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Q&A
Clinical Chemistry 60:8
1040–1046 (2014)
Péptidos natriuréticos en la insuficiencia cardiaca
Moderadores: Danny C.C. Lin1 y Eleftherios P. Diamandis2*
Expertos: James L. Januzzi, Jr.,3 Alan Maisel,4 Allan S. Jaffe,5 y Aldo Clerico6
La insuficiencia cardiaca es un principal problema de
salud global que afecta a 23 millones de personas en
todo el mundo. Dado que más pacientes cardiacos sobreviven y viven más tiempo con esta enfermedad progresiva, la insuficiencia cardiaca es una afección para la
cual la prevalencia aumentará. Tomando como base
solo el cuadro clı́nico, la insuficiencia cardiaca puede
ser difı́cil de diagnosticar dado que su presentación es
compleja, con manifestaciones clı́nicas no especı́ficas y
que no siempre pueden presentarse. El péptido natriurético tipo B (BNP)7 y el propéptido natriurético tipo B
N-terminal (NT-proBNP) son biomarcadores sólidamenteestablecidosyclı́nicamentevalidadosysehademostrado que mejoran la precisión diagnóstica de la insuficiencia cardiaca y proporcionan información pronóstica
para la estratificación de riesgos. El uso clı́nico generalizado de estos biomarcadores durante más de una década
se refleja en su incorporación a las directrices médicas nacionales e internacionales de la insuficiencia cardiaca con
la más alta clasificación de recomendación.
El BNP es una hormona cardiaca secretada por los cardiomiocitos a la circulación en respuesta a los estados
de expansión del volumen y la sobrecarga de presión, al
igual que en el caso de la insuficiencia cardiaca. Las
acciones diuréticas, natriuréticas y vasodilatadoras del
1
Clinical Chemistry Fellow, Department of Laboratory Medicine and Pathobiology
(Profesor de Quı́mica Clı́nica, Departamento de Medicina de Laboratorio y
Biopatologı́a), University of Toronto (Universidad de Toronto), Toronto, Ontario,
Canadá; 2 Professor and Head, Division of Clinical Biochemistry, Department of
Laboratory Medicine and Pathobiology, University of Toronto (Profesor y Jefe de
la División de Bioquı́mica Clı́nica, Departamento de Medicina de Laboratorio y
Biopatologı́a, Universidad de Toronto); Head of Clinical Biochemistry, Department of Clinical Biochemistry, University Health Network (Jefe de Bioquı́mica
Clı́nica, Departamento de Bioquı́mica Clı́nica, Red Universitaria de Salud); Head
of Clinical Biochemistry, Department of Pathology and Laboratory Medicine,
Mount Sinai Hospital (Jefe de Bioquı́mica Clı́nica, Departamento de Patologı́a y
Medicina de Laboratorio, Hospital Monte Sinaı́), Toronto, Ontario, Canadá; 3
Roman W. Desanctis Endowed Distinguished Clinical Scholar and Director,
Coronary Care Unit, Massachusetts General Hospital (Director y Especialista
Clı́nico Distinguido, Unidad de Atención Coronaria, Hospital General de Massachusetts); Professor of Medicine, Harvard Medical School (Profesor de Medicina, Facultad de Medicina de Harvard), Boston, MA; 4 Professor of Medicine
at the University of California, San Diego (UCSD) [Profesor de Medicina de la
Universidad de California, San Diego (UCDS)]; Director, Coronary Care Unit and
Heart Failure Program, Veterans Affairs San Diego Medical Center (Director de
la Unidad de Atención Coronaria y Programa para la Insuficiencia Cardiaca,
Centro Médico de Asuntos para Veteranos de San Diego), UCSD, San Diego, CA;
5
Professor of Medicine, Consultant, Division of Cardiovascular Diseases, and
Director, Clinical Core Laboratory Services, Mayo Clinic (Profesor de Medicina,
Consultor, División de Enfermedades Cardiovasculares y Director, Servicios del
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BNP, ası́ como sus efectos protectores en la función
endotelial y el remodelado vascular, atenúan las consecuencias adversas de la insuficiencia cardiaca. Durante la sı́ntesis y el procesamiento del BNP, su precursor biológicamente inactivo de 108 aminoácidos, el
proBNP, está escindido proteolı́ticamente y forma el
péptido de 32 aminoácidos BNP y el péptido de 76
aminoácidos NT-proBNP. Mientras que el BNP es fisiológicamente activo, el NT-proBNP es biológicamente inerte. Debido a su secreción a una relación de
1:1 con el BNP y su mayor vida media (90 –120 min en
comparación con los 20 min del BNP), la medición del
NT-proBNP ha demostrado tener un desempeño
clı́nico esencialmente equivalente al del BNP como
biomarcador de la insuficiencia cardiaca.
