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Artritis Reumatoide
Tratamiento con Leflunomida.Últimos datos
J. Alegre
Hospital “G. Yagüe”
Burgos
Leflunomida
O
O
H
C N
H
N
O
CH3
Leflunomida
N C C C N
CF3
C
OH -
HO
H
CH3
A77 1726
CF3
Leflunomida: mecanismos de acción
•
Inhibición de la DHODH
Bloqueo de la síntesis “de novo” de pirimidinas, con
bloqueo subsiguiente en fase G1 de la replicación de
linfocitos T activados
•
•
•
•
•
•
Reducción de quimiotaxis PMNs
Inhibición de ICAM-1 y VCAM-1
Reducción de producción de radicales de oxígeno
Inhibición de la activación NF-B
Inhibición de la ciclooxigenasa 2
Inducción de la apoptosis linfocitaria ?
Manna et al. 1999 J Inmunol 162:2095; DeEdad et al. 1998 Eur Citokina Netw 9:663;
Schorlemmer 1998 Int J Inmunol 14:213; Kraan et al. 2000 Arthritis Rheum 43:1820.
Estudios Clinicos en Fase III
Leflunomida en AR
Estudios Fase III
(N = 1839)
Aleatorizado, doble ciego (DC)
MN301 (N = 358)
Leflunomida vs placebo
vs Sulfasalazina
6 meses
US301 (N = 482)
Leflunomida vs placebo
vs Metotrexato
12 meses
MN302 (N = 999)
Leflunomida
vs metotrexato
12 meses
Eficacia de leflunomida en ensayos
clínicos controlados randomizados
Estudio /
duración
Nº
pacientes
Tratamiento
Dolor
(28)
Tumef.
(28)
PCR
mg/L
Respuesta
(%)ACR20
US 301 / 12 m
482
LFN 20 mg/ d -7.7
MTX 7.5 mg/w -6.6
PBO
-3
-5.7
-5.4
-2.9
-0.6
-0.5
+0.5
52
46
26
MN 301 / 6 m
358
LFN 20 mg/ d
SFZ 2 g/ d
PBO
-7.2
-6.2
-3.4
-2.3
-1.1
-0.2
55
56
29
MN 302 / 12 m
999
LFN 20 mg/ d -10.2
MTX 7.5 mg/w -11.0
-8.6
-10.0
-2.2
-2.9
51
65
Breedveld FC. 2001 Lancet 358; 1198
-9.7
-8.1
-4.3
EMEA y AEM
Nota informativa, marzo 2001
•
•
104.000 pacientes-año
295 casos notificados de alteraciones hepáticas
– 121 considerados graves (2 cirrosis, 15 insuficiencia
hepática; 9 éxitus)
– 101 (78 %) otros medicamentos potencialmente
hepatotóxicos
– 33 (27 %) otros factores de riesgo:
Consumo excesivo de alcohol
Alt. Función hepática
Insuficiencia cardiaca
EPOC
Carcinoma de páncreas
•
•
•
Aparición dentro de los 6 primeros meses
Monitorización no correcta
Procedimientos de lavado no respetados
EMEA y AEM
Nota informativa, marzo 2001
•
•
Contraindicada con alt. función hepática
Monitorización de la función hepática
Medida rutinaria de ALT (GPT)
• Antes de iniciar el tratamiento
• Cada mes, durante los seis primeros
• Cada dos meses, en adelante
ALT entre 2 y 3 veces LSN
• Determinar niveles una vez por semana
• Reducir la dosis a 10 mg puede permitir
continuar el tratamiento
ALT > 3 LSN o > 2 LSN de manera
persistente
•
• Interrumpir el tratamiento
• Realizar lavado
No se recomienda tratamiento concomitante con MTX o con
otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos
Leflunomida en combinación con
MTX
Diseño:
Estudio a 24 semanas, multicéntrico, DCCPL
Población:
263 Pacientes con AR activa a pesar de tomar MTX
(15-20 mg/sem)
Tratamiento:
MTX (media 16,7 mg/sem) + LEF (100 mg/día durante
2 días, seguida de 10 mg/día; aumentada a 20 si la
respuesta es insuficiente, o disminuida a 10/2 días por
intolerancia)
MTX (media 16,2 mg/sem) + PL
Endpoints 1os:
ACR 20
HAQ, SF-36
Kremer et al. Arthritis Rheum 2000;43:S224
Leflunomida en combinación con
MTX
LEF + MTX
PL + MTX
n 130
n 133
%
%
46.2
19.5
p 0.0001
ACR 20
51.5
23.3
p<0.0001
ACR 50
26.2
6.0
p<0.0001
ACR 70
10.0
2.3
p<0.0134
ACR 20
LOCF
Kremer et al. Arthritis Rheum 2000;43:S224
Leflunomida en combinación con
MTX
LEF + MTX
PL + MTX
n 130
n 133
Inicio
1.6
1.5
ns
Cambio medio final
-0.42
-0.09
p< 0.0001
%
29
5
28.4
29.0
Cambio medio final
6.8
0.3
%
29
3
HAQ
SF-36
Inicio
Kremer et al. Arthritis Rheum 2000;43:S224
ns
p< 0.0001
Leflunomida en combinación con
MTX
LEF + MTX
PL + MTX
n 130
n 133
%
%
Diarrea
25,4
13,5
Inf. resp. sup.
