Download Manual Practico del Tratamiento de las Hepatitis

Título: Manual práctico del tratamiento de las Hepatitis Crónicas Víricas
Avda. dels Vents 9-13, Esc. B, 2.º 1.ª
08917 Badalona
E-mail: euromedice@euromedice.net
www.euromedice.net
Depósito legal: B-3965-2008
ISBN: 978-84-96727-34-2
Edición patrocinada por Roche
© Copyright, 2008. E.U.R.O.M.E.D.I.C.E., Ediciones Médicas, S.L.
Reservados todos los derechos de la edición. Prohibida la reproducción total o parcial de este material,
fotografías y tablas de los contenidos, ya sea mecánicamente, por fotocopia o cualquier otro sistema de
reproducción sin autorización expresa de los propietarios del copyright.
PRESENTACIÓN
PRESENTACIÓN
La hepatitis crónica por el virus de la hepatitis C se ha convertido en
uno de los problemas de salud pública de mayor relieve a escala mundial.
En España se estima que un 2% de la población está infectada por este virus, y se considera la causa más frecuente de cirrosis y hepatocarcinoma.
Frente a ello, se ha desarrollado un tratamiento antivírico que alcanza cifras
de curación del 45 al 80%. En cuanto a la hepatitis B, se considera que en
España es la tercera causa de hepatopatía crónica, después de la hepatitis
C y el alcohol. También en este caso se han desarrollado en los últimos años
gran número de tratamientos que, aunque es raro que erradiquen la infección, pueden controlar su progresión.
Con este pequeño manual pretendemos, de una manera sencilla y fundamentalmente práctica, definir los criterios diagnósticos y de tratamiento
de estas hepatitis para ayudar a los médicos que no son especialistas en el
tema, pero que son fundamentales a la hora de detectar el problema, a adquirir las habilidades necesarias para una correcta derivación al especialista y para el manejo de los posibles efectos secundarios que puedan surgir
durante el tratamiento.
Con la confianza de que este Manual cumpla su objetivo sin sobrecargar excesivamente a sus receptores, lo hemos confeccionado con gran
ilusión y con la ayuda inestimable de los laboratorios Roche, que desde el
primer momento apoyaron nuestra idea.
Los autores
1
ÍNDICE
ÍNDICE
Manejo diagnóstico de la hepatitis crónica vírica .................................. 5
Tratamiento de la hepatitis crónica VHC ................................................ 9
Tratamiento de la hepatitis crónica VHB ................................................ 17
Tratamiento de la hepatitis crónica en coinfectados con VIH ................ 23
Apéndice 1.
Recomendación de cribado antivirus de la hepatitis según grupo
y probabilidad de riesgo de infección .................................................... 29
Apéndice 2.
Contenido básico de la anamnesis en pacientes con hepatitis
crónica vírica ............................................................................................ 33
Apéndice 3.
Estudio básico complementario en paciente diagnosticado
de una hepatitis crónica vírica ................................................................ 37
Apéndice 4.
Algoritmo de tratamiento en función del genotipo y de la respuesta
vírica en la hepatitis crónica VHC ............................................................ 41
Apéndice 5.
Protocolo de seguimiento en la hepatitis crónica VHC en tratamiento .... 45
Apéndice 6.
Glosario de términos clínicos en el tratamiento de la hepatitis
crónica VHC ............................................................................................ 49
Apéndice 7.
Tasas de respuesta sostenida con Peginterferón y Ribavirina ................ 53
3
ÍNDICE
Apéndice 8.
Manejo de efectos secundarios del tratamiento de la hepatitis
crónica VHC con Interferón pegilado y Ribavirina.................................... 57
Apéndice 9.
Glosario de términos clínicos en la infección por el VHB ...................... 63
Apéndice 10.
Algoritmos de manejo de la hepatitis crónica VHB ................................ 69
Apéndice 11.
Protocolo de seguimiento en la hepatitis crónica VHB .......................... 73
Apéndice 12.
Bibliografía .............................................................................................. 77
4
MANEJO DIAGNÓSTICO DE LA HEPATITIS
CRÓNICA VÍRICA
MANEJO DIAGNÓSTICO
DE LA HEPATITIS
CRÓNICA VÍRICA
5
MANEJO DIAGNÓSTICO DE LA HEPATITIS
CRÓNICA VÍRICA
MANEJO DIAGNÓSTICO DE LA HEPATITIS CRÓNICA VÍRICA
Ante todo paciente con transaminasas elevadas o normales, pero con claros
factores de riesgo para haber adquirido una hepatitis, deben determinarse los
marcadores de hepatitis B (delta), C y A, y debe realizarse un screening para
descartar otras causas de hepatopatía o enfermedades intercurrentes a tener
en cuenta o que contraindiquen los tratamientos a realizar. También debe hacerse una prueba de imagen, que es fundamentalmente la ecografía. El papel
de la biopsia es más discutible, aunque es imprescindible cuando existen dudas diagnósticas para conocer el estadio evolutivo de la hepatitis crónica y
para realizar un pronóstico. Para determinar la cronicidad de una infección,
los marcadores (serológicos y/o víricos) que la definen deben permanecer positivos durante más de seis meses (Apéndices 1, 2 y 3).
Hepatitis B
Para diagnosticar una hepatitis crónica B es necesario que el marcador HBsAg
sea positivo. Posteriormente, se debe comprobar el grado de replicación vírica mediante el ADN-VHB en sangre, determinado por PCR en tiempo real.