En los últimos años, el modelo simplista del procesamiento de los BNP ha atravesado un giro drástico, con
una mejor comprensión de la complejidad de su modificación posterior a la traducción y secreción. Se sabe
actualmente que el proBNP experimenta la glucosilación vinculada a la proteı́na O en múltiples residuos
de aminoácidos dentro de sus porciones centrales y del
extremo N para dar origen a las formas glucosiladas del
NT-proBNP. Asimismo, se ha demostrado que el
proBNP en sı́ está presente en la circulación de indi-
Laboratorio Clı́nico Central, Clı́nica Mayo), Rochester, MN; 6 Laboratory of
Cardiovascular Endocrinology and Cell Biology (Laboratorio de Endocrinologı́a
Cardiovascular y Biologı́a Celular), Fondazione CNR–Toscana G. Monasterio,
Scuola Superiore Sant’Anna, Pisa, Italia.
* Dirigir correspondencia para estos autores a: Department of Pathology and
Laboratory Medicine, Mount Sinai Hospital, 6th Floor, Rm. 6-201, Box 32, 60
Murray St., Toronto, Ontario, Canadá M5T 3L9. Fax 416-619-5521; correo
electrónico: ediamandis@mtsinai.on.ca.
Recibido para la publicación el 19 de febrero de 2014; aceptado para la
publicación el 24 de febrero de 2014.
© 2014 American Association for Clinical Chemistry
7
Abreviaturas no estándar: BNP, péptido natriurético tipo B; NT-proBNP, propéptido natriurético tipo B N-terminal; ACC/AHA, American College of Cardiology (Colegio Estadounidense de Cardiologı́a)/American Heart Association
(Asociación Americana del Corazón); GUIDE IT, estudio Guiding Evidence-Based
Therapy Using Biomarker-Intensified Treatment (Guı́a de la terapia basada en
evidencia mediante el tratamiento intensificado por biomarcadores); STOP-HF,
estudio Screening to Prevent Heart Failure (Detección para prevenir la insuficiencia cardiaca); PONTIAC, estudio NT-proBNP Selected PreventiOn of cardiac
eveNts in a populaTion of dIabetic patients without A history of Cardiac disease
(Prevención de eventos cardiacos en pacientes diabéticos sin antecedentes de
enfermedades cardiacas seleccionados mediante NT-proBNP); PROTECT, estudio Pro-BNP Outpatient Tailored Chronic Heart Failure Therapy (Tratamiento de
la insuficiencia cardiaca crónica personalizada en el ámbito ambulatorio mediante Pro-BNP).
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viduos sanos y aumenta considerablemente en pacientes con insuficiencia cardiaca. Además, una vez en la
circulación, el BNP, NT-proBNP y proBNP están sujetos a la escisión proteolı́tica en ambos extremos terminales N y C, lo que da origen incluso a otras formas
moleculares de estos péptidos.
En la presente publicación de Preguntas y respuestas, 4
expertos analizan la utilidad clı́nica de las pruebas de
BNP para el diagnóstico, pronóstico y tratamiento orientado de la insuficiencia cardiaca, ası́ como las implicaciones de la multiplicidad de formas moleculares de BNP,
NT-proBNP y proBNP en la medición de estos péptidos y
en la fisiopatologı́a de la insuficiencia cardiaca.
¿Cómo se usan los BNP en el diagnóstico clı́nico de la
insuficiencia cardiaca? ¿En qué circunstancias clı́nicas el BNP y el NT-proBNP proporcionan la ma
yor utilidad diagnóstica?
James L. Januzzi, Jr: Los
péptidos natriuréticos se
han utilizado mayormente en el contexto de la
insuficiencia cardiaca aguda descompensada. Las
pruebas se utilizan con frecuencia para evaluar la
disnea a fin de identificar o
excluir de forma correcta
el diagnóstico de la insuficiencia cardiaca descompensada como la causa de la dificultad para respirar. También son útiles en este contexto para establecer la gravedad
de la insuficiencia cardiaca, conforme a sus concentraciones, que también son muy importantes desde un contexto
de pronóstico.
Se ha demostrado en ensayos prospectivos que todos
estos usos tienen un valor considerable para el médico. En
estudios donde a los pacientes se les asignaban en forma
aleatoria mediciones de BNP o NT-proBNP de rutina en
comparación con mediciones de BNP o NT-proBNP con
enmascaramiento, aquellos pacientes evaluados con los
biomarcadores presentaron un diagnóstico más seguro,
sus estadı́as en el hospital fueron más reducidas y dedicaron menor cantidad de dinero a su atención. Esto informa
el actual respaldo en los protocolos asistenciales del
American College of Cardiology/American Heart Association (Colegio Estadounidense de Cardiologı́a/
Asociación Americana del Corazón, ACC/AHA),
donde el BNP y el NT-proBNP recibieron un nivel de
evidencia A, clase I para el diagnóstico y pronóstico en
la insuficiencia cardiaca aguda.
Claramente, ambos péptidos también desempeñan una función en la insuficiencia cardiaca crónica.
Poseen un valor similar para el diagnóstico o la exclusión de la insuficiencia cardiaca ası́ como el pronóstico. Asimismo, se ha observado un creciente interés en
el uso del BNP y el NT-proBNP para controlar la evolución del tratamiento de la insuficiencia cardiaca e incluso para utilizarlos como objetivos del tratamiento.