22,3
24,1
Nausea
16,2
11,3
Vértigo
7,7
5,3
GPT
3,8
0.8
GOT
1.5
0.8
LFT>3 x LSN
Kremer et al. Arthritis Rheum 2000;43:S224
Leflunomida en combinación con
MTX: extensión abierta a 48 semanas
Inician extensión 192
Finalizan estudio 168 (87.5%)
LEF/LEF + MTX
PL/LEF + MTX
n 96
n 96
%
%
55.2
57.3
ACR 20
56.3
58.3
ACR 50
35.4
28.1
ACR 70
16.7
11.5
ACR 20
LOCF
Kremer et al. ACR 66 th ASM (549)
Leflunomida en combinación con
MTX: extensión abierta a 48 semanas
LEF/LEF + MTX
PL/LEF + MTX
n 96
n 96
Inicio
1.6
1.5
%
38
24
Inicio
28.4
29.0
%
37
27
HAQ
SF-36
Kremer et al. ACR 66 th ASM (549)
Leflunomida en combinación con
MTX: extensión abierta a 48 semanas
LEF/LEF + MTX
PL/LEF + MTX
%
%
3.1
7.3
1.0
16.7
6.3
8.3
GPT
GOT
10.4
4.2
10.4
11.5
LFT ≥2 LSN
GPT
GOT
3.1
1.0
2.1
1.0
LFT>3 x LSN
GPT
GOT
0
1.0
2.1
1.0
Diarrea
Rash
Alopecia
LFT ≥1.2 LSN
Kremer et al. ACR 66 th ASM (549)
Leflunomida en combinación con
MTX: extensión abierta a 48 semanas
Conclusiones:
•
La combinación de LEF + MTX, proporciona mejoría terapéutica
significativa en los pacientes que fracasan en monoterapia con MTX
•
El cambio de PL por LEF, alcanza la misma magnitud de respuesta
después de 6 meses de tratamiento con LEF + MTX
•
La combinación de LEF + MTX es bien tolerada
•
Las alteraciones hepáticas son reversibles, con la reducción de
dosis o la discontinuación de LEF
Kremer et al. ACR 66 th ASM (549)
Estudio RELIEF
Rheumatoid arthritis Evaluation of Leflunomide further Insights into
its EFficacy
•
RELIEF es un estudio a 12 meses en dos fases
•
Primera fase
– 0–6 meses, abierto, dirigido a estudiar
• Eficacia y seguridad
• Factores predisponentes para la respuesta al
tratamiento
•
Segunda fase
– 6–12 meses, dirigido a estudiar
• Eficacia de LEF + SSZ vs placebo LEF + SSZ
en no respondedores a los 6 meses
• Los respondedores continúan en modo abierto
Diseño del Estudio RELIEF
1064
AR ACTIVA
95 (9%) no pasan el despistaje
Despistaje
969
Tratados con LEF
SEGUNDA FASE
6–12 meses
PRIMERA FASE
1–6 meses
DAS 28 > 3.2
Diseño del Estudio RELIEF
1064
AR ACTIVA
95 (9%) no pasan el despistaje
Despistaje
969
DAS 28 > 3.2
PRIMERA FASE
1–6 meses
Tratados con LEF
DAS28
respondedores
DAS28
no respondedores
SEGUNDA FASE
6–12 meses
Doble ciego
LEF en estudio
abierto
LEF + SSZ
placebo LEF
+ SSZ
Criterios DAS 28
Mejoría ≤ 1.2 y > 0.6
Mejoría > 1.2
DAS ≤ 3.2
baja actividad
DAS >3.2 y ≤ 5.1
actividad moderada
Mejoría ≤ 0.6
Respuesta buena
Respuesta moderada
DAS > 5.1
alta actividad
Sin respuesta
DAS 28 = 0.56
TJC + 0.28
SJC + 0.70 ln VSG + 0.014 GH
Criterios de respuesta ACR
≥ 20 % de mejoría:
•
•
Recuento de articulaciones dolorosas