Hepatitis delta
Es imprescindible que exista una infección por VHB, es decir, un marcador HBsAg positivo. Existe mayor incidencia de infección por VHD
7
MANEJO DIAGNÓSTICO DE LA HEPATITIS
CRÓNICA VÍRICA
en pacientes HBsAg positivo con hepatitis aguda y crónica que en portadores inactivos. Se determina por la presencia de IgG e IgM delta en
sangre.
Hepatitis C
Para diagnosticar una hepatitis crónica C en un paciente con serología positiva para VHC, es necesario que el ARN-VHC en sangre, determinado por PCR
en tiempo real, sea positivo; y ello es independiente del nivel de transaminasas (existen hepatitis crónicas VHC con transaminasas normales).
Conocer el genotipo o la variedad del virus VHC no es relevante para el diagnóstico, pero es fundamental para el diseño del tratamiento, para lo que se
precisa también realizar PCR. Sólo se hace una vez, ya que no cambia en
el tiempo.
Hepatitis A
Nunca se cronifica pero, de existir otra hepatitis crónica (VHB o VHC), debemos saber si el paciente ya está inmunizado frente a esta enfermedad,
ya que una infección aguda por VHA en este contexto puede desencadenar una hepatitis fulminante. Se determina el marcador IgG-VHA: si es positivo, el paciente está inmunizado, y si es negativo, debe vacunarse.
8
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS
CRÓNICA VHC
TRATAMIENTO
DE LA HEPATITIS
CRÓNICA VHC
9
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS
CRÓNICA VHC
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA VHC
Objetivos del tratamiento
Conseguir la erradicación de la infección mediante la desaparición de la viremia y prevenir las complicaciones de la infección del VHC.
Selección de los pacientes
La selección de un paciente para recibir tratamiento de la hepatitis C ha de plantearse tras la demostración de la existencia de una infección crónica. La biopsia
debería realizarse siempre que de su resultado dependa la decisión de tratar o no
a un paciente. Aunque en los ensayos clínicos los criterios de inclusión o exclusión son muy estrictos, en términos generales se puede considerar para tratamiento a todo paciente mayor de 18 años que no tenga contraindicaciones absolutas
para recibir el mismo. Las contraindicaciones absolutas se resumen en la tabla 1.
En pacientes de más de 70 años, debido a sus efectos secundarios, se desaconseja realizarlo. También es planteable el tratamiento antivírico en aquellos pacientes en los que se detecte una hepatitis aguda, ya que su eficacia está demostrada en la disminución del riesgo de cronificación de la infección.
Fármacos disponibles
El tratamiento de la hepatitis C es un tratamiento combinado de dos fármacos:
Interferón pegilado alfa y Ribavirina.
11
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS
CRÓNICA VHC
Tabla 1. Contraindicaciones al tratamiento con Interferón y Ribavirina
➣ Hipersensibilidad al Interferón, a la Ribavirina
o a sus excipientes
➣ Enfermedad psiquiátrica actual o reciente, incluyendo el intento
de suicidio en cualquier momento
➣ Consumo habitual de drogas (incluyendo el alcohol)
➣ Epilepsia o enfermedad grave del SNC
➣ Enfermedad autoinmune
➣ Enfermedad tiroidea no controlada
➣ Gestación
➣ Imposibilidad para mantener contracepción durante el tratamiento
y hasta seis meses después de finalizado
➣ Cirrosis descompensada
➣ Insuficiencia cardíaca evolucionada y cardiopatía inestable
no controlada
➣ HTA y/o diabetes mellitus descompensadas
➣ EPOC grave
➣ Citopenias acentuadas (leucocitos <3.000, neutropenia <1.500,
trombopenia <70.000)
➣ Hemoglobinopatías y anemias hemolíticas*
➣ Insuficiencia renal grave y/o hemodiálisis*
* Contraindicaciones más específicas de la Ribavirina.
A. Interferón pegilado alfa:
Existen dos tipos:
1. Interferón pegilado alfa-2a: Pegasys® a dosis única de 180 mcg a
la semana, vía subcutánea.
2. Interferón pegilado alfa-2b: Pegintrón® a dosis de 1,5 mcg/kg de
peso a la semana, vía subcutánea.
12
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS
CRÓNICA VHC
B. Ribavirina:
Se dosifica normalmente en 10,6-15 mg/kg de peso/día, dos veces al día y
después de las comidas. En general, la dosis de Ribavirina indicada para
los genotipos 1 y 4 es de 1.000-1.200 mg al día, y para los genotipos 2 y 3
es de 800 mg. La presentación es en comprimidos de 200 mg.
Existen dos preparados comerciales: Copegus® y Rebetol®.
Las tasas de respuesta sostenida están resumidas en el Apéndice 7.
Esquema de tratamiento
Para diseñar el esquema de tratamiento es imprescindible conocer los niveles
de viremia en sangre y el genotipo. Hay que hacerlo antes del inicio del tratamiento porque, si la carga vírica se negativiza, ya no podrán determinarse. También debemos realizar análisis de ARN-VHC por PCR en tiempo real en las siguientes semanas tras el inicio de la terapia: 4.ª, 12.ª, 24.ª y 48.ª; para valorar la
eficacia y la duración del tratamiento, así como a los seis meses de finalizado
el mismo en los que hayan respondido, para valorar la respuesta sostenida.
Los niveles de viremia basales dividen a los pacientes en dos grupos: aquéllos con
carga vírica baja y con más probabilidades de presentar una respuesta sostenida
virológica con un tratamiento más corto, y aquéllos con carga vírica alta en los
que acortar el tratamiento implicaría menor tasa de respuesta. El punto de corte
para definir ambos grupos varía en función del Interferón pegilado que usemos:
➣ Interferón pegilado alfa-2a o Pegasys®: 800.000 copias/ml.
