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CanalopatíasMusculares
JuanJ.Vílchez
ServiciodeNeurologia.HospitalUniversitariiPolitecnicLaFe
Email:juan.vilchez@uv.es
CONTENIDO
I. CONCEPTO Y FUNDAMENTOS DE CANALOPATÍA MUSCULAR
II. CANALES IÓNICOS
III. SINDROMES MIOTONICOS
IV. FORMAS CLINICAS DE MIOTONIA
IV.1. Distrofia miotónica de tipo 1 (DM1)
IV.2. Distrofia miotónica de tipo 2 (DM2)
IV. 3. Miotonía congénita
IV.4. Paramiotonía congénita (PMC)
IV.5. Miotonía de los Canales del sodio (MCS)
V. PARALISIS PERIODICAS
V.1. Parálisis periódica familiar hipopotasémica (HypoPP)
V.2. Parálisis periodica hipopotasémicas asociada a tirotoxicosis
V.3. Parálisis periódica hiperpotasémica familiar (HyperPP).
V.4. Síndrome de Andersen-Tawil (SAT).
VI. SUSCEPTIBILIDAD A LA HIPERTERMIA MALIGNA (SHM)
VII. ORIENTACION AL DIAGNOSTICO DE LAS CANALOPATÍAS
VI.1 Electrofisiología Clínica. Test de esfuerzo
VII.2 Diagnóstico Genético
VIII. BIBLIOGRAFIA
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I.CONCEPTODECANALOPATÍAMUSCULARYFUNDAMENTOS
Las canalopatías musculares son enfermedades causadas por alteración de los
canales iónicos dependientes del voltaje (CIDV). Incluyen a los síndromes
miotónicos,lasparálisisperiódicasylahipertermiamaligna.
Los CIDV se encargan del control del intercambio de iones de un compartimento
celular a otro, siendo responsables de fenómenos como el potencial de acción
muscular(PAM)ydelprocesoexcitación-contracciónmuscular.
El sistema de excitación muscular lo constituye la membrana celular que se
prolongamedianteinvaginacionestubularestransversalesotúbulosT.Aambos
lados de los túbulos T se sitúan vesículas del retículo sarcoplámico (RS) que
almacenancalcio(fig.1).Elpotencialdeacciónmuscularnacedelaplacamotoray
se propaga longitudinalmente a través de la membrana y radialmente por los
túbulosT(Fig2)
Fig-1. Fig-2.Potencialdeacciónmuscular
Elfenómenodeacoplamientodelaexcitación-contracciónmuscularserealiza
enlastríadasquesonestructurasespecializadadelostúbulosTricasencanales
de calcio tipo L (DHP) sensibles al cambio de voltaje (fig, 2). Están en íntima
conexiónconloscanalesderianodinasituadosenelretículosarcoplásmicocuya
apertura libera el calcio al compartimento intracelular desencadenamdo el
deslizamientodelosfilamentosdeactinaymiosina(contracción)(fig.3y4)
Fig-3
Fig-4
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II.CANALESIÓNICOS(figura5,6)
Elcanaldelsodiodependientedelvoltajemuscular((NaV1.4)estácompuesto
porsubunidadesalfaybeta.Lasubunidadalfaeslaqueformaelporopropiamente
dichoyconfierelaactividaddelcanal.Contienecuatrodominios(D1-D4),cadauno
deelloscompuestosdeseisproteínasdemembrana(S1-S6)conectadasdeforma
similar(fig5).ElsegmentoS4actúacomoelsensorquerespondealoscambiosde
voltaje. Las mutaciones del gen NaV1.4 se sitúan en distintos lugares que
ocasionandiferentesrepercusionesfuncionales:parálisisperiódicas,paramiotonía
congénita,miotoníadependientedelcanaldelsodioehipertermiamaligna.