Las bases para el uso del BNP o el NT-proBNP en
el control o tratamiento de pacientes con insuficiencia
cardiaca se fundamentan en la observación de que sus
valores cambian frecuentemente en respuesta a la
descompensación y recompensación de la insuficiencia
cardiaca (aumento y posterior disminución), y los
tratamientos usados para atender la insuficiencia
cardiaca habitualmente conducen a las reducciones
paralelas en BNP o NT-proBNP a medida que el paciente mejora. Cuanto mayor es la reducción en BNP o
NT-proBNP después de un cambio en el tratamiento,
mejor será el pronóstico.
De hecho, en el hospital se ha demostrado que la
fuerte reducción en BNP o NT-proBNP en el ciclo de
tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda se relaciona
con respuestas superiores en comparación con una disminución menos significativa (por ejemplo ⬍30%) en los
péptidos. Aquellos pacientes con una reducción inadecuada presentan mayores ı́ndices de rehospitalización y
muerte, y; por lo tanto, diversos médicos han comenzado
a usar una fuerte reducción en BNP o NT-proBNP como
criterio para el alta hospitalaria segura.
En el consultorio del médico, se ha prestado especial atención al uso del BNP o el NT-proBNP para
“orientar” la atención de los pacientes con insuficiencia
cardiaca. En este sentido, se han estudiado ambos péptidos como complemento del criterio clı́nico habitual
para la atención de pacientes con insuficiencia cardiaca
ambulatoria. En estos estudios, los tratamientos se adaptaron para alcanzar los objetivos clı́nicos pero también
para reducir el péptido natriurético por debajo de un
valor objetivo. En los ensayos donde se seleccionaron objetivos bajos y se cumplió con estos, la orientación del
biomarcador fue habitualmente superior al criterio
clı́nico solamente. Actualmente, algunos estudios fundamentales se encuentran analizando este enfoque.
Alan Maisel: Los péptidos natriuréticos deberı́an
usarse en todos los pacientes con disnea. Estos
péptidos presentan una
excelente sensibilidad y
especificidad según los
valores de corte que se
utilicen. Los péptidos natriuréticos no solo se
usan por sı́ mismos sino
también como compleClinical Chemistry 60:8 (2014) 1041
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mentos de los antecedentes, el examen fı́sico y otras
pruebas de laboratorio. Ciertamente, la mayor utilidad
se observarı́a en aquellos pacientes respecto de los
cuales el médico no puede llegar a una conclusión sobre si se presenta una insuficiencia cardiaca o no.
Allan S. Jaffe: Resulta
claro que la mayor utilidad diagnóstica de los
péptidos natriuréticos se
observa en aquellas personas en quienes existe
ambivalencia sobre el
diagnóstico de la insuficiencia cardiaca. Sin
embargo, uno de los
problemas en el campo es
que los diferentes grupos
médicos pueden presentar diferentes grados de experiencia y, por tanto, la medición de péptidos natriuréticos puede ser más útil para aquellos sin amplia experiencia en la insuficiencia cardiaca y menos importante
para aquellos más familiarizados con este grupo de pacientes. Por tanto, podrı́a argumentar que el uso de
péptidos natriuréticos en el servicio de urgencias o en
consultorios de internistas generales puede ser diferente del de los cardiólogos y, además, de los especialistas en insuficiencia cardiaca, al menos para esta
indicación.
Aldo Clerico: De acuerdo con todas las directrices más recientes, la
mayor utilidad diagnóstica proporcionada por la
medición de los péptidos
natriuréticos tipo B es la
alta precisión para descartar el diagnóstico de la
insuficiencia cardiaca en
un paciente que se presenta con disnea. La
medición del BNP o el NT-proBNP habitualmente demuestra una sensibilidad clı́nica muy alta y un valor de
predicción negativo (ambos ⬎90%). Sin embargo,
para alcanzar la máxima sensibilidad clı́nica (y por
tanto, la mayor capacidad para la exclusión adecuada
de la insuficiencia cardiaca), deberı́a corregirse el valor
de corte conforme al género, la edad y el ı́ndice de masa
corporal. Asimismo, si bien algunas directrices internacionales (p. ej., las del National Institute for Health
and Clinical Excellence [Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clı́nica] y la European Cardiology
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Society [Sociedad Europea de Cardiologı́a]) sugieren el
uso de un valor de corte único para todos los inmunoanálisis de BNP, ciertos estudios recientes han demostrado que algunos métodos de BNP proporcionan valores con una proporción de alrededor de la mitad de
los demás, lo que sugiere que los valores de corte dependen del método. Los BNP no son muy útiles para
determinar la insuficiencia cardiaca debido a su especificidad relativamente baja y su valor predictivo
positivo. De hecho, las concentraciones circulantes de
BNP y NT-proBNP también pueden incrementarse en
varios procesos fisiológicos (p. ej., embarazo y ejercicios de alta intensidad fı́sica) y patológicos (p. ej., enfermedades renales, hepáticas, metabólicas, endocrinológicas, neoplásicas e inflamatorias) y en
respuesta a varios agentes farmacológicos (p. ej., glucocorticoides, estrógenos, antineoplásicos y agonistas
␤-adrenérgicos), toxicomanı́a (p. ej., anfetaminas y alcohol) o envenenamiento (especialmente por monóxido de carbono).