➣ Interferón pegilado alfa-2b o Pegintrón®: 600.000 copias/ml.
Las definiciones de los diferentes tipos de respuesta al tratamiento se resumen en el Apéndice 6.
13
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS
CRÓNICA VHC
Genotipo 1
El tratamiento es Interferón pegilado alfa-2a o 2b asociado a Ribavirina, a dosis de 1.000-1.200 mg/día durante 24 ó 48 semanas.
Posibilidades
A. Paciente con carga vírica basal alta:
Se hace una determinación de ARN-VHC por PCR en tiempo real en la 12.ª
y la 24.ª semana de tratamiento y a los seis meses tras su finalización:
➣ Si en la semana 12.ª el ARN-VHC no ha descendido al menos dos
logaritmos, se suspende el tratamiento porque no habrá respuesta sostenida y el paciente se considera un no respondedor. Si, por
el contrario, el ARN-VHC es negativo o ha descendido más de dos
logaritmos, continuaremos el tratamiento.
➣ Si en la semana 24.ª el ARN-VHC es positivo, independientemente
del nivel, se suspende el tratamiento porque no habrá respuesta sostenida y el paciente se considera un no respondedor. Si, por el contrario, el ARN-VHC es negativo, continuaremos el tratamiento hasta completar 48 semanas.
➣ Si a los seis meses de finalizar el tratamiento el ARN-VHC es negativo, estamos ante una respuesta virológica sostenida y se considera al paciente curado. Si es positivo, estamos ante un respondedor con recaída y el paciente no se considera curado.
B. Paciente con carga vírica basal baja:
Se hace una determinación de ARN-VHC por PCR en tiempo real en la 4.ª,
12.ª y la 24.ª semana de tratamiento y a los seis meses tras su finalización.
14
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS
CRÓNICA VHC
➣ Si en la semana 4.ª el ARN-VHC es positivo, el tratamiento durará 48 semanas y el protocolo de seguimiento es igual al descrito
para los pacientes con cargas víricas altas.
➣ Si en la semana 4.ª el ARN-VHC es negativo (<50 UI/mL), el
tratamiento durará 24 semanas. En la semana 24.ª se realizará el ARN-VHC de fin de tratamiento y en el sexto mes postratamiento se realizará el ARN-VHC para valorar la respuesta
sostenida.
Genotipos 2 y 3
El tratamiento es Interferón pegilado alfa-2a o 2b asociado a Ribavirina, a dosis de 800 mg/día durante 24 semanas.
Genotipo 4
El tratamiento es Interferón pegilado alfa-2a o 2b asociado a Ribavirina, a dosis de 1.000-1.200 mg/día durante 48 semanas.
Las determinaciones de ARN-VHC y el protocolo de actuación es el mismo
que en el genotipo 1, con cargas víricas altas.
Aquellos tratados con Interferón pegilado alfa-2a y con RNA-VHC negativo
en la semana 4ª podrían tratarse 24 semanas independientemente de la carga vírica basal.
Ver en Apéndice 4 un algoritmo de tratamiento en función del genotipo y de
la respuesta vírica en la hepatitis crónica VHC, y en el Apéndice 5, el seguimiento de los parámetros de laboratorio a realizar durante y después del
tratamiento.
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TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS
CRÓNICA VHC
Efectos secundarios del tratamiento
Son numerosos y no todos ellos aparecen en la totalidad de los casos. Los
más frecuentes aparecen recogidos en la tabla 2. Es recomendable informar al paciente de los mismos y cada síntoma ha de ser valorado conjuntamente por el médico y el paciente para intentar resolverlos, ya que la adherencia al tratamiento es fundamental para lograr una respuesta sostenida.
En el Apéndice 8 se describen los distintos efectos adversos y la manera
de manejarlos.
Tabla 2. Efectos secundarios más frecuentes del Interferón y la Ribavirina
➢ Síndrome pseudogripal (fiebre, escalofríos, cefalea y dolores
articulares)
➣ Astenia y pérdida de peso
➣ Alteraciones neuropsiquiátricas: irritabilidad, pérdida de
concentración, labilidad emocional, depresión
➣ Efectos dermatológicos: prurito, caída del cabello, lesiones
eritematosas y de rascado
➣ Alteraciones analíticas: anemia, neutropenia, trombopenia
➣ Alteraciones endocrinas, fundamentalmente tiroideas (hipo e
hipertiroidismo
➣ Tos y congestión nasal
➣ Malformaciones embrionarias
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TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS
CRÓNICA VHB
TRATAMIENTO
DE LA HEPATITIS
CRÓNICA VHB
17
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS
CRÓNICA VHB
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA VHB
Objetivos
El principal es la supresión de la replicación del VHB de una forma persistente, ya que ello provoca una mejora histológica y un menor riesgo de
progresión de la enfermedad. Esta supresión se pone de manifiesto por la
normalización de los valores de transaminasas, por el ADN-VHB inferior a
2.000 UI/mL (104 copias/ml) determinado por PCR en tiempo real.
Selección de los pacientes
Deben recibir tratamiento:
1. Pacientes con hepatitis crónica VHB moderada o grave (presencia
de actividad inflamatoria asociada a fibrosis demostrada en una biopsia hepática con inflamación grave-moderada y/o septos fibrososMetavir = A2 y/o = F2), ya sea HBeAg positivo o negativo, cuando:
a. Existen niveles elevados de ADN-VHB ≥20.000 UI/mL (105 cop/ml).
b. Los valores de ALT son al menos dos veces superiores a los valores normales.
2. Enfermedad hepática descompensada. En colaboración con una unidad de trasplante hepático.
3. Pacientes con hepatitis crónica y que reciben inmunosupresores por
otras causas, pues el VHB puede reactivarse.
