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VIRUS JC
LMP
Bqca. Viviana Acosta
Bqca. M. José Garello
Bqca. M. Laura Muñoz
Ubicación Taxonómica
Papilomavirus
HPV
Papilomavirus animal
Papovavirus
JC Y BK
Poliomavirus
75%
HOMOLOGIA
SV40
Poliomavirus animal
Generalidades
Patologías asociadas:
SV40
NO PRODUCE ENFERMEDAD EN HUMANOS
BKV
NEFROPATIA ASOCIADA A POLIOMAVIRUS
JCV
LEUCOENCEFALOPATIA MULTIFOCAL PROGRESIVA
Aislado por primera en 1971.
Debe su nombre a las iniciales del paciente en el que
se aisló e identifico por primera vez el virus.
Epidemiología
Distribución mundial.
80 % de los adultos tiene anticuerpos
Primoinfección en la niñez
Se conocen 8 genotipos (VP1).
En Argentina se encontraron: 1, 4 y 2A.
Genotipos
Human polyomaviruses: Molecular and clinical
epidemiology. H Agostini, D Jobes. Ed.2001
Transmisión viral
Vía gastrointestinal
Vía inhalatoria
Requiere contacto estrecho entre personas
No evidencia transmisión vertical
JCV
Cápside icosaédrica.
No presenta envoltura.
45 nm
DNA doble cadena,
superenrollado.
Genoma viral
Consta de ~5000 bp,
dividido en 3 regiones:
Región temprana
Región tardía
Región regulatoria no
codificante (RRNC)
hipervariable.
Journal
Journal of
of NeuroVirology,
NeuroVirology, 2003
2003
Ag
Ag tt
Ag
Ag TT
Journal
Journal of
of NeuroVirology,
NeuroVirology, 2003
2003
Replicación viral
Liberación
Unión a
receptor
Endocitosis
Transp.
al núcleo
Entrada
al núcleo
Expresión
genes
Traducción
proteínas tempranos
tempranas
Ensamblaje
Síntesis
DNA
Expresión
genes
tardíos
Traducción
proteínas
tardías
Multiple
Multiple Sclerosis,
Sclerosis, 2006
2006
Infección Natural
Infección inicial
Diseminación
inicial
Latencia
Excreción
urinaria
Journal
Journal of
of NeuroVirology,
NeuroVirology, 2003
2003
Leucoencefalopatía
Multifocal Progresiva
LMP es una enfermedad del SNC, fatal, caracterizada
por focos de desmielinización causada por la muerte de
los oligodendrocitos.
Se desarrolla en individuos con inmunosupresión celular
severa.
El HIV es la enfermedad subyacente en el 85% de los
casos de LMP.
1/20 pacientes HIV padece LMP.
Patogénesis de LMP
Inmunosupresión
Inmunosupresión
Diseminación
al SNC
Infección inicial
Reactivación
Rearreglos
Diseminación
inicial
Latencia
Excreción
urinaria
Journal
Journal of
of NeuroVirology,
NeuroVirology, 2003
2003
Patogénesis de LMP
Oligodendrocitos
infectados
Inhibición
Inhibición de
de los
los
Check
Check points
points
Replicación
viral
Muerte
celular
Desmielinización
Acción
Acción directa
directa
sobre
sobre DNA
DNA
Manifestaciones
neurológicas
Patogénesis de LMP
Factores de transcripción celular
Journal
Journal of
of NeuroVirology,
NeuroVirology, 2000
2000
Hipervariabilidad de la RRNC del virus
Por RRNC las cepas de JC se dividen:
Cepa arquetípica: aislada de orina de pacientes
sanos e IC, tiene RRNC altamente conservada.
Cepa prototípica: aislada de tejido cerebral y LCR de
pacientes con LMP, que poseen RRNC rearreglada
Journal
Journal of
of Virology,
Virology, 2001
2001
Interacción con HIV
La incidencia de LMP es mayor en HIV/SIDA que
en otros desórdenes inmunosupresores:
Mayor duración de la inmunosupresión
HIV-1 disrrumpe la barrera hematoencefálica
HIV promovería la expresión génica de JCV
Mecanismos propuestos de la activación
del promotor de JCV:
Mecanismo Directo
Tat
Mecanismo Indirecto
TNF-α, TGF-ß
Mecanismo
directo
Mecanismo
indirecto
Arch
Arch Pathol
Pathol Lab
Lab Med,
Med, 2004
2004
Diagnóstico
CLÍNICA
IMÁGENES
HISTOPATOLOGÍA
LABORATORIO
Clínica
Disturbios
VISUALES
Trastornos visuales
MOTORES
Coordinación y equilibrio
Hemiparesia
Ataxia
COGNITIVOS
Problemas de memoria
Demencia progresiva
Disturbios en el habla
Diagnóstico
CLÍNICA
IMÁGENES
HISTOPATOLOGÍA
LABORATORIO
Imágenes: TAC
Lesiones
hipodensas de la
sustancia blanca
No se realzan
con el contraste
No producen
efecto de masa
Top Magn Reson Imaging, 2005.
Imágenes: RMN
T2
T1
Lesiones focales
en la sustancia
blanca
Hipointensas
en T1
Hiperintensas
en T2
Principal diagnóstico diferencial: HIV, EBV, TOXO
Multiple Sclerosis, 2006
Diagnóstico
CLÍNICA
IMÁGENES
HISTOPATOLOGÍA
LABORATORIO
Histopatología
Gold standard
Cambios
patológicos:
Astrocitos bizarros
Oligodendrocitos
Multiple Sclerosis, 2006.