Fig5.SubunidadalfadelCanaldelNaV,1
Elcanaldelcalciodelmúsculoestáformadoporcincosubunidades.Lasubunidad
de tipo alfa-1 determina la especificidad del canal que es sensible a las
dihidropiridinas (L), Su estructura es homóloga a la del canal del sodio: cuatro
dominios(D1-D4)formadoscadaunoporseisproteínasdemembrana(S1-S6).La
regiónS4tambiénconfierelasensibilidadalvoltaje.Lasmutacionesdeestecanal
ocasionanparálisisperiódicahipopotasémicaylahipertermiamaligna
Elcanalcloro(CLCN-1)esdiferentedeladeloscanalesdelsodioydelcalcio.Está
constituidopordossubunidadesidénticasensambladasenantiparalelo,cadauna
de ellas rodea su propio poro (fig 6). Los defectos del canal del cloro son
responsablesdelamiotoníacongénitaydelasdistrofiamiotónicas1y2.
Fig6.CanaldelCl
El receptor de rianodina (RYR1) lo componen cuatro subunidades idénticas.
Controla el flujo de calcio del retículo sarcoplásmico al citoplasma cuyo papel es
claveparaactivarelmecanismocontráctil.Mutacionesenestereceptorocasionan
lamiopatíadelosejescentrales(“centralcore”)ylahipertermiamaligna.
Los canales del potasio están compuestos por monotetrámeros o heterotetrámeros de cuatro subunidades alfa. Las mutaciones causan parálisis periódica
hipopotasémicayelsíndromedeAnderson-Tawil
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III.SINDROMESMIOTONICOS
Lamiotoníaesunestadodehiperexcitabilidaddelamembranasarcolémicaquese
traduce en dificultad de relajación muscular. El paciente percibe rigidez y
dificultadparaejecutarmovimientosconrapidez,traduciéndoseenretrasoparala
relajación tras una contracción voluntaria o provocada mediante percusión del
músculo. Por ejemplo, tras mantener fuertemente apretado el puño cerrado
resulta incapaz de abrir rápidamente la palma de la mano, permaneciendo los
dedosenactituddegarraduranteunossegundos;porotrolado,lapercusióndel
relieve muscular de la eminencia tener desencadena un hoyuelo local y una
abducciónforzadadeldedopulgar,volviendoconretrasoalaposicióndereposo.
(fig.7); también es ilustrativo de miotonía la permanencia en extensión duradera
dededosymuñecaalpercutirelrelievedelosmúsculosextensoresdelantebrazo.
Generalmente la miotonía empeora con el frio y mejora con la repetición del
movimiento, fenómeno denominado “calentamiento”. Al efecto contrario:
empeoramientoconlarepetición,sedenominaparamiotonía
La miotonía cursa con actividad eléctrica en el EMG en forma de descargas
miotónicas cuya morfología es característica. Al insertar la aguja y al percutir el
músculosurgensalvasdepotencialesrepetitivosqueexperimentanaltibajosensu
amplitudyfrecuencia(fig.8);emitenunsonidouncaracterísticoquerecuerdala
caída de un avión en picado. El EMG sirve para distinguir otros síndromes de
hiperexcitabilidad que cursan sin actividad eléctrica como son el “rippling”,
“moulding”olascontracturasmusculares.
Fig7 Fig.8 5
IV.FORMASCLINICASDEMIOTONIA
Los síndromes miotónicos se dividen básicamente en dos grandes grupos:
miotonía distrófica y miotonía no distrófica. El primer grupo se caracteriza por
otros manifestaciones musculares y la afectación simultánea de diferentes
órganos; se distinguen dos formas: DM1 y DM2. En la monotonía no distrofia las
manifestacionesserestringenalmúsculoyestáintegradopormiotoníacongénita,
paramiotoníacongénitaymiotoníadeloscanalesdeSodio.
IV.1.Distrofiamiotónicadetipo1(DM1)
Se trata de la miopatía hereditaria más frecuente Su prevalencia en países
occidentales es del 13.5x106. Se origina por mutaciones en una región no
codificante del gen de la proteína “cinasa de la distrofia miotónica” (DMPK). En
condicionesnormalescontieneentre5y35secuenciasrepetidasdeltrinucleótido
CTG,peroenlaDM1seexpandenporencimadeunumbralde50repeticionesque
sepuedemultiplicarencentenaresomiles.Engeneral,eltamañodelaexpansión
guarda relación directa con la gravedad de la enfermedad. Por otra parte la
expansión tiende a crecer con cada meiosis, justificando el fenómeno de
anticipacióntancaracterísticodelaDM1;esdecirquelasgeneracionessucesivas
presentan la enfermedad en edad más temprana y de forma más grave.