19
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS
CRÓNICA VHB
Puede ofrecerse:
A pacientes con transaminasas normales y ADN-VHB ≥2.000 UI/mL (104 cop/mL)
y lesiones hepáticas graves.
En el Apéndice 10 se esquematiza el algoritmo de manejo de pacientes con
hepatitis crónica B.
Fármacos disponibles
Interferón pegilado alfa-2a (Pegasys®)
Nucleósidos
Lamivudina (Zeffix®)1
Entecavir (Baraclude®)1
Telbivudina
Clevudina
Emtricitabina (Emtriva®)2
Nucleótidos
Adefovir (Hepsera®)1
Tenofovir (Viread®)2
Pradefovir
1. Comercializados en España.
2. Sólo disponibles para pacientes VIH positivos.
Esquema de tratamiento
Interferón pegilado alfa:
En el caso de alta actividad inflamatoria y presencia de HBeAg positivo con
genotipo A o B, el mejor tratamiento es la utilización de Interferón pegilado alfa-2a durante 48 semanas. Incluso en pacientes HBeAg negativo este
fármaco ha mostrado beneficios.
20
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS
CRÓNICA VHB
Lamivudina:
La lamivudina (LAM) es el primer análogo de nucleósido oral, aprobado en
1998, que inhibe la síntesis del ADN-VHB gracias a su actividad sobre la transcriptasa inversa vírica. Se caracteriza por presentar buena absorción oral, ausencia de interacciones con otros fármacos y buena tolerabilidad, ya que presenta muy pocos efectos secundarios. Se administra a dosis de 100 mg/día
por vía oral, y la duración del tratamiento se prolonga hasta seis meses después de la seroconversión del HBeAg. Su retirada antes de la seroconversión
puede desencadenar una exacerbación aguda de la hepatitis B. Tiene el
inconveniente de que, a mayor duración del tratamiento, mayor probabilidad de aparición de resistencias y de replicación vírica.
Adefovir:
Se administra a dosis de 10 mg/día por vía oral. Presenta muy buena tolerabilidad, con escasez de efectos secundarios, y los que se presentan
generalmente son leves: astenia, cefalea o dolor abdominal. La dosis de
10 mg/día no ha mostrado nefrotoxicidad en los diferentes ensayos y parece segura en individuos con enfermedad hepática descompensada. Es
eficaz en pacientes vírgenes de tratamiento y en aquellos resistentes a la
lamivudina. Presenta menor índice de resistencias, pero también se han
descrito en tratamientos de más de tres años.
Entecavir:
Se administra a dosis de 0,5 ó 1 mg/día por vía oral. Es bien tolerado, con
una frecuencia de efectos adversos similar a la lamivudina. Es un potente
inhibidor de la replicación del VHB salvaje, pero en pacientes resistentes a
21
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS
CRÓNICA VHB
la lamivudina la susceptibilidad es menor. Tiene una alta barrera genética;
en pacientes vírgenes de tratamiento, la probabilidad de pérdida de control virológico por resistencias tras cuatro años de tratamiento con entecavir es menor al 1%.
El protocolo de seguimiento durante la terapia se esquematiza en el
Apéndice 11.
22
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA
EN COINFECTADOS CON VIH
TRATAMIENTO
DE LA HEPATITIS CRÓNICA
EN COINFECTADOS
CON VIH
23
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA
EN COINFECTADOS CON VIH
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA EN COINFECTADOS
CON VIH
Hepatitis crónica VHC
Los objetivos, la selección de pacientes y los fármacos disponibles son iguales que en los monoinfectados, con las siguientes particularidades:
1. Antes de iniciar el tratamiento, la infección por VIH debe estar lo suficientemente controlada. Es preferible el tratamiento con CD4 >200 cel/mm3.
2. En caso de que el paciente necesite o ya esté recibiendo tratamiento antirretrovírico, debemos tener en cuenta que está contraindicado el tratamiento con DDI por el riesgo de toxicidad mitocondrial. Deben evitarse el D4T y el AZT.
3. Debemos tener en cuenta y advertir al paciente que la respuesta sostenida virológica es menor que en los monoinfectados. Se da una
respuesta sostenida del 29% para el genotipo 1 y del 62% para los
genotipos 2 y 3 en los tratados con Interferón pegilado alfa-2a, que
es el que tiene indicación en ficha técnica para el tratamiento de
coinfectados.
4. El tratamiento es de 48 semanas para todos los genotipos, independientemente de la carga viral basal. Los criterios de suspensión según la respuesta vírica se valoran a la 12.ª y a la 24.ª semana, del mismo modo que
en los monoinfectados.
25
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA
EN COINFECTADOS CON VIH
Hepatitis crónica VHB
El manejo de la hepatitis crónica B presenta problemas específicos en presencia de infección por VIH, ya que los abordajes terapéuticos se han de
realizar teniendo en cuenta el control de ambas infecciones. Además, la actividad antiviral dual frente al VIH y al VHB que presentan algunos fármacos, como el tenofovir y la emtricitabina/lamivudina, amplía las posibilidades
de realizar un tratamiento potente y específico para ambas infecciones al
mismo tiempo.
En pacientes coinfectados VHB/VIH sin indicación inmediata de tratamiento para el VIH, la decisión de iniciar terapia frente al VHB debe tomarse tras
la evidencia de estar ante una enfermedad hepática activa y progresiva. En
este caso, aunque Interferón pegilado o adefovir pueden usarse en monoterapia, la tendencia actual es tratar ambas infecciones simultáneamente (tenofovir y emtricitabina o lamivudina y un tercer fármaco). En caso contrario,
la mejor actitud en el momento actual es monitorizar a los pacientes sin tomar ninguna actitud terapéutica.