Si bien los estudios clı́nicos han demostrado que el
BNP y el NT-proBNP presentan desempeños relativamente equivalentes como biomarcadores de la insuficiencia cardiaca, ¿existen instancias en las que
uno de estos biomarcadores serı́a preferible antes que
otro?
James L. Januzzi, Jr: Honestamente, no veo que las
diferencias sean lo suficientemente considerables para
determinar que uno sea preferible frente a otro. Ciertos
estudios han demostrado una equivalencia considerable en la mayorı́a de los grupos e incluso en grupos en
los que el desempeño de los péptidos se ve obstaculizado, existe una influencia relativamente equivalente
en el BNP o el NT-proBNP. Sin embargo, donde se
observan relativamente pocos datos en términos de
valor comparativo es en la orientación de la atención
de la insuficiencia cardiaca ambulatoria. En este contexto, se han realizado pocos estudios con BNP, por lo
que se observa una clara necesidad en este sentido.
Afortunadamente, se han panificado estudios que
deberı́an abordar este tema con optimismo.
Allan S. Jaffe: No puedo pensar en una situación en la
cual se observen grandes diferencias en el desempeño
clı́nico, con la posible excepción de la amiloidosis
cardı́aca, sobre la cual desconozco los datos con BNP
pero sospecho que funcionarı́a de igual modo que el
NT-proBNP. Sin embargo, dado que las concentraciones de NT-proBNP pueden ser muy altas en ocasiones,
especialmente en pacientes que transitan la fase terminal de la enfermedad renal, los médicos no están seguros de cómo interpretar los valores; considero que con
el tiempo los médicos aprenderán a manejarlo. La
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única otra diferencia que puede ser importante es
que el BNP está más propenso a la degradación si las
muestras no se procesan rápidamente o cuando se
almacenan.
Aldo Clerico: El BNP es la hormona activa mientras
que el NT-proBNP es un péptido inactivo que demuestra mejores caracterı́sticas analı́ticas que el BNP. Estos
incluyen una menor degradación in vivo e in vitro,
mayores concentraciones circulantes, menor variabilidad biológica y la capacidad para realizar mediciones
en muestras obtenidas con varios tipos de tubos
(AEDT o suero y plasma con heparina). Desde un
punto de vista teórico, deberı́a preferirse la medición
de BNP en todos los estudios fisiológicos o fisiopatológicos cuando el objetivo es la evaluación del “verdadero” grado de activación del sistema endocrino cardiaco. Desafortunadamente, todos los inmunoanálisis
de BNP comercialmente disponibles presentan la marcada interferencia de ciertos péptidos inactivos relacionados con el tipo B, particularmente el proBNP precursor, que es probablemente la forma circulante
predominante del péptido natriurético tipo B en pacientes con insuficiencia cardiaca. Estas interferencias
pueden afectar ampliamente la especificidad analı́tica
de los inmunoanálisis del péptido activo BNP. Por estos motivos, el BNP y el NT-proBNP habitualmente
muestran resultados muy similares en pacientes con
insuficiencia cardiaca cuando se les realizan análisis
con métodos comercialmente disponibles, que están
sujetos a la interferencia del proBNP precursor.
Los valores pronóstico del BNP y NT-proBNP se han
demostrado ampliamente. ¿Cuál es la mejor forma
de usar la información de pronóstico proporcionada
por las mediciones del BNP? ¿Considera que la información de pronóstico proporcionada por el BNP y
el NT-proBNP no se ha aprovechado lo suficiente?
James L. Januzzi, Jr: No hay dudas de que la información de pronóstico del BNP o el NT-proBNP puede
constituir la aplicación más sólida para cualquiera de
los péptidos y, en este sentido, no hay dudas de que no
se aprovechan lo suficiente. Se ha demostrado claramente que ambos biomarcadores predicen los resultados entre una amplia gama de tipos de pacientes, con
mayor valor en las mediciones en serie. Actualmente
constituyen el método de referencia para el pronóstico
basado en biomarcadores, clı́nicamente y en estudios
de investigación.
Alan Maisel: En el servicio de urgencias, se deben ingresar los pacientes con altas concentraciones mientras
que aquellos que presentan muy bajas concentraciones
pueden ser dados de alta después del tratamiento. Al
momento del alta, las concentraciones elevadas de péptidos natriuréticos predicen el reingreso temprano. Las
concentraciones estables durante el tratamiento ambulatorio representan un buen pronóstico, A los pacientes
ambulatorios con altas concentraciones se les deberı́a
indicar un tratamiento médico más amplio. Sı́, esta es
un área que aún no se ha aprovechado lo suficiente.
Allan S. Jaffe: No hay dudas de que sobre una base
estadı́stica, las concentraciones mucho mayores de
péptidos natriuréticos están relacionadas con resultados adversos. El tema es qué puede o debe hacerse con
esto. Desde mi punto de vista, la falta de una estrategia
de tratamiento comprobada es lo que ha conducido a la
utilización insuficiente de los péptidos natriuréticos
para la estratificación de riesgos. Desde esta perspectiva, contar con un concentración de referencia de consulta resulta muy útil para anticipar problemas cuando
las concentraciones aumentan y para asegurarse,
después del tratamiento, de que las concentraciones
hayan regresado a su valor de referencia. Considero
que a largo plazo se comprobará el valor del uso de los
péptidos natriuréticos en el ajuste de los tratamientos,
pero en mi opinión los datos complementarios actuales
no son lo suficientemente sólidos.