Excepcionalmente puede ocurrir una reducción inversa en sujetos con herencia
paterna.
Los mecanismospatogénicos de la enfermedad son complejos y diferentes. Por
ejemplo, se sabe que las secuencias CTG expandidas produce un RNA con
secuencias CUG que atraen y secuestran proteínas que tienen función reguladora
del“splicing”endiferentesgenes,generándosetranscritosdemRNAanómalosde
genescomoeldelcanaliónicodelcloroodelreceptordelainsulina(fig9).
Figure 9. Patogénesis de DM.
Expansiones CUG y CCUG
secuestran reguladores de
splicing (MBNL1) generando
formas fetales de splicing del
canal del cloro o del receptor de
insulina
Según la edad de presentación se distinguen varias formas clínicas de DM1:
congénita, infantil, adulto y tardía, aunque en realidad constituyen un continuum
delaenfermedad.
DM1deladulto
Es la forma más común. Suele presentarse en la segunda o tercera década de la
vida con miotonía y debilidad muscular que al comienzo afecta los músculos
distales y craneales. Aparecen problemas con la manipulación y dificultad con
tendencia a los pies caídos y marcha en estepage. La cara suele ser alargada con
expresióntristequeseacentúaporelhundimientodelassienesdebidoalaatrofia
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de los músculos temporales y de la mandíbula. Conforme avanza surge ptosis
palpebral y debilidad facial con atonía para el cierre de párpados y labios. La
afectaciónorofaríngeaesfrecuentetraduciéndoseenproblemasdevocalizacióny
disfagia, además de la luxación recurrente de la mandíbula. Con el tiempo la
debilidaddistalseacentúayseextiendealosmúsculosproximales.Losenfermos
de mediana edad suelen presentar dificultad par subir escaleras y para
incorporarse, además de tener tendencia a sufrir caídas repetidas. Un porcentaje
decasosllegaaquedarconfinadoensilladeruedas.Salvolossujetosmásafectos
nosesueleconsultarpormiotonía,perosiseinterrogaengeneraladmitentener
problemasparasoltarlosobjetosdespuésdeasirlosconfuerza,especialmentesi
hace frío. Su presencia se puede detectar fácilmente con las maniobras de
provocación ya señaladas. En fases avanzadas la miotonía de manos puede
desaparecer.
La enfermedad afecta de forma regular a otros órganos, traduciéndose en un
sinfíndecomplicacionesentrelasquedestacanlascataratasylostrastornosde
conducción y arritmias cardiacas causantes de muerte súbita. También son
frecuentes las complicaciones respiratorias como el síndrome de
hipoventilaciónyneumoníasrecurrentes,agravadasporunarespuestaanormal
de los centros respiratorios a retención de monóxido de carbono y una mayor
sensibilidad a fármacos depresores y la anestesia.; a la larga un porcentaje no
desdeñable de casos requieren ventilación asistida. Otro problemas del SNC
incluyen somnolencia diurna y alteración del patrón de sueño nocturno,
trastornos de la personalidad y alteraciones del humor. Las anomalías
endocrinas incluyen alteraciones de tiroides, páncreas, hipotálamo y gónadas. La
atrofiatesticularescausadeinfertilidadmasculina,mientrasqueenlasmujeres
sonfrecuenteslosabortosylasirregularidadesmenstruales.Ladiabetesmellitus
franca no es común, pero la prueba de intolerancia muestra niveles altos de
glucosa que se asocia a una secreción aumentada de insulina debida a una
resistencia del receptor. La afectación del músculo liso condiciona la
presentación de numerosos problemas digestivos como colelitiasis, alteraciones
delperistaltismo,estreñimientoydisfuncióndelasvíasurinarias.
Enlaspruebasdelaboratorioamenudodetectaenzimasmusculareselevadasy
niveles bajos de IgG. La biopsia muscular presenta atrofia de fibras tipo I,
centralizacióndenúcleos,masassarcoplásmicasyfibrasenanillo.ElEMGademás
dedescargasmiotónicaspreentaunpatrónmiopático.EnlaLaRMcerebralpuede
aparecer atrofia cerebral, incremento de señales T2 de la sustancia blanca y
engrosamientodelabóvedacraneal.