El resumen de tratamiento en coinfectados según distintas situaciones se resume en la tabla 3.
26
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA
EN COINFECTADOS CON VIH
Tabla 3. Tratamiento de hepatitis crónica VHB en coinfectados
Indicación
de tratamiento
Sólo VHB1
cepa salvaje
Sólo VIH
Serología HBe
Régimen preferido
Evitar
HBeAg +
HBeAg –
HBeAg + y –
DNA-VHB <105
Peg-IFN, ADV
ADV
LAM, FTC, TDF
LAM, FTC, TDF
Cualquier ARTº.
Monitorizar VHB
ARTº con TDF + LAM
o FTC
ARTº con TDF + LAM
o FTC
Monoterapia
con LAM o FTC
Monoterapia
con LAM o FTC
Incluir TDF al ARTº
Discontinuar LAM
DNA-VHB >105
VIH y VHB
HBeAg + y –
VHB
LAM resistente
HBeAg + y -
Peg-IFN, Interferón pegilado; ADV, adefovir; FTC, emtricitabina; TDF, tenofovir; LAM, lamivudina;
ARTº, tratamiento antirretrovírico.
1. La tendencia actual es tratar ambas infecciones simultáneamente.
27
APÉNDICE 1
APÉNDICE 1
29
APÉNDICE 1
RECOMENDACIÓN DE CRIBADO ANTIVIRUS DE LA HEPATITIS SEGÚN
GRUPO Y PROBABILIDAD DE RIESGO DE INFECCIÓN
GRUPO
RIESGO DE
INFECCIÓN
Alto
Alto
CRIBADO
VHB
Sí
No
CRIBADO
VHC
Sí
Sí
Alto
No
Sí
Pacientes con
hipertransaminemia
Pacientes con VIH
Pacientes en hemodiálisis
Personas con enfermedades
hepáticas sin diagnosticar
Población penitenciaria
Personal sanitario
Alto
Sí
Sí
Alto
Medio
Medio?
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
Medio
Bajo
Personas promiscuas
Pareja sexual estable
de infectado
Alto/bajo
Alto/bajo
Aconsejable
Si se produce
exposición
Sí
Sí
Aconsejable
Si se produce
exposición
No
No
ADVP
Receptores de factores de
coagulación antes de 1987
Receptores de sangre
u órganos antes de 1992
31
APÉNDICE 2
APÉNDICE 2
33
APÉNDICE 2
CONTENIDO BÁSICO DE LA ANAMNESIS EN PACIENTES CON HEPATITIS
CRÓNICA VÍRICA
ANTECEDENTES FAMILIARES
ANTECEDENTES PERSONALES
1. Transfusiones y hemoderivados
2. Intervención quirúrgica mayor/menor o ingreso hospitalario
3. Exposiciones de riesgo
HÁBITOS
1. Consumo de drogas ilegales
2. Uso de drogas por vía parenteral o nasal
3. Promiscuidad sexual
4. Tatuajes o piercings
5. Consumo de alcohol y/o fármacos
6. Riesgo laboral
ENFERMEDADES CONCOMITANTES
1. Obesidad
2. Enfermedades tiroideas
3. Diabetes
4. Hiperlipidemia
5. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
6. Enfermedades autoinmunes
7. Insuficiencia cardíaca
SÍNTOMAS Y/O SIGNOS DE DAÑO HEPÁTICO
1. Astenia y anorexia. Fiebre o febrícula
2. Náuseas o vómitos
3. Prurito
4. Dolor en hipocondrio derecho
5. Arañas vasculares u otros estigmas de hepatopatía crónica
6. Edemas
35
APÉNDICE 3
APÉNDICE 3
37
APÉNDICE 3
ESTUDIO BÁSICO COMPLEMENTARIO EN PACIENTE DIAGNOSTICADO
DE UNA HEPATITIS CRÓNICA VÍRICA
Hemograma completo
Bioquímica con función hepática y otras
➣
➣
➣
➣
➣
➣
➣
➣
➣
➣
➣
➣
➣
AST y ALT
Fosfatasa alcalina y GGT
Albúmina
Protrombina
Bilirrubina total y directa
Sideremia, ferritina y saturación de la transferrina
Glucosa, urea/creatinina, triglicéridos, colesterol
Ceruloplasmina y cupruria
TSH, T3, T4
Anticuerpos antitiroideos: antiperoxidasa (TPO) y antiroglobulina1
Autoanticuerpos: ANA, AML, AMA y LKM
Hb glucosilada1
Alfa-1 antitripsina
Marcadores serológicos VHB (HBsAg, anti-HBc, anti-HBs, HBeAg, HBeAc)
Marcadores virológicos VHB (DNA-VHB por PCR)
Marcadores serológicos VHC (VHC)
Marcadores virológicos VHC (RNA-VHC por PCR) si anti-VHC +
Marcadores serológicos VHD (IgG e IgM-VHD)2
Marcadores serológicos VHA (IgG-VHA)
Serología VIH si hábitos de riesgo
Marcadores tumorales: alfa-fetoproteína
Prueba de embarazo1
1. Parámetros a incluir sólo en la analítica previa al inicio del tratamiento con Interferón pegilado
más Ribavirina.