Aldo Clerico: En mi opinión, la información de
pronóstico proporcionada por los análisis de BNP/NTproBNP no se ha aprovechado lo suficiente por parte
de los médicos. Varios estudios indicaron que las mediciones en serie en el mismo paciente permiten a los
médicos evaluar de forma más precisa la respuesta al
tratamiento y proporcionan mayor información de
pronóstico que una medición única. De hecho, los pacientes con insuficiencia cardiaca aguda que presentan
valores de BNP/NT-proBNP considerablemente reducidos (⬎30%) después del tratamiento generalmente
demuestran menores eventos adversos y presentan menores tasas de mortalidad. Sin embargo, actualmente
no se realizan mediciones en serie en pacientes con insuficiencia cardiaca dado que se incurre en costos adicionales y molestias para los pacientes, y requieren una
interpretación particular por parte de los médicos. Espero que las futuras directrices enfoquen mayor atención a este punto importante.
La observación de que las concentraciones de BNP y
NT-proBNP se reducen como consecuencia del tratamiento de la insuficiencia cardiaca ha dirigido esfuerzos para orientar el tratamiento con estas mediciones. ¿Cuáles son las ventajas del tratamiento
conducido mediante BNP o NT-proBNP y qué conClinical Chemistry 60:8 (2014) 1043
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sidera que debe demostrarse antes de su uso
habitual?
James L. Januzzi, Jr: Junto con el considerable valor del
BNP y el NT-proBNP para realizar un pronóstico y su
capacidad para controlar la atención de la insuficiencia
cardiaca, es natural asumir que el BNP y el NT-proBNP
serı́an útiles para “conducir” la atención de la insuficiencia cardiaca.
El motivo por el que existe la oportunidad de
añadir biomarcadores a la atención clı́nica habitual incluye el hecho de que la capacidad para determinar la
adecuación del tratamiento de la insuficiencia cardiaca
puede ser un desafı́o, incluso para el médico experimentado. Asimismo, existe la gran posibilidad de que el
BNP o el NT-proBNP sean barómetros directos que
reflejan la fisiopatologı́a de la insuficiencia cardiaca,
donde los tratamientos que se ajustan para reducir sus
valores conducen esencialmente al centro de la biologı́a
anómala presente en cada paciente. Ciertamente, se
observa resistencia en la comunidad de la insuficiencia
cardiaca, donde se cree que se deberı́a tratar a cada
paciente con insuficiencia cardiaca al máximo grado
con todos los tratamientos disponibles. La realidad es
que este objetivo raramente se cumple y, como tal, los
pacientes no reciben el tratamiento adecuado. El uso de
biomarcadores en este contexto proporciona una
evaluación objetiva del riesgo, de modo que puede
identificarse a los pacientes que presentan el mayor
riesgo.
Los estudios que han abordado la atención guiada
mediante BNP o NT-proBNP han sido por lo general
reducidos y con poco poder, aunque muchos han sugerido un beneficio considerable del enfoque siempre
que se cumplan ciertas condiciones. Debe seleccionarse
un objetivo bajo y ese objetivo resulta esencial. Si se
trata a un paciente con un valor de BNP o NT-proBNP
objetivo que es demasiado bajo, el tratamiento será inadecuado. Aquellos médicos que escogen un valor objetivo más bajo (p. ej., BNP de 100 ng/l; NT-proBNP de
1000 ng/l) han conseguido reducir los eventos cardiovasculares con mayor frecuencia en comparación con
los médicos que usan el tratamiento estándar. Los
tratamientos deben ajustarse para alcanzar dicho objetivo. Los estudios con bajos ı́ndices de ajuste del tratamiento para alcanzar las concentraciones de BNP o
NT-proBNP objetivo no tuvieron éxito pero la estrategia no se evaluó. No existe algo ası́ como un paciente
“estable” con una concentración de BNP o NTproBNP considerablemente marcada, independientemente de la estabilidad clı́nica que el paciente pueda
presentar. Debe alcanzarse el objetivo: es importante
reducir la concentración de BNP o NT-proBNP durante el curso del tratamiento de la insuficiencia cardiaca o el pronóstico del paciente no mejorará.
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Como se mencionó anteriormente, actualmente se
encuentra en curso un ensayo multicéntrico aleatorizado del National Heart, Lung and Blood Institute (Instituto Nacional de Corazón, Pulmón y la Sangre),
el estudio Guiding Evidence-Based Therapy Using
Biomarker-Intensified Treatment (Guı́a de la terapia
basada en evidencia mediante el tratamiento intensificado por biomarcadores, GUIDE IT) para evaluar la
atención guiada por NT-proBNP, mientras que se están planificando estudios que se concentran en el BNP.