El diagnóstico de DM1 requiere el análisis de ADN que se debe solicitar a los
pacientes sintomáticos e individuos en riesgo. El diagnóstico prenatal es fiable
tantosiseutilizaenbiopsiacorialcomocultivosdecélulasamnióticas.
EltratamientodelaDM1essintomáticoincluyendousodeortosisoférulaspara
corregir el pie caído. Cuando la miotonía es muy acusada se puede probar
mexiletinayacetazolamida.Lafisioterapiarespiratoriaylaventilaciónasistidason
necesarias en las formas graves. Es obligatorio realizar seguimiento cardiológico
medianteECGyHolter.Elmodafinilopuedemejorarlahipersomnia.
DM1congénita.
SepresentaenniñosquepresentanunaexpansiónCTGmuygrandedetrasmisión
materna. Se presenta con hipotonía neonatal, parálisis facial, retraso del
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desarrollo, problemas para alimentarse e infecciones recurrentes. También
destacalasdismorfiascomolabiosuperiorenVinvertidao«bocadetiburón»(fig.)
yelpiezambo.Estosniñossufrenposteriormenteunretrasomentalimportante.
DM1infantil
Secaracterizaporelretrasointelectualyalgunosrasgosdismórficosfacialesmaso
menospronunciados.Lossíntomasmuscularessuelenaparecermástarde.
DM1tardía
Cursa como portadores asintomáticos cuya única manifestación suele ser las
cataratasenedadmásomenostemprana
IV.2.Distrofiamiotónicadetipo2(DM2)
Denominada miopatía miotónica proximal (PROMM), se transmite con herencia
autosómicadominanteatravésdeunamutaciónenelgenquecodificalaproteína
ZNF9. Consiste en una expansión de repeticiones del tetranucleótido CCTG que
codifican un pre-RNAm que actúa de forma similar a la DM1. Se presenta en la
edadadultasobretodoconrigidezydolormuscularqueafectapreferentementea
muslos. La miotonía se manifiesta de forma variable y curas con oscilaciones
diarias y estacionales, siendo característico el fenómeno de “calentamiento”; es
decir, la rigidez desaparece después de movimientos repetidos. Las cataratas
forman parte de la enfermedad, pero la atrofia gonadal y los trastornos de
conduccióncardíacasonmenosfrecuentes.Elpronósticoesrelativamentebueno.
EnlaspruebasdelaboratoriolaCKsueleestarelevadayelEMGsueledetectarla
miotonía, aunque a veces hay que buscarla detenidamente. La biopsias muscular
presentarasgossimilaresalasdelaDM1.Eldiagnósticosesustentaenelestudio
genético.
IV.3.Miotoníacongénita.
Estácausadapormutacionesdelgendelcanaldelcloroquesepuedentrasmitir
deformaautosómicadominanteorecesiva.
LaenfermedadautosómicadominanteladescribióThomsentrasobservarlaen
miembros de su propia familia. La miotonia se manifiestan sobre todo en los
músculos proximales y manos, haciéndose más ostensibles tras el reposo. Al
iniciarlaactividadlosmúsculosaparecenrígidosylosmovimientosseejecutanen
bloque, con lentitud y torpeza a modo de un robot. Si la actividad continúa se va
adquiriendoflexibilidad.
En la forma congénita recesiva, descrita por Becker, la miotonía suele ser más
intensa y se manifiesta también en piernas en cara y la lengua. Además la
hipertrofia muscular puede ser muy ostensible y con el tiempo se puede
desarrollarunadebilidadpermanente.
IV.4.Paramiotoníacongénita(PMC)
Laparamiotoníacongénitaunaformademiotoníaenlaquelarigidezmuscularse
acentúaconlosejerciciosrepetidosyconelfrio.Estácausadapormutacionesdel
gendelcanaldelsodioSCN4Aquesetrasmitendeformaautosómicadominante.
LaPMCafectasobretodoalosmúsculosdelacara,losojos,lalenguaylasmanos.