Recuento de articulaciones tumefactas
y en tres de los siguientes:
•
•
•
•
•
Valoración global del paciente
Valoración global del médico
Dolor (VAS, 100 mm)
Discapacidad funcional (HAQ)
Reactantes de fase aguda (VSG, PCR)
RELIEF aspectos demográficos
N
969
Media de edad
55 años (19-75)
Mujeres
722 (75%)
Duración media de AR
7.5 años
Diagnóstico de AR >2 años
63%
Edad media de inicio de AR
48 años
Rigidez matutina
1.8 horas
FR positivo
83%
Tratamiento previo con DMARD
72%
Media de DMARDs previos
2.6
Clase funcional ARA I
12 %
ARA II-III
88 %
Eficacia RELIEF – análisis ITT
criterios EULAR
“respondedores definitivos”
24 semanas
100
100
90
90
% respondedores
80
77.1
77
80
69
70
70
60
56
60
51.4
50
50
40
40
30
63
25.6
34
30
20
20
10
10
0
49
0
Respuesta
Respuesta
Moderada
Buena
Respuesta
4
8
12
16
criterios EULAR
20
24
W
Eficacia RELIEF – análisis ITT
Estado del paciente al final de 24 semanas
100
90
80
% respondedores
70
60
50
40
30
20
25.6
13.2
10
0
EULAR baja
actividad de
enfermedad*
EULAR remisión**
* DAS 3.2
** DAS <2.6
Eficacia RELIEF – análisis ITT
criterios ACR
“respondedores definitivos”
% respondedores
24 semanas
100
100
90
90
80
80
70
60
60
50
50
30
30
20
20
10.1
10
56.3
49.6
42.1
40
35.4
40
66.1
70
66.1
34.4
20.1
10
0
0
4
ACR 20%
ACR 50%
ACR 70%
8
12
16
criterios ACR 20%
20
24
W
% pacientes
Eficacia RELIEF – análisis ITT
criterios ACR* versus EULAR*
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
64.0
20.9
13.0
2.1
respondedores no respondedores respondedores ACR no respondedores
ACR & EULAR
ACR & EULAR
ACR &
& no respondedores
respondedores
EULAR
EULAR
* ACR 20%, EULAR: respondedores buenos y moderados
Eficacia RELIEF – análisis ITT
Tasa de mantenimiento
% pacientes todavía en tratamiento
100
90
80
70
60
Abandonos totales (191; 20%)
50
Abandonos por falta de eficacia (26; 3%)
40
Abandonos por efectos adversos (107; 11%)
30
Abandonos por cualquier otro motivo (58; 6%)
20
10
0
0
20
40
60
80
100 120 140 160 180 200
Dias
Factores predisponentes de
respuesta al tratamiento
Corticosteroides previos
DMARDs previos
criterios respuesta
FR
EULAR
Edad
Sí / No
Sexo
clase funcional
ARA
Duración AR
Actividad de la enfermedad
(criterios DAS28)
Factores predisponentes para
respuesta al tratamiento
% respondedores DAS28
100
90
80
77.0%
78.4%
77.3%
73.2%
70
60
50
40
30
20
10
0
<65
65
Varón
Edad (años)
Datos demográficos
Mujer
Género
Factores predisponentes para
respuesta al tratamiento
100
% respondedores DAS28
90
80
*
79.6%
72.9%
**
84.9%
75.2%
77.4%
79.0%
76.0%
79.5%
74.3%
72.1%
70
60
50
40
30
20
10
0
2
>2
Duración AR
DAS28>3.2 DAS28>5.1
Actividad enfer.