2. Sólo si existe un marcador de hepatitis B positivo (HBsAg).
39
APÉNDICE 4
APÉNDICE 4
41
APÉNDICE 4
ALGORITMO DE TRATAMIENTO EN FUNCIÓN DEL GENOTIPO
Y DE LA RESPUESTA VÍRICA EN LA HEPATITIS CRÓNICA VHC
Genotipos 2/3
Genotipo 1
Carga viral: baja
Genotipo 4
Carga viral: alta
Semana 4
ARN-VHC -
ARN-VHC +
Semana 12
ARN-VHC - o
disminución >2 logs
ARN-VHC con
disminución <2 logs
Semana 24
ARN-VHC -
Completar
48 semanas
ARN-VHC +
Retirar
tratamiento
Tratamiento
24 semanas
43
APÉNDICE 5
APÉNDICE 5
45
APÉNDICE 5
PROTOCOLO DE SEGUIMIENTO EN LA HEPATITIS CRÓNICA VHC
EN TRATAMIENTO
SEMANAS
Hemograma completo
Bioquímica
Urea
Creatinina
Colesterol
Triglicéridos
LDH
Fosfatasa alcalina
AST
ALT
GGT
Albúmina
Hormonas tiroideas
RNA-VHC por PCR
Efectos secundarios
2
X
4
X
12
X
24
X
36
X
48
X
72
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X2
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X1
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
1. En genotipo 1 con carga viral baja.
2. En genotipo 1 con carga viral alta y genotipo 4.
47
APÉNDICE 6
APÉNDICE 6
49
APÉNDICE 6
GLOSARIO DE TÉRMINOS CLÍNICOS EN EL TRATAMIENTO
DE LA HEPATITIS CRÓNICA VHC
Respuesta virológica rápida (RVR)
ARN-VHC en sangre negativo en la semana 4.ª del tratamiento.
Respuesta virológica precoz (RVP)
ARN-VHC en sangre negativo o con un descenso igual o superior a dos logaritmos en la semana 12.ª de tratamiento.
Respuesta fin de tratamiento (RFT)
ARN-VHC en sangre negativo al final del tratamiento.
Respuesta virológica sostenida (RVS)
ARN-VHC en sangre negativo seis meses después de finalizar el tratamiento.
Respuesta con recaída (RR)
ARN-VHC positivo en sangre tras haber sido negativo al final del tratamiento.
No respondedor (NR)
ARN-VHC positivo antes de finalizar el tratamiento.
51
APÉNDICE 7
APÉNDICE 7
53
APÉNDICE 7
TASAS DE RESPUESTA SOSTENIDA CON PEGINTERFERÓN Y RIBAVIRINA
Tabla 8. Tasas de respuesta mantenida con Pegintrón® + Ribavirina (por dosis de
Ribavirina, genotipo y carga viral)
Genotipo VHC
Todos los genotipos
Genotipo 1
Genotipo 1
<
_600.000 Ul/ml
Genotipo 1
>600.000 Ul/ml
Genotipos 2/3
P 1,5/R
P 0,5/R
I/R
Dosis de Rebetol®
(mg/kg)
Todos
<
_10,6
>10,6
P 1,5/R
P 0,5/R
I/R
54%
50%
61%
47%
41%
48%
47%
27%
47%
Todos
<
_10,6
>10,6
42%
38%
48%
34%
25%
34%
33%
20%
34%
Todos
<
_10,6
73%
74%
51%
25%
45%
33%
>10,6
71%
52%
45%
Todos
<
_10,6
>10,6
30%
27%
37%
27%
25%
27%
29%
17%
29%
Todos
<
_10,6
82%
79%
80%
73%
79%
50%
>10,6
88%
80%
80%
Pegintrón® (1,5 mcg/kg) + Ribavirina (800 mg).
Pegintrón® (1,5 a 0,5 mcg/kg) + Ribavirina (1.000/1.200 mg).
Interferón alfa-2b (3MUI) + Ribavirina (1.000/1.200 mg).
55
APÉNDICE 7
Respuesta virológica sostenida, basada en el genotipo y la carga viral antes
del tratamiento, en pacientes con VHC después de ser tratados con Pegasys®
en combinación con Ribavirina
Ensayo NV15942
Pegasys®
180 mcg
Pegasys®
180 mcg
y
Ribavirina
800 mg
y
y
Ribavirina
Ribavirina
1.000/1.200 mg 800 mg
24 semanas 24 semanas
Genotipo 1
Carga viral
baja
Carga viral
alta
Pegasys®
180 mcg
48 semanas
Pegasys®
180 mcg
48 semanas
48 semanas
Interferón
alfa-2b
3 MUI
y
y
y
Ribavirina
Ribavirina
Ribavirina
1.000/1.200 mg 1.000/1.200 mg 1.000/1.200 mg
48 semanas
29% (29/101) 42% (49/118)* 41% (102/250)* 52% (142/271)* 45% (134/298) 36% (103/285)
41% (21/51) 52% (37/71)
55% (33/60)
65% (55/85)
53% (61/115) 44% (41/94)
16% (8/50)
26% (12/47)
36% (69/190)
Genotipos 2/3 84% (81/96) 81% (117/144) 79% (78/99)
85% (29/34) 83% (39/47)
88% (29/33)
Carga viral
baja
Carga viral
84% (52/62) 80% (78/97)
74% (49/66)
alta
Genotipo 4
Ensayo NV15801
Pegasys®
180 mcg
(0/5)
(8/12)
(5/8)
47% (87/186)
40% (73/182)
33% (62/189)
80% (123/153) 71% (100/140) 61% (88/145)
77% (37/48)
76% (28/37)
65% (34/52)
82% (86/105)
70% (72/103)
58% (54/93)
(9/11)
(10/13)
(5/11)
Baja carga viral: ≤800.000 IU/mL; alta carga viral: >800.000 IU/mL.