Senotaporlarigidezdelaexpresión,disminucióndelashendiduraspalpebrales,y
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el hoyuelo de la barbilla por la contracción de los músculos del mentón. Los
pacientes se quejan también de mialgias y rigidez de los miembros sobre todo
cuandoseenfrían.Laparamiotoníaomiotoníaparadójicasepuedecomprobarcon
la repetición vigorosa del cierre de los párpados, viéndose como gradualmente
disminuye la apertura palpebral hasta permanecer los ojos cerrados. El frío
empeoralamiotoníayalavezocasionadebilidadoparálisismuscular.Cuandose
alcanza un grado de enfriamiento suficiente la miotonía llega a desaparecer y el
músculo queda flácido y paralizado. La debilidad muscular puede permanecer
algún tiempo después de recobrar la temperatura ambiente. La contracción
voluntaria intensa puede desencadenar también una disminución duradera de la
fuerza, siendo un síntoma independiente de la miotonía. Algunos pacientes
presentanparalelamenteparálisisepisódicashiperkaliemicastípicas.
IV.5.MiotoníadelosCanalesdelsodio(MCS)
LamiotoníadelosMCSesuntrastornohereditariodeherenciadominantedebido
amutacionesdeloscanalesdelsodioSCN4A.Secaracterizaporrigidezmuscular
queseexacerbaconelejercicioolaingestióndepotasio.Sesuelepresentarenla
adolescenciaconcrisisderigidezqueafectaalosmúsculosextraoculares,bulbares
ydelasextremidades.
Al igual que la miotonía congénita asociada al canal del cloro, la rigidez puede
mejorar al inicio con el calentamiento, sin embargo en este caso se agrava
nuevamente al continuar el ejercicio o después de un descanso, tras el cual el
pacientepuedequedarimpedido.Seagravaconelfrio,peroadiferenciadelaPMC
no se acompaña de debilidad muscular. La mexiletina y la acetazolamida pueden
resultarbeneficiosos.
V.PARALISISPERIODICAS
V.1.Laparálisisperiódicafamiliarhipopotasémica(HypoPP).
Tiene una herencia autosómica dominante. Obedece a mutaciones en la
subunidades alfa de los genes del canal del calcio sensible a la dihidropiridina
(CACNA1S)oladelcanaldelsodioSCN4A.Estáasociadaunnúmerorestringidode
mutacionescausalesqueserepiten,loquefacilitaeldiagnósticogenético;entodas
ellasseproduceunasustitucióndeargininaporhistidinaenelsegmentoS4.Una
de ellas, Arg528His del gen CACNA1S, se ha visto que cursa con penetrantica
incompletaenlasmujeres,traduciéndoseenpredominiomasculino.
Lasenfermedadsesuelepresentarenlasegundadécada.Lascrisisseiniciancon
sensacióndepesadezodolorenlaspiernasoespaldaseguidadedebilidaddelos
músculos proximales. También puede aparecer debilidad distal. Aunque la
parálisisdejatotalmentepléjicoypostradoalpacientelosmúsculosrespiratorios
sesuelenrespetar.Lascrisisduranhorasoinclusoundía.Larecuperaciónsurge
conigualrapidezquelainstauración.Lafrecuenciaoscilaentrevariascrisisenun
díaoaintervalosdesemanasomeses.Losfactoresdesencadenantessonelreposo
tras el ejercicio intenso, la sobrecarga de hidratos de carbono y cualquier causa
queprovoqueliberacióndeadrenalina.Apartirdelacuartadécadahaytendencia
a la mejoría espontánea. Algunos casos desarrollan debilidad muscular
permanente.
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Durante la crisis se puede comprobar la caída de la concentración de potasio en
sueroypresenciadecambiosenelECGcomoprolongacióndePRydelintervalo
QT, aplanamiento de la onda T y aparición de ondas U. El registro EMG de los
músculosparalizadosmuestraausenciadeactividadeléctrica
Paraasegurareldiagnósticosepuedehacerunapruebadeprovocacióncuando
nosehapodidodocumentarunacrisisespontánea.Seadministraentre2a-5g/kg
de glucosa oral, que se puede reforzar con 0,1 U/kg de insulina. Se debe
monitorizarelECGantesydurantelaprueba.LaconcentracióndeKsemidecada
15-30minutos.Elmáximoefectosueleproduciralas3horas,peroserecomienda
seguirlavigilanciadurantelas12horassiguientes.
Labiopsiamuscularpuedesernormalomostrarcambiosmiopáticosyvacuolas
peculiares que suelen aparecer cuando se desarrolla debilidad permanente.
