea. Experiencia en niños con HPA
de + 10 años, en postoperados con fracaso en la
retirada del NO
 Buena tolerancia, vía oral, autorizado en niños, coste
 Ficha
Fi h Té
Técnica:
i
d
descripción
i ió d
de lla preparación
ió d
de lla
suspensón oral extemporánea, a partir de Revatio 20
mg + Ora-Sweet
Ora Sweet + Ora-Plus
Ora Plus.
IFD5: TADALAFILO
 En el EC se incluyeron pacientes de al menos 12 años,
pero la edad media fue de 54 ± 15. No se indican
datos de niños.
 Ventaja: 1 dosis al día
 Inconveniente: No hay datos en pediatría
 Plan Investigación Pediátrica:
 Población:
 nacimiento a < 1 mes (HP persistente en el neonato)
 De 6 meses a < 18 años ((HPA))
 Presentaciones de tadalafilo a estudio:
 Comprimidos, suspensión oral
?
MARZO
2020
PROSTANOIDES: EPOPROSTENOL
 1er medicamento disponible para HP
EVIDEN
NCIA
INDICACIÓN
 1ª línea en HPA severa, CF IV (nivel evidencia A)
 Tratamiento iv de larga duración de HPP, CF III y IV.
 Niños: se dispone de información limitada
 1996, Barst: la adm iv es al menos tan efectiva en niños vs adultos
en: supervivencia,
p
p
parámetros hemodinámicos y síntomas.
Resultados confirmados por Haworth en HPI, HAPA- Cardiopatía
con seguimiento de 3 años. Young y col: supervivencia en niños
tratados a los 10 años=
años 61%.
PROSTANOIDES: EPOPROSTENOL
 T ½= 3-5 min. Si interrupción administración, efecto=30 min
C
CARACTER
RÍSTICAS
 Adm en p
perfusión iv continua p
por vía central ((bomba))
 Reconstitución cada 12 h, ó 24 h si bomba de frío
 Búsqueda de dosis individualizada.
Inicio=2ng/kg/min Ajuste según: persistencia, recurrencia o
empeoramiento de síntomas,
síntomas o efectos adversos
adversos.
 Dosis óptima en niños ↑ adulto
INC
CONVENIEN
NTES
 Adm por bomba portátil de infusión contínua
 Catéter central: riesgo infecciones, sépsis, trombosis
 Desarrollo de tolerancia →
escalada de dosis
 Interrupción repentina: HP rebote
rebote, síncope
síncope, muerte
muerte.
 Coste elevado (medicamento + cartuchos bomba)
PROSTANOIDES: EPOPROSTENOL
 Interacciones:
 Digoxina: puede incrementar los niveles plasmáticos
 AINEs y otros antiagregantes plaquetarios: epoprostenol
puede incrementar el riesgo de sangrado
EFECTOS ADVERSOS
Hipotensión
13-27%
Dolor torácico
11-67%
Dolor abdominal
5-27%
Hipercalcemia
48%
Diarrea
37 50%
37-50%
Rubor facial
23-58%
Sépsis
14%
Artritis
52%
IAM
4%
Pérdida apetito
25-66%
Hemorragia
11-19%
Dolor mandibular
54-75%
ACV
4%
Mialgia
44%
Trombocitopenia
2%
PROSTANOIDES: ILOPROST
CARAC
CTERÍSTIC
CAS
 Análogo estable de prostaciclina
 T½
½= 20
20-30
30 minutos
minutos.
 Vía inhalada e iv (no autorizado Europa, EEUU)
 Dosis: 2,5-5 mcg/sesión de inhalación.
INCONVEN
NIENTES
INDICAC
CIÓN
 Pauta: 6-9 inhalaciones/día
 HPP, CF III, para mejorar la capacidad para realizar
ejercicio
j i i fí
físico
i y llos síntomas
í t
 Niños: se dispone de información limitada
 Falta de cumplimiento,
p
,p
poca experiencia
p
p
pediátrica,,
coste
PROSTANOIDES: ILOPROST
EVIDENCIA
 2008, Ivy y col: proporcionan datos de eficacia y seguridad
en niños
niños, ↓ la PAP media
media, pero tiene efecto broncoconstrictor.