* Pegasys® 180 mcg Ribavirina 1.000/1.200 mg, 48 semanas, vs. Pegasys® 180 mcg Ribavirina 800
mg, 48 semanas:
Odds Ratio (95% CI) = 1,52 (1,07 a 2,17) — P-value (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,020.
* Pegasys® 180 mcg Ribavirina 1.000/1.200 mg, 48 semanas, vs. Pegasys® 180 mcg Ribavirina
1.000/1.200 mg, 24 semanas:
Odds Ratio (95% CI) = 2,12 (1,30 a 3,46) — P-value (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,002.
56
APÉNDICE 8
APÉNDICE 8
57
APÉNDICE 8
MANEJO DE EFECTOS SECUNDARIOS DEL TRATAMIENTO DE LA
HEPATITIS CRÓNICA VHC CON INTERFERÓN PEGILADO Y RIBAVIRINA
SÍNDROME PSEUDOGRIPAL (en relación con IFN)
Fiebre, escalofríos, dolores musculares y articulares, cefalea y fatiga
Entre 2 y 24 horas tras la inyección
Mejoran con nuevas dosis
Mejor inyección tarde-noche
Ejercicio moderado
Correcta hidratación
Medicación: paracetamol según pauta habitual, sin superar los 2 g al día
Alternar con ibuprofeno si es preciso
NÁUSEAS Y ANOREXIA (en relación con RBV)
Cápsulas con las comidas
Comidas frecuentes y de poco volumen
Evitar comidas ricas en especias y grasas
Medicación: ondasetrón
DIARREA (en relación con IFN)
Dieta astringente suele ser suficiente
Evitar deshidratación
Medicación: antidiarreicos
ALOPECIA (en relación con IFN)
Leve-moderada: mayor caída de la habitual al peinarse
Descartar enfermedad tiroidea
Recuperación completa al final del tratamiento
Cortar el pelo corto, secarse con toalla, no utilizar productos químicos
59
APÉNDICE 8
ENROJECIMIENTO E IRRITACIÓN EN LA ZONA DE INYECCIÓN
Frecuentes, pero no limitan el tratamiento
Rotación en los puntos de pinchazo
Masajear rotundamente la zona de inyección
INF a temperatura ambiente
Cremas hidratantes
EFECTOS SECUNDARIOS PULMONARES
Tos, disnea y fiebre
Descartar otras enfermedades asociadas mediante RX tórax (neumonía, etc.)
Hidratación, evitar irritantes como el tabaco, humidificador
Si hay infiltrados pulmonares o neumonitis intersticial: interrupción
del tratamiento y corticoide
DISFUNCIÓN TIROIDEA (en relación con IFN)
Desencadena o agrava enfermedad previa
Hipo e hipertiroidismo
Puede ser irreversible
Más frecuente si anticuerpos antitiroideos positivos al inicio del tratamiento
Controles periódicos durante el tratamiento y hasta seis meses después de
finalizar el mismo
Hipertiroidismo: suspender el tratamiento antivírico y antitiroideo
Hipotiroidismo: hormona tiroidea y continuar con el tratamiento antivírico
TRASTORNOS METABÓLICOS
Hipertrigliceridemia: dieta y/o fibratos
Diabetes mellitus: dieta y/o insulina
COMPLICACIONES OCULARES
Exploración física previa al tratamiento, especialmente en diabéticos
e hipertensos
Exploración física ante visión borrosa, escotomas, pérdida de visión
60
APÉNDICE 8
COMPLICACIONES PSIQUIÁTRICAS
Lo más frecuente es la depresión
Alteración de la vía de la serotonina
Establecer la clínica psiquiátrica en aquellos pacientes que la padezcan
Monitorización estricta durante el tratamiento
Medicación: antidepresivos, preferibles los que inhiben la recaptación
de la serotonina:
➣ Paroxetina (Seroxat® 20 mg): sedante. Indicado para delgados e insomnio
➣ Sertralina (Aremis® 50) y fluoxetina (Prozac® 20): estimulante. Indicado
cuando hay astenia
Interrumpir el tratamiento antivírico si no hay control
ANEMIA (en relación con RBV)
Dosis dependiente
Mayoría: caída de 3-4 g en las primeras 4-8 semanas
Fatiga
Reducción de dosis
Interrupción si Hb <8,5
Medicación: EPOETINA ß: 450 UI/kg/sem = (jeringa precargada 30.000 UI/sem)
Darbepoetina 2,25 microgr/kg/semana o 6,75 microgr/kg/3 semanas
EPOETINA α: 450 UI/kg/sem
Transfusión
NEUTROPENIA (relación con IFN)
Reducción de dosis si los neutrófilos son <0,75 x 109/L
Medicación: factores estimuladores de colonias: filgastrim: 300 mcg/semana
TROMBOPENIA (relación con IFN)
La repercusión clínica es infrecuente
Mecanismo inmunológico
De importancia en cirrosis compensada con trombopenia grave
Puede exacerbar una PTT previa
61
APÉNDICE 8
Tabla 3. Ajuste de dosis en caso de reacción adversa
Reducir
Suspender Reducir
Suspender Suspender
Ribavirina
Ribavirina
Peg-INF
a 600 mg
Peg-INF a
135/90/45
tratamiento
microgramos
Recuento
absoluto de
neutrófilos
Recuento
de plaquetas
Hemoglobina
- ausencia de
cardiopatía
Hemoglobina
- cardiopatía
estable
<750/mm3
combinado
<500/mm3
<50.000/mm3
>25.000/mm3
<10 g/dl y
≥8,5 g/dl
<8,5 g/dl
Disminución
de ≥2 g/dl
durante 4
semanas
cualesquiera
<12 g/dl a
pesar de
administrar
una dosis
reducida
durante 4
semanas
En caso de intolerancia a la Ribavirina, se continuará la monoterapia con Peg-INF.