También pueden presentarse agregados tubulares en los casos secundarios a
mutacionesdelcanaldelsodio.
Lascrisisdeparálisisdebentratarsecon5-10gdepotasiooral,pudiendorepetirse
al cabo de una hora si la crisis no cede. Como tratamiento preventivo se utilizan
inhibidores de la anhidrasa carbónica (acetazolamida y diclorfenamida). Como
coadyuvantesepuedenusarahorradoresdeKtipotriamterenoyespironolactona,
ademásderecomendardietabajaensodioehidratosdecarbono.
V.2.Parálisisperiodicahipopotasémicaasociadaatirotoxicosis
Se trata de un cuadro de tirotoxicosis que se acompaña episodios típicos de
HypoPP.Sepresentanpreferentementeenasiáticosavecesconherencia
autosómica dominante, pero son más frecuentes los casos esporádicos con
predominioenhombres.SehanidentificadomutacionesdelgenKir2.6queregula
la corriente interior del potasio que se expresa en músculo y cuya transcripción
estáreguladaporlahormonatiroidea
V.3.Parálisisperiódicahiperpotasémica(HyperPP).
Suelen deberse a mutaciones en la subunidad alfa del canal del sodio, Tiene una
herenciaautosómicadominanteconpenetranciaalta,ysinpredominiodesexo.Se
presentaenlainfanciaoenlaadolescencia.Ellactanteinterrumperepentinadel
llantoyquedapostradoyquietoenlacunaconunamiradaextraña,especialmente
si ha estado expuestos al frío. En la adolescencia, las crisis tienen un perfil más
reconocible.Surgenenreposotrashaberrealizadoejercicio,oestarprovocadapor
desencadenante como exposición al frío, anestesia, el sueño o alimentos ricos en
potasiocomoloszumos.Ladebilidadesmássuaveyladuraciónmáscortaquela
parálisis hipopotasémica. La crisis se puede abortar realizando movimientos al
comienzo de los síntomas. Se distinguen dos clases de crisis: suaves que cursan
consensacióndefatigaylevedebilidaddurantemenosdeunahora;fuertesque
cursanconparálisisintensadejandoalpacientepostradoincapazdelevantarse.La
frecuencia varía entre dos o tres crisis ligeras al día hasta ocasionales ataques
intensos con intervalos de meses. Con los años puede ir quedando una debilidad
residual.
DurantelascrisissepuedenregistrarloscambiosdehiperpotasemiaenelECG.La
CKséricasesueleelevartransitoriamente.Siprocede,cabeplantearselaprueba
de provocación, aunque se debe realizar con extrema cautela. Se administra 1
mEq/kg. de potasio oral. La máxima concentración aparece de 90 a 180 minutos
traslaadministración.Labiopsiamuscularmuestracambiosmiopáticosypueden
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mostraragregadostubulares,especialmenteenloscasosquecursancondebilidad
permanente.
Las crisis ordinarias no requieren tratamiento puesto que son ligeras y breves.
Los pacientes aprenden a tomar un terrón de azúcar o ingerir una bebida dulce
para abortarlas.Siladebilidadesintensasepuedeadministrargluconatocálcico
i.v.. El cloruro sódico también puede abortar las crisis. Como tratamiento
preventivo se puede ensayar los inhibidores de la anhidrasa carbónica y la
hidroclorotiazida.
V.4.SíndromedeAndersen-Tawil(SAT).
Secaracterizaporparálisisperiódicas,arritmiascardíacasysignosdismórficos.El
trastorno se hereda de forma autosómica dominante y está causado por
mutaciones en el gen del canal del potasio (KCNJ2). El riesgo de complicaciones
cardíacas es tan alto que las pruebas de provocación hiperpotasémica o
hipopotasémica no son recomendables. Algunos miembros de familias afectadas
tienen solamente manifestaciones parciales del síndrome (p. ej., clinodactilia o
intervaloQTanormal).