A los 6 meses:
 35% pacientes mejoran clase funcional
 15% pacientes disminuyeron CF
 50% pacientes sin cambios
 8 niños (36%) interrumpen el tratamiento por reactividad,
deterioro o muerte
 Efectos adversos: hipotensión 11%, cefalea 30%,
vasodilatación 27%, tos 39%
 Interacciones:
 Vasodilatadores y antihipertensivos: potencia el efecto
 Antiagregantes plaquetarios
→
riesgo hemorragia
PROSTANOIDES: TREPROSTINIL
CARACTE
ERISTICAS
 Análogo estable de la prostaciclina
 Acción vasodilatadora y antiagregante similar a
epoprostenol, pero mayor estabilidad. T ½= 2-4 h
 Adm vía sc continua, mediante bomba
 Dosis inicio: 2 ng/kg/min
ng/kg/min, incrementando de 2 en 2 hasta
dosis efectiva
 Efectos adversos: dolor en lugar de inserción 39-85% (8% de
pacientes tienen que suspender el tto),
diarrea 25%, náuseas
22%, dolor mandibular 13%, cefalea 27%
 Interacciones:
 Ninguna relevante
EVIDEN
NCIA
PROSTANOIDES: TREPROSTINIL
 2007, Ivy y cols; 2009 Levy y cols: estudio no controlado con
pequeño nº
n pacientes: evidencia preliminar que niños con
HPA pueden cambiar a treprostinil sc, desde de epoprostenol
IV, o tratamiento vasodilatador oral
 Ventajas:
 Administración sc continua mediante bomba de pequeño tamaño
 Libertad de movimientos
 Inconvenientes:
 Medicamento extranjero,
j , autorizado p
por FDA en HP CF II a IV,, en
infusión continua iv ó sc
 Coste elevado
 Muy poca experiencia en niños
 Vía iv: incidencia infecciones > epoprostenol
PG
ARE
Efecto sinérgico, al actuar
sobre las 3 vías implicadas en la
disfunción endotelial del vaso
pulmonar
IFD5
TERAPIA COMBINADA
CUANDO
QUE COMBINACIÓN??
Ó
• Se ha estudiado:
• IFD5+
IFD5 ARE
• IFD5+Prostaciclina
• ARE +Prostaciclina
• IFD5+ARE+Prostaciclina
• Eficacia y seguridad no establecida
DETERIORO CLÍNICO,
CLÍNICO
El momento óptimo…..
No se ha establecido
Sildenafilo + Epoprostenol: sinergia
?
Sildenafilo + Bosentan: ↓ 50% sildenafilo
LIMITACIONES EN LA HP PEDIATRICA
 Población heterogénea
 Pequeño
q
número de p
pacientes en cada centro
 Carencia de parámetros fiables en niños para evaluar el curso
clínico de la enfermedad y la respuesta
p
al tratamiento (p
(p.ejj no es
posible realizar PM6M en < 5-6 años)
 Tratamientos basados en experiencias
p
con p
pocos p
pacientes y
extrapolación de datos en adultos
 Falta de recursos p
para colaboración coordinada entre centros
 Carencia de bases de datos centralizadas
 Falta de infraestructura para realizar EC multicéntricos
NUEVAS LÍNEAS DE TRATAMIENTO en investigación
 Medicamentos antiangiogénicos: bevacizumab, sunitinib,
sorafenib, imatinib
 Inhibidores del receptor de la serotonina
 Péptido intestinal vasoactivo: EC fase III
 Inhibición de la Rho-kinasa: fasudil (animales)
 Inhibición Tromboxano A2: terbogrel (animales)
 Agonistas de Guanilato Ciclasa: riociguat (EC)
 Estatinas: fluvastatina, simvastatina (animales)
 Inhibición factores de crecimiento: imatinib (EC)
NO HAY DATOS EN PEDIATRÍA… PERO SUPONEN UNA
ESPERANZA DE FUTURO PARA EL TRATAMIENTO DE LA HP PEDIÁTRICA
RESUMEN
MEDICAMENTO
VIA DOSIS
ADM
AUTORIZACIÓN
PEDIATRICA
COSTE
/MES
SILDENAFILO
OR
0,5-0,5
mg/kg/8h
↑↑ 2 mg/kg/8h
SI
498
TADALAFILO
OR
??
Adultos: 20
mg/12 h
NO
520
BOSENTAN
OR
2 mg/kg/12h
SI
2230
AMBRISENTAN
OR
5 mg/día
NO
1034
EPOPROSTENO
L
IV
2-4
2
4 ng/kg/mn
↑↑ 50-80
NO
7080
ILOPROST
IH
6 inh/día
NO
2814
TREPROSTINIL
SC
2,5 mg/mes
200 mg/mes
NO
785018400
¡ gracias
g
p
por vuestra atención!