62
el
<25.000/mm3
APÉNDICE 9
APÉNDICE 9
63
APÉNDICE 9
GLOSARIO DE TÉRMINOS CLÍNICOS EN LA INFECCIÓN POR EL VHB
DEFINICIONES
Hepatitis crónica B
Enfermedad crónica necroinflamatoria del hígado, causada por infección persistente por el VHB. La hepatitis crónica B puede subdividirse en hepatitis
crónica B HBeAg positivo y hepatitis crónica B HBeAg negativo.
Estado de portador crónico inactivo
Infección persistente del hígado por el VHB, sin enfermedad necroinflamatoria significativa progresiva.
Hepatitis B resuelta o curada
Infección previa por el VHB sin posterior evidencia virológica, bioquímica o
histológica de infección o enfermedad activa.
Exacerbación aguda de la hepatitis B
Elevación intermitente de los niveles de transaminasas por encima de 10 veces el límite superior de la normalidad o dos veces por encima de los basales.
Reactivación de la hepatitis B
Reaparición de la enfermedad necroinflamatoria hepática en una persona
conocida por haber presentado una hepatitis B resuelta o que se encontraba en situación de portador crónico inactivo.
Aclaramiento del HBeAg
Pérdida de la positividad del HBeAg en una persona que previamente era
HBeAg positivo.
Seroconversión HBeAg
Pérdida del HBeAg y detección de anti-HBe en una persona que previamente era HBeAg positivo y anti-HBe negativo.
65
APÉNDICE 9
Reversión HBeAg
Reaparición del HBeAg en persona que previamente era HBeAg negativo y
anti-HBe positivo.
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
Hepatitis crónica B
1. HBeAg positivo más de seis meses.
2. Niveles de ADN sérico ≥20.000 UI/mL o 105 copias/mL. Valores de entre
2.000 y 20.000 UI/mL (104-105 copias/mL) se detectan a menudo en la
hepatitis crónica B HBeAg negativo.
3. Elevación persistente o intermitente de los niveles de AST/ALT.
4. Biopsia hepática (opcional), hepatitis crónica con moderada o grave actividad necroinflamatoria.
Estado portador crónico inactivo
1. HBsAg positivo más de 6 meses.
2. HBeAg negativo, antiHBe positivo.
3. Niveles de ADN sérico <2.000 UI/mL o 104 copias/mL.
4. Niveles de transaminasas persistentemente normales.
5. Ausencia de hepatitis crónica en biopsia (opcional).
Hepatitis B resuelta
1. Historia previa de hepatitis aguda o crónica o positividad de anti-HBc y
anti-HBs.
2. HBsAg negativo.
3. Niveles indetectables de ADN sérico.
4. Niveles normales de ALT.
66
APÉNDICE 9
Seguimiento recomendado en no candidatos al tratamiento
1. Hepatitis crónica HBeAg positivo con ADN-VHB >20.000 UI/mL o 105 copias/mL
y ALT normal:
➣ ALT cada seis meses.
➣ Considerar biopsia hepática y/o tratamiento si se eleva la ALT.
➣ Considerar cribado de hepatocarcinoma en pacientes de riesgo.
2. Estado de portador HBsAg inactivo:
➣ ALT cada seis meses.
➣ Si se eleva ALT, determinar ADN-VHB y excluir otras causas de
hepatopatía.
➣ Considerar cribado de hepatocarcinoma en pacientes de riesgo.
67
APÉNDICE 10
APÉNDICE 10
69
APÉNDICE 10
ALGORITMOS DE MANEJO DE LA HEPATITIS CRÓNICA VHB
HBsAg +
HBeAg +
(ADN-VHB ≥20.000 UI/mL)
ALT <1 x LSN
Q 3-6 mes. ALT
Q 6-12 mes HBeAg
ALT 1-2 x LSN
Q 3 mes. ALT
Q 6 mes. HBeAg
Considerar biopsia si
persiste o edad >40,
y tratar si grave
necroinflamación
ALT >2 x LSN
Q 1-3 mes. ALT. HBeAg
Tratar si persiste
Biopsia hepática opcional
Eco si ictericia o
descomp.
HBsAg +
HBeAg -
ALT >2 x LSN
DNA-VHB
≥20.000 UI/mL
Tratar si persiste
Biopsia opcional
ALT 1-2 x LSN
DNA-VHB
2.000-20.000 UI/mL
ALT <1 x LSN
DNA-VHB
<2.000 UI/mL
Q 3 mes. ALT y DNA-VHB Q 3 mes. ALT x 3 mes.
Considerar biopsia
Después Q 6-12 mes.
si persiste y tratar si
si ALT persiste <1 x LSN
grave necroinflamación
1. UI/mL equivale aproximadamente a 5 copias/mL.
71
APÉNDICE 11
APÉNDICE 11
73
APÉNDICE 11
PROTOCOLO DE SEGUIMIENTO EN LA HEPATITIS CRÓNICA VHB
MESES
Hemograma completo
Bioquímica
Urea
Creatinina
Colesterol
Triglicéridos
LDH
Fosfatasa alcalina
AST
ALT
GGT
Albúmina
Hormonas tiroideas1
DNA-VHB por PCR
Marcadores de hepatitis B2
Efectos secundarios
Cada tres meses mientras dure el tratamiento
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
1. Si empleamos Interferón pegilado.
2. Cada tres meses si es HBeAg +. Cada seis meses si es HBeAg -.
75
APÉNDICE 12
APÉNDICE 12
77
APÉNDICE 12
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