VI.SUSCEPTIBILIDADALAHIPERTERMIAMALIGNA(SHM)
Se trata de una afección hereditaria caracterizada por una contracción muscular
mantenida tras la exposición a anestésicos volátiles o relajantes musculares
despolarizantes.Seacompañadehipertermia,tormentavegetativaypuedederivar
en graves complicaciones con riesgo vital (edema cerebral, insuficiencia renal,
síndrome de coagulación intravascular diseminada). No se conoce la incidencia
exacta ya que aparece con grandes variaciones geográficas. La herencia es
autosómica dominante con una penetración compleja pues no todos los sujetos
susceptiblesdesencadenanlacrisis;yalainversa:unapersonasusceptiblequeno
presentósíntomasenunaexposiciónanteriornoestáexentadesufrirelataqueen
anestesias posteriores. Se han identificado mutaciones causales en tres genes
diferentesyalmenosdoslocitodavíanocaracterizados.Lasmutacionesdelgenla
rianodina (RYND I) son las más fecuente. Cabe recordar que mutaciones de este
gen también expresan otros fenotipos como miopatía Central Core, Distrofia
MuscularCongénitaoHiperCKemiaasintomática.Enelsenodeunafamiliapuede
haber portadores de la mutación que presenten indistintamente algunos de los
síndromes referidos o simplemente ser asintomáticos. Otrosgenes implicadosen
laSHMsonelcanaldelsodio(SCNA4)yelcanaldelcalcio(CACNL2A).
La presencia de HiperCKemia en personas asintomáticas se puede considerar
comounriesgopotencialdeHM.Sinembargoesteconceptoaisladopuedellevara
equívocosyalaquelamayoríadepersonasconhiperCKemianosonsusceptibles.
Enlaactualidadelúnicoprocedimientoseguroparaidentificarlasusceptibilidad
es el test de la contracción muscular con cafeína y halotano que tiene una
sensibilidad y especificidad próxima al 99%. Sin embargo el procedimiento
requiereunanuevabiopsiaydisponibilidaddelainfraestructuratécnicaquesolo
estáasequibleamuypocoscentros.
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VI.ORIENTACIONALDIAGNOSTICODELASCANALOPATÍAS
VI.1ElectrofisiologíaClínica.
ElregistroEMG
El registro EMG es útil no solo para demostrar la presencia de las descargas
miotónicasqueempeoranconlaexposiciónalfríootrasadministrarpotasio.El
enfriamiento puede demostrar un patrón característico de paramiotonía con
aparicióndepotencialesdefibrilacióndebajaamplitud,quesehacenmásintensos
conforme la temperatura se aproxima a los 30 °C. Esta actividad desaparece
completamentesicontinúaelenfriamiento.
Testdeesfuerzo
Electrofisiologíaclínicapuedeayudaradistinguirentrediferentestiposgenéticos
decanalopatíasmusculares.Elprotocoloincluyeelusocombinadode
Electromiografía(EMG)ylamedicióndelospotencialesdeacciónmuscular
compuesto(CMAP),traslaspruebasdeesfuerzodecorta(10-20seg)ylarga
duración(3-6min),ambasencondicionesdetemperaturaambienteytras
enfriamiento.
Laspruebasdeesfuerzopuedenarrojardiferentespatronesqueestabanmuy
ligadosaundeterminadotipodecanalopatía,porloqueelaépocadela
secuenciacióndirectapodíasemuyútil:
• Los pacientes con miotonía congénita recesiva (canal del Cl)
normalmentepresentanunpatróndeFournierdetipoIIqueconsisteen
unacaídatransitoriaenamplitudCMAPconeltestdeesfuerzoencortoy
despuéssufreunaligeracaídaconeltestdeesfuerzolargo.
• La miotonía congénita dominante (canal del Cl) presentan un patrón
tipo III en el que no hay caída del CMAP o solo presenta una ligera
disminucióntrasenfriamiento.
• Los pacientes con paramiotonía congénita muestran típicamente un
patróntipoIconunadisminucióndelaCMAPdespuésdelejerciciocorto
seguido de una disminución gradual con el ejercicio mantenido. La
disminucióndelaCMAPseagravaconelenfriamiento;enalgunoscasosel
cambiosóloaparecetraselenfriamiento.
• Los pacientes con la miotonía de los canales de sodio presentan
respuestas normales a las pruebas de ejercicio corto y largo (patrón III),
incluso después de enfriamiento; su único su único hallazgo puede ser la
miotoníaenEMG.