Diagnóstico
CLÍNICA
IMÁGENES
HISTOPATOLOGÍA
LABORATORIO
Laboratorio
Cultivo celular
Métodos serológicos
Métodos moleculares:
PCR
NESTED PCR
Real time
Nested PCR
Muestra: LCR o biopsia cerebral.
Primers usados amplifican:
- Ag T
- Ag t
- VP1
S: 90-100%, E: 92-100%.
Identificación del producto amplificado:
digestión con enzima de restricción
hibridización con sondas específicas
Amplifica para
región Ag T
Laboratorio Virologia Htal. Posadas.
Real Time PCR
Valoración cuantitativa de JCV
Orina: no correlaciona con deterioro
neurológico
Sangre: correlaciona con grado de IS
•Rara en sanos
•20-40% HIV(+)
•60-80% pacientes con LMP
LCR: correlacionaría con pronóstico y
seguimiento terapéutico
Clin. Infect. Dis. 2005
Tratamiento
No existe tratamiento efectivo para LMP
Se probaron distintas drogas
con efectos in vitro
sin efectos in vivo
90% de
mortalidad
Terapia HAART
50% de
mortalidad
DIAGNOSTICO PRECOZ
ALTO RECUENTO CD4
BAJA CARGA DNA-JC
Annals of Neurology August, 2006
Futuras Estrategias
Terapéuticas
El blanco serían las proteínas virales:
Ag T
Agnoproteína
Evitar interacción con proteínas celulares
Prevenir su unión con el DNA
Utilizar RNA de interferencia
Detección de JCV en LCR para diagnóstico de LMP
Hospital Nac. Prof. A. Posadas, 2005
100 LCR HIV+
95 JVC 5 con
sospecha
90 sin
sospecha
5 JVC ⊕
4 con
sospecha
1 sin
sospecha
3
3
Alt. Motoras e
imágenes
Alt. Motoras e
imágenes
2
1
Masa ocupante
Masa ocupante
Toxo? EBV?
Toxo? EBV?
Detección de JCV en LCR para diagnóstico de LMP
Hospital Nac. Prof. A. Posadas, 2005
100 LCR HIV+
95 JVC 5 con
sospecha
90 sin
sospecha
5 JVC ⊕
4 con
sospecha
1 sin
sospecha
Prevalencia 5% (95% CI, 2%-11%).
Caso
CasoClínico
Clínico
5/06:
5/06:
Deceso
Deceso
paro
parocardiorespitarorio
cardiorespitarorio
Paciente
ños
PacienteFemenino
Femenino13
13aaños
HIV
ón vertical)
HIV++(transmisi
(transmisión
vertical)
10/3/06:
µl
10/3/06:convulsiones,
convulsiones,CD4:
CD4:5/5/µl
LCR
LCRJCV
JCV(+)
(+)
SIDA
SIDAenfermedad
enfermedad
Antecedentes:
Antecedentes:
Tratamiento
Tratamientocon
conadherencia
adherenciairregular.
irregular.
Test
Testdederesistencia
resistencia2001:
2001:RRa alos
los3 3
grupos
.
gruposdedeantiretrovirales
antiretrovirales.
3/2006:
3/2006:
TAC:
calcificaciones de
TAC:calcificaciones
deganglios
gangliosbasales
basales
y yperiventriculares
periventricularesderechos
derechos
imagen
.
imagencompatible
compatiblecon
conSIDA
SIDAavanzado
avanzado.
RMN:
ágenes hipointensas
RMN:im
imágenes
hipointensasen
enT1,
T1,
hiperintensa
hiperintensaen
enT2
T2aanivel
nivelsubcortical
subcortical
de
ón parietal
éndose
delalaregi
región
parietalextendi
extendiéndose
hacia
ón periventricular
hacialalaregi
región
periventricularizq.
izq.
Conclusiones
El aumento de LMP por la pandemia del SIDA, y
el uso de Natalizumab constituye un desafío
para el diagnóstico y tratamiento.
Los síntomas son inespecíficos, las imágenes no
categóricas,
lo
que
hace
necesaria
la
colaboración del laboratorio para un correcto
diagnóstico.
Estrategias futuras:
Laboratorio:
desarrollar
métodos
cuantitativos
reproducibles para lo que habría que establecer
puntos de corte y standares internacionales para
poder correlacionar la carga viral con el pronóstico y
seguimiento.
Tratamiento: desarrollar terapias efectivas.
Agradecimientos
Bqca. Graciela Cabral
Laboratorio de Virología, Hospital Posadas.
Bqca. Ma. Silvia Servieres
Ex-residente Hospital Posadas.
Dr. Marcelo Tapia
Residente de Diagnóstico por Imágenes.
Compañeros de Residencia
Bibliografía
Human demyelinating disease and the polyomavirus JCV. Multiple
Sclerosis 2006.
Advances in the biology of JC virus and induction of progressive
multifocal leukoencephalopathy Journal of NeuroVirology,2003 Taylor
& Francis.
Evidence for Involvement of Transforming Growth Factor b1 Signaling
Pathway in Activation of JC Virus in Human Immunodeficiency Virus 1–
Associated Progressive Multifocal Leukoencephalopathy. 2004.
Review: The human polyomaviruses. Cellular and Molecular Life
SciencesS. Easha, K. Manleyb, M. Gasparovicb, W. Querbesa and W. J.
Atwooda,2005.
JC Virus Regulatory Region Tandem Repeats in Plasma and Central
Nervous System Isolates Correlate with Poor Clinical Outcome in
Patients with Progressive Multifocal Leukoencephalopathy , Journal of
virology. 2001.
Progressive multifocal leukoencephalopathy and apoptosis of infected
oligodendrocytes in the CNS of patients with and without AIDS. 2006.
Progressive Multifocal Leukoencephalopathy Revisited: Has the
Disease Outgrown Its Name? Ann Neurol 2006.