Además de su uso en pacientes con insuficiencia
cardiaca CONFIRMADA, los estudios recientes St Vincent’s Screening to Prevent Heart Failure (Detección
de la institución St Vincent para prevenir la insuficiencia cardiaca, STOP-HF) y NT-proBNP Selected PreventiOn of cardiac eveNts in a populaTion of dIabetic
patients without A history of Cardiac disease (Prevención de eventos cardiacos en pacientes diabéticos sin
antecedentes de enfermedades cardiacas seleccionados
mediante NT-proBNP, PONTIAC) demostraron que
una estrategia conducida mediante BNP o NT-proBNP
(respectivamente) para pacientes “en riesgo” fue superior al criterio clı́nico en la reducción de la insuficiencia
cardiaca incidental. Esta estimulante conclusión
podrı́a haber tenido incluso mayor impacto en la atención de pacientes si estos marcadores se pudieran aplicar en pacientes incluso antes de la presentación de la
insuficiencia cardiaca.
Alan Maisel: Cualquiera de los marcadores pueden
usarse para conducir el tratamiento. Los ensayos aleatorizados deben demostrar una reducción en ingresos y
muertes. Los ensayos deben intentar reducir las concentraciones de péptidos natriuréticos a concentraciones bajas. Deben llevarse a cabo acciones como resultado de dichas concentraciones. El control de BNP en el
hogar mediante punción digital también permitirá al
médico controlar el aumento de las concentraciones de
péptidos natriuréticos.
Allan S. Jaffe: Resulta muy difı́cil discriminar cuando
los pacientes con insuficiencia cardiaca comienzan a
descompensarse o cuando, después del tratamiento,
han regresado al valor inicial dado que gran parte de la
evaluación de los sı́ntomas es subjetiva. Por tanto, se
requieren medidas objetivas y los péptidos natriuréticos pueden proporcionar dicha información objetiva.
Considero que los resultados combinados de los estudios reflejan un tratamiento menos intensivo de lo necesario para originar cambios principales en los valores
de los péptidos natriuréticos y, por tanto, en las respuestas. Diversas publicaciones han recomendado
cambios que son muy inferiores de lo que se esperarı́a
de los datos de variación biológica. Nuestros propios
datos sugieren que se requieren cambios mucho ma-
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yores para influir en las respuestas. Tal conclusión también concuerda con los datos del Pro-BNP Outpatient
Tailored Chronic Heart Failure Therapy (Tratamiento
de la insuficiencia cardiaca crónica personalizada en el
ámbito ambulatorio mediante Pro-BNP, PROTECT)
de Januzzi y colegas.
Aldo Clerico: En nuestra institución, los médicos han
estado usando de forma habitual la medición de los
péptidos natriuréticos para conducir el tratamiento en
pacientes con insuficiencia cardiaca desde la década de
los años 1990. El tratamiento conducido mediante
BNP permite una administración personalizada de fármacos conforme a la activación de la función cardiaca
endocrina ası́ como el equilibrio de electrolitos y
lı́quidos de los pacientes. Los pacientes que no responden al tratamiento farmacológico habitual con una
reducción considerable de las concentraciones de BNP
o NT-proBNP deberı́an reevaluarse clı́nicamente para
detectar las posibles enfermedades asociadas o se los
deberı́a considerar para la administración de tratamientos alternativos y más intensivos. Considero que
se necesitan ensayos clı́nicos bien diseñados para demostrar de forma definitiva el subconjunto de pacientes con insuficiencia cardiaca que pueden beneficiarse
(o no) del tratamiento conducido mediante BNP. De
hecho, resulta teóricamente concebible que un análisis
de biomarcadores cardiovasculares sea más útil en la
etapa inicial de la insuficiencia cardiaca, cuando los
pacientes habitualmente responden al tratamiento,
que en la etapa D de la insuficiencia cardiaca, un punto
en el que son resistentes al tratamiento farmacológico
habitual y requieren intervenciones especializadas. Los
pacientes que responden al tratamiento son generalmente menores (⬍70 años) y no presentan enfermedades asociadas relevantes. Asimismo, al diseñar un
ensayo como tal, los investigadores deben considerar
como criterio de valoración la concentración inicial de
BNP euvolémica “seca” en lugar de un concentración
fija, dada la alta variabilidad de las concentraciones de
BNP entre pacientes estables. En algunos pacientes, se
alcanza una estabilidad clı́nica muy adecuada en presencia de concentraciones de BNP o NT-proBNP relativamente mayores. En estos pacientes, un tratamiento
intensivo (p. ej., diuréticos) con el objetivo de reducir
aún más las concentraciones de péptidos natriuréticos
puede tener resultados perjudiciales.
Cierta evidencia reciente ha demostrado la complejidad en el procesamiento y la secreción de los BNP.
Se observan múltiples formas de BNP y NT-proBNP
proteolı́ticamente escindidas y glucosiladas de forma
variable ası́ como de proBNP intactas en la circulación de individuos sanos y pacientes con insuficiencia cardiaca. Dado que todos los inmunoanálisis
actuales presentan una reacción cruzada con el
proBNP y que los inmunoanálisis del NT-proBNP no
miden de forma efectiva las formas glucosiladas,
¿considera que se necesitan análisis de última generación con mayor especificidad?