*p=0.006, odds ratio=1.5 con [1.1–2.1] 95% IC;
**p=0.014, odds ratio=1.9 con [1.1–3.2] 95% IC;
valores ‘p’ y odds ratio extraidos del modelo de regresion logística
I
II, III
Clase ARA
Características AR
No
Sí
No
Sí
DMARD Previos Corticosteroides
Factores predisponentes para
respuesta al tratamiento
100
% respondedores DAS28
90
77.6%
80
78.4%
77.7%
77.8%
76.5%
6
<28
28
75.1%
71.8%
68.4%
70
60
50
40
30
20
10
0
<6
TJC
6
<6
SJC
Severidad AR
VSG
<20
PCR
20
Seguridad RELIEF– metodología
efectos adversos
•
EAs específicos
– Función Hepática
– Tensión Arterial
•
Porcentaje EAs y razones para discontinuación
•
Muerte
Seguridad RELIEF– resultados de
función hepática
Aumento de enzimas hepáticos
50
40
31.9
% pacientes
30
20
20.0
10
6.7
2.6
2.8
0.9
0
SGOT
>1 LSN < 2
SGPT
>2 LSN <3
> 3 LSN
Seguridad RELIEF– metodología
tensión arterial
•
Recogida en cada visita (sistólica/diastólica)
•
Hipertensión: diastólica >90mmHg o sistólica
>160mmHg en al menos dos visitas consecutivas
durante el periodo de tratamiento
100
90
durante el estudio*
% de pacientes con hipertensión
Seguridad RELIEF– resultados
tensión arterial
80
70
60
50
40
30.1%
30
20
7.8%
10
0
Sí (n=249)
No (n=720)
Historia de hipertensión o hipertensión en el despistaje y al inicio
*Porcentaje de pacientes con TA diastólica >90mmHg o TA sistólica >160mmHg en al menos dos
visitas consecutivas durante el periodo de tratamiento
Seguridad RELIEF– abandonos
del tratamiento
EAs posiblemente relacionados que resultan en
abandono del tratamiento en >0.5% de los pacientes
30
% pacientes con EAs
% pacientes con EA y medicación del estudio discontinuada
% pacientes
25
20
15
14.8
14.2
10
6.1
5.8
5
3.6
1.3
5.6
5.0
2.9
0.9
0.6
0.7
0.6
0.8
1.0
0.8
2.1
0.6
0
Diarrea
Dolor
Nauseas TFH
Cefalea
anormal
Abdominal
Alopecia Erupción
TA
Leucopenia
elevada
Conclusión
•
Los resultados confirman la eficacia de LEF:
77% de los pacientes responden al tratamiento
•
LEF ha demostrado eficacia en un amplio rango
de categorías de pacientes
•
LEF es segura y generalmente bien tolerada en
pacientes con AR
Eficacia RELIEF: datos a 1 año
Inician el estudio > 24s
672
Finalizan
605
Se retiran
67
Abandonos totales 48 s
364
efectos adversos
14.9 %
falta de eficacia
14.7 %
otras razones
8.0 %
Dougados et al. ACR 66 th ASM (722)
Eficacia RELIEF – análisis ITT
criterios EULAR: datos a 1 año
48 semanas
100
90
% respondedores
80
71.2
70
60
46
50
40
25
30
20
13.3
10
0
Respondedores Respuesta
Moderada
Dougados et al. ACR 66 th ASM (722)
Buena
Respuesta
Remisión
DAS 28
Eficacia RELIEF: datos a 1 año
Conclusión:
• Se confirma la eficacia de LEF en pacientes con AR activa
• El perfil de tolerabilidad fue aceptable
• No se detectaron efectos adversos inesperados
• La tasa de retirada por efectos adversos fue baja
Dougados et al. ACR 66 th ASM (722)