• En la HyperPP hay un patrón de tipo IV, consistente un aumento de
CMAPdespuésdeunlapruebadeesfuerzocorta.Conlapruebadeesfuerzo
delargo,hayunaaumentoinicialdelaCMAPseguidoporunadisminución
posterior.TambiénpuedenpresentarmiotoníaenEMG.
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VII.2DiagnósticoGenético
El diagnóstico de las diferentes canalopatías musculares se basa en la
demostracióndelamutacióngenéticaresponsable.Sinembargolasecuenciadela
totalidad de los genes implicados en las canalopatías musculares resultaba una
tareacomplejayeconómicamentecostosa.Eldesarrollodelasnuevastecnologías
de secuenciación han permitido implantar paneles de genes de canalopatías
musculares,cuyorendimientoestáresultandocadavezmássatisfactorio.
El diagnóstico genético se basaba las pruebas genéticas de secuenciación con
tecnología SANGER analizando gen a gen, siguiendo una estrategia jerárquíca
guiada por el fenotipo clínico en combinación con los resultados de los tests
electrofisiológicos. Constituía un proceso complejo que solamente se podía hacer
con garantías en escasos centros con amplia experiencia en el manejo de estas
enfermedades
Lafigura8ilustraelalgoritmodesecuenciaciónpropuestoRipaetal.(referencia
1).
Figura8.Algoritmopropuestoparaeldiagnósticogeneticodemiotoníano
distróficasyparálisisperiódica.
13
VIII. BIBLIOGRAFIA
1. Dipa L, Rayan R and. Hanna M G.Skeletal muscle channelopathies:
nondystrophic myotonias andperiodic paralysis in Muscle Channelopathies
Current Opinion in Neurology 2010, 23:466–476
2, Drost G, Stunnenberg BC, Trip J, Borm G, McGill KC, Ginjaar IH, van der
Kooi AW, Zwarts MJ, van Engelen BG, Faber CG, Stegeman DF, Lateva Z.
Myotonic discharges discriminate chloride from sodium muscle
channelopathies. Neuromuscul Disord. 2015 Jan;25(1):73-80.
2. Matthews E Fialho D,Tan S, Venance L, Cannon S. C, D. Sternberg B.
Fontaine SV. The non-dystrophic myotonias: molecular pathogenesis, diagnosis
and treatment. Brain 2010: 133; 9–22.
3, Meola G Cardani R. Myotonic dystrophies: An update on clinical
aspects, genetic, pathology, and molecular pathomechanisms.
Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease,
Volume 2015; 1852: 594-606
4, Nam TS1, Lossin C, Kim DU, Kim MK, Kim YO, Choi KH, Choi SY, Park SC,
Na IS.An algorithm for candidate sequencing in non-dystrophic skeletal muscle
channelopathies. J Neurol. 2013 Jul;260(7):1770-7.3,
5. Suetterlin K1, Männikkö R, Hanna MG. Muscle channelopathies: recent
advances in genetics, pathophysiology and therapy. Curr Opin Neurol. 2014
Oct;27(5):583-90
7. Tan V, Matthews E, M Barber, Burge JA, Rajakulendran1 S Fialho D,et al.
Refined Exercise Testing Can Aid DNA-Based Diagnosis in Muscle
Channelopathies. Ann Neurol 2011;69:328–340
8. Udd B, Krahe R. The myotonic dystrophies: molecular, clinical, and
therapeutic challenges. Lancet Neurology 2012;11: 891-905
9. Suetterlin KJ, Bugiardini E, Kaski JP, Morrow JM, Matthews E, Hanna MG,
Fialho D. Long-term Safety and Efficacy of Mexiletine for Patients With Skeletal
Muscle Channelopathies. JAMA Neurol. 2015 Dec;72(12):1531-3
10. Statland J1, Phillips L2, Trivedi JR. Muscle channelopathies. Neurol Clin.
2014 Aug;32(3):801-15.
11. Spillane J, Kullmann DM, Hanna MG. Genetic neurological
channelopathies: molecular genetics and clinical phenotypes. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 2016; 87(1):37-48.
12. Statland JM, Barohn RJ. Muscle channelopathies: the nondystrophic
myotonias and periodic paralyses. Continuum (Minneap Minn). 2013 Dec;19(6
Muscle Disease):1598-614.