Alan Maisel: Solo si puede demostrarse lo siguiente:
Una forma alterada es más predominante en la insuficiencia cardiaca aguda. Una forma alterada podrı́a
separar mejor la insuficiencia cardiaca con fracción de
expulsión preservada de la insuficiencia cardiaca con
fracción de expulsión reducida. Podrı́a usarse una
forma alterada para detectar la enfermedad en pacientes asintomáticos.
Allan S. Jaffe: Los análisis actuales simplemente reflejan en qué medida se destaca este sistema compensatorio. Los resultados no proporcionan información relacionada con las consecuencias funcionales de dicha
estimulación. En el largo plazo, probablemente sea
valioso conocer la cantidad de péptidos natriuréticos
presentes y eventualmente incluso conocer las formas
presentes. Esto último tiene el potencial de permitir
enfoques orientados para reducir las formas menos activas y para mejorar las consecuencias funcionales de la
estimulación in vivo. También puede eventualmente
proporcionar conocimientos sobre los fármacos que
podrı́an ser necesarios en los pacientes individuales
para mejorar el procesamiento de los péptidos natriuréticos o reemplazarlos.
Aldo Clerico: El análisis de NT-proBNP de Roche Diagnostics no se ve afectado por el proBNP glucosilado,
mientras que los métodos comercialmente disponibles
para el BNP se ven afectados, aunque con diferentes
grados de reacción cruzada. Actualmente, la importancia fisiopatológica de las formas glucosiladas en comparación con las formas no glucosiladas de los BNP no
se comprende adecuadamente. Por lo tanto, se precisan
mayores estudios para evaluar más profundamente el
rol clı́nico o fisiológico de las formas glucosiladas de los
BNP y para recomendar el uso clı́nico de los inmunoanálisis especı́ficos de las formas glucosiladas o las formas no glucosiladas de los BNP.
¿Considera que existe valor clı́nico en la medición
del proBNP como biomarcador de la insuficiencia
cardiaca y cómo cree que puede integrarse a las
mediciones actuales de BNP o NT-proBNP?
James L. Januzzi, Jr: Existen datos contradictorios en
este aspecto. Algunas personas han sugerido que la relación proBNP/BNP o proBNP/NT-proBNP es más informativa en relación con el pronóstico que el BNP o
NT-proBNP solamente. Dicho eso, la mayorı́a de los
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estudios no indican que existe una necesidad evidente y
teniendo en cuenta la gran cantidad de datos existentes
que respaldan el BNP o NT-proBNP únicamente, resulta difı́cil imaginar un cambio de dirección en este
punto.
Alan Maisel: Si puede demostrarse que la relación entre proBNP y uno de los otros refleja al agudeza de la
enfermedad, entonces sı́. Desafortunadamente, en algunos de los análisis existen múltiples puntos de unión
de los anticuerpos y una amplia reacción cruzada.
Allan S. Jaffe: En los pocos estudios disponibles, el
análisis del proBNP pareciera proporcionar información comparable con la de otros péptidos natriuréticos pero el muestreo actual es reducido. Sin embargo,
este análisis es un buen comienzo en un intento por
aclarar los problemas descriptos anteriormente en relación con las formas especı́ficas presentes en cualquier
paciente dado. En nuestra experiencia en la realización
de estas separaciones con espectrometrı́a de masas,
no pudimos encontrar un patrón uniforme pero solo
estudiamos 70 pacientes. Un análisis sugirió que la relación entre proBNP y BNP puede incluir importante
información de pronóstico. Sin embargo, en nuestros
conjuntos de datos, un enfoque tal no ha sido
revelador.
Aldo Clerico: Existe la necesidad de análisis de última
generación con mayor especificidad para el péptido activo BNP y el proBNP precursor. Desde un punto de
vista analı́tico, el proBNP presenta ciertas ventajas
teóricas como biomarcador (es decir, mayor estabilidad de la molécula, mayor peso molecular, menor variabilidad biológica) en comparación con la hormona activa BNP. Como una perspectiva futura, la medición
simultánea en la misma muestra de plasma con 2 métodos, uno especı́fico para el proBNP precursor intacto
y el otro para el péptido activo BNP, permitirı́a una
estimación más precisa de la producción/secreción de
los péptidos relacionados con el tipo B de los cardiomiocitos y la actividad general de la función
cardiaca endocrina en comparación con la medición
única de cualquiera de los péptidos. La información
obtenida de la medición contemporánea del proBNP y
el BNP con análisis especı́ficos probablemente deberı́a
ampliar nuestros actuales conocimientos de los
mecanismos fisiopatológicos que unen la evolución de
la enfermedad y la disfunción cardiaca endocrina. Un
estudio reciente realizado en pacientes ambulatorios
con insuficiencia cardiaca sistólica crónica demostró
que la evaluación combinada de los inmunoanálisis de
BNP y proBNP convencionales proporciona información adicional para determinar el riesgo de respuestas clı́nicas adversas, particularmente en pacientes con
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bajas concentraciones de BNP. Sin embargo, se necesitarán estudios clı́nicos para determinar y comparar la
precisión en el diagnóstico y pronóstico de análisis
especı́ficos para los diferentes péptidos relacionados
con el tipo B, BNP, NT-proBNP y proBNP intacto,
cuando se usan solos o en combinación.
Se ha sugerido que el aumento en la liberación del
proBNP biológicamente inactivo en la insuficiencia
cardiaca puede reflejar una alteración en el procesamiento de los BNP. ¿Existen posibles implicaciones
de la función endocrina cardiaca alterada en la
fisiopatologı́a de la insuficiencia cardiaca?
James L. Januzzi, Jr: Sı́, por cierto. En contraste con mi
ambivalencia sobre el posible rol del proBNP como
una herramienta de diagnóstico o pronóstico, es posible que se observe valor informado por sus mediciones en relación con la biologı́a real de la insuficiencia
cardiaca. El proBNP se libera en cantidades muy reducidas en individuos sanos y su producción comienza a
elevarse solo a medida que evoluciona la insuficiencia
cardiaca. En este aspecto, la pérdida de BNP biológicamente activo tiene lugar en un momento en el que el
corazón tiene menos posibilidades de resistir dicha
pérdida. Por tanto, comprender el motivo por el cual se
pierde la escisión del proBNP constituirı́a un gran progreso, al igual que lo serı́a desarrollar estrategias para
incrementar su escisión, con un esfuerzo por favorecer
clı́nicamente a los pacientes con insuficiencia cardiaca
muy avanzada.
Alan Maisel: Existen implicaciones definidas para las
interacciones cardiaca endocrinas en la fisiopatologı́a
de la insuficiencia cardiaca. Simplemente aún no sabemos si el proBNP inactivo en la insuficiencia cardiaca
puede reflejar el procesamiento alterado de los BNP y,
de ser ası́, cuáles serı́an las implicaciones clı́nicas. El
NT-proBNP es la fracción inactiva que ya se ha medido
en la práctica.
Allan S. Jaffe: Ciertamente existe evidencia que sugiere
que la insuficiencia cardiaca se caracteriza por la disfunción del sistema de péptidos natriuréticos. Aún no
está claro si es primaria o secundaria pero sabemos que
ocurre. Sin embargo, la medición de conversiones circulantes como la corina no han sido ampliamente esclarecedoras hasta la fecha.
Aldo Clerico: Se ha observado una reducción en la respuesta natriurética tras las dosis farmacológicas de hormonas natriuréticas cardiacas en modelos experimentales y en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica,
lo que sugiere una resistencia a los efectos biológicos de
estas hormonas cardiacas. La resistencia a la acción bio-
Q&A
lógica de los péptidos natriuréticos cardiacos puede
atribuirse a diferentes mecanismos, actuando a los
niveles de prereceptor, receptor y postreceptor. Si se
consideran las posibles causas de la resistencia al nivel
de prereceptor, las conclusiones recientes sugieren que,
en pacientes con insuficiencia cardiaca puede haber
una maduración posterior a la traducción insuficiente
de precursores biosintéticos del sistema de BNP. La
forma soluble de la corina, una serina proteasa transmembrana capaz de escindir el proBNP, también es
capaz de procesar el precursor circulante intacto de las
hormonas natriuréticas, lo que indica que el proBNP
precursor puede ser una prohormona circulante.
El procesamiento periférico del proBNP circulante
podrı́a someterse a las normas reglamentarias, que
podrı́a alterarse en pacientes con insuficiencia cardiaca, y ası́ abrir nuevas perspectivas en el tratamiento
de la insuficiencia cardiaca. En relación con esta hipótesis, ciertos estudios que utilizan el análisis cuantitativo de espectrometrı́a de masas informaron concentraciones circulantes muy bajas (o incluso la ausencia)
del péptido activo BNP en pacientes con insuficiencia
cardiaca grave. Por lo tanto, podrı́a considerarse como
un nuevo objetivo farmacológico a las enzimas (tales
como la corina) que regulan la maduración de la prohormona proBNP en la hormona activa (es decir, el
BNP).
Contribuciones de los autores: Todos los autores confirmaron que
han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas a la concepción y el diseño, la adquisición de datos o el análisis e
interpretación de estos; (b) redacción o revisión del artı́culo en relación
con su contenido intelectual; y (c) aprobación final del artı́culo
publicado.
Declaración de los autores o posibles conflictos de interés: Tras la
presentación del manuscrito, todos los autores completaron el formulario de declaración del autor. Declaraciones o posibles conflictos de
interés:
Empleo o liderazgo: E.P. Diamandis, Clinical Chemistry, AACC.
Papel del consultor o asesor: J.L. Januzzi, Jr., Roche, Critical Diagnostics, and Sphingotec; A. Maisel, BG Medicine y Alere; A.S. Jaffe,
Beckman-Coulter, Ortho Diagnostics, Alere, Roche, Radiometer,
Abbott, Trinity, ET Healthcare, Amgen y Critical Diagnostics.
Propiedad de acciones: A. Maisel, Critical Diagnostics.
Honorarios: A. Maisel, Alere, BG Medicine y Critical Diagnostics;
A.S. Jaffe, Radiometer.
Financiamiento de la investigación: Roche, Thermo Fisher y
Singulex.
Testimonio de expertos: No se declara.
Patentes: No se declara.
Previously published online at DOI: 10.1373/clinchem.2014.223057
Clinical Chemistry 60:8 (2014) 1047