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MÓNICA FERRIT MARTÍN
MIGUEL ÁNGEL CALLEJA HERNÁNDEZ
30 NOVIEMBRE, 2011
PROBLEMÁTICA
Mejorar calidad de vida
-Buen control de enfermedades
-Administrar la mejor terapia
Administración simultanea
de varios medicamentos
- Pérdida de efectividad
- Efecto adverso
Conocimiento y manejo de
las IF
- Prevenir
riesgos
o
minimizar
las
PROBLEMÁTICA
Conocer si la combinación de dos fármacos puede producir un efecto inesperado:
- Beneficioso, adverso o de falta de eficacia
Motivar el estudio de los mecanismos de las IF:
- Citocromo P450 y proteínas transportadoras de membrana
Establecer el riesgo potencial que otros fármacos relacionados generen IF
Permite establecer estrategias terapéuticas alternativas
Aplicar la monitorización FTP en las IF que implican mecanismos
farmacocinéticos. Justificación de la MTD en algunos grupos farmacológicos
Conocer factores que pueden influir en la magnitud de la IF:
- Tiempo de administración o la dosis de los fármacos implicados
ATENCIÓN FARMACÉUTICA
CALIDAD ASISTENCIAL
DEFICINICIÓN
“Cualquier modificación de los
efectos farmacológicos de un
fármaco como consecuencia de la
presencia y/o acción simultánea
de otro/s fármaco/s”.
Puede consistir:
Una variación de la intensidad/duración del
efecto habitual (aumento o disminución).
La aparición de
(terapéutico o tóxico).
un
efecto
diferente
CLASIFICACIÓN
FUENTES DE
INFORMACIÓN
FIABILIDAD
GRAVEDAD
RIESGO
EVIDENCIA
CLASIFICACIÓN
FUENTES DE
INFORMACIÓN
FIABILIDAD
GRAVEDAD
RIESGO
EVIDENCIA
CLASIFICACIÓN
FUENTES DE
INFORMACIÓN
DOCUMENTACIÓN
GRAVEDAD
RIESGO
EVIDENCIA
FUENTES DE
INFORMACIÓN
DOCUMENTACIÓN
GRAVEDAD
RIESGO
EVIDENCIA
CLASIFICACIÓN
FUENTES DE
INFORMACIÓN
DOCUMENTACIÓN
GRAVEDAD
RIESGO
EVIDENCIA
Bien documentadas
En algún Ensayo Clínico publicado
o
en
varios
casos
clínicos
documentados
Documentadas
En
la
ficha
técnica
del
medicamento o en algunos casos
clínicos
Escasamente documentadas
En uno o dos casos clínicos o en
publicaciones en las que se ha
producido con otros PA del mismo
grupo faramacoterapéutico o con un
mecanismo
farmacocinético
parecido
EVIDENCIA
CLASIFICACIÓN
FUENTES DE
INFORMACIÓN
DOCUMENTACIÓN
GRAVEDAD
RIESGO
EVIDENCIA
Grave
Causan un daño o lesión que comprometan la integridad del paciente y generen la necesidad
de realizar una intervención quirúrgica para evitar la muerte, hospitalización o anomalías
congénitas
Moderada
Necesidad de realizar un seguimiento del
paciente (modificación de la farmacoterapia,
empleo de nuevos fármacos para tratar el PRM, la
prolongación de la hospitalización del paciente)
Leve
La interacción no causa daño al paciente
No determinada
Se desconoce la gravedad y repercusión clínica, no se puede establecer recomendación
específica de actuación
CLASIFICACIÓN
FUENTES DE
INFORMACIÓN
DOCUMENTACIÓN
GRAVEDAD
RIESGO
EVIDENCIA
Categoría A
No existen datos que demuestren la interacción a nivel farmacocinético o
farmacodinámico No actuar
Categoría B
IF con poca evidencia clínica, en principio no se requiere ninguna acción
específica Informar
Categoría C
IF con evidencia clínica en pocos pacientes  Monitorización de la terapia
Categoría D
IF con elevada evidencia clínica en un número elevado de pacientes,
monitorización de la terapia intensa Modificación de la terapia
Categoría X
IF de riesgo grave. Contraindicadas  Evitar asociación
CLASIFICACIÓN
FUENTES DE
INFORMACIÓN
DOCUMENTACIÓN
GRAVEDAD
RIESGO
EVIDENCIA
Nivel I
Riesgo muy alto. Los efectos a la hospitalización, y ocasionan lesiones
irreversibles, fallo del tratamiento y en casos extremos la muerte del paciente. No
deben asociarse.
Nivel II
Riesgo alto. Los efectos son graves, por falta de eficacia o toxicidad. Se debe
modificar la posología de los fármacos implicados y valorar los efectos adversos y/o
la eficacia
Nivel III
Riesgo medio. Los efectos de la IF son moderados o leves, por falta de eficacia o
toxicidad. Se debe modificar la posología de algunos de los fármacos y valorar los
efectosadversos y/o la eficacia
Nivel IV
Riesgo bajo o leve. Los efectos de la IF se consideran tolerables. No requeriría
intervención
CAUSAS
FÁRMACO
PACIENTE
CAUSAS
FÁRMACO
C. fisicoquímicas
C. farmacocinéticas
C. farmacodinámicas
Dosis elevadas
UPP elevada
Margen terapéutico estrecho
CAUSAS
PACIENTE
Automedicación
Edad avanzada
E. crónicas de curso inestable
E. dependen ttº farmacológico
Fcos en situaciones clínicas de alto riesgo
Insuficiencia renal y hepática grave
Aparición de enfermedades intercurrentes
que requieren un ttº farmacológico nuevo sobre
uno ya instaurado
MECANISMOS
FISICOQUÍMICO
FARMACOCINETICO FARMACODINAMICO
MECANISMOS
FISICO-QUÍMICO
FARMACOCINETICO FARMACODINAMICO
MECANISMOS
FARMACEUTICO
FARMACOCINETICO
FARMACODINAMICO
FISICOQUÍMICO
FARMACOCINETICO FARMACODINAMICO
MECANISMOS
FARMACEUTICO
FARMACOCINETICO
FARMACODINAMICO
“Incompatibilidades fisicoquímicas, producidas
fuera del organismo e impiden diluir un fármaco
o mezclar dos o más fármacos en la misma
solución”
Normas generales:
Evitar asociaciones
Mezclar completamente
Minimizar el tiempo entre la asociación y
administración
Vigilar la posible aparición de la IF
MECANISMOS
FARMACEUTICO
FARMACOCINETICO
FARMACODINAMICO
“Incompatibilidades fisicoquímicas, producidas
fuera del organismo e impiden diluir un fármaco
o mezclar dos o más fármacos en la misma
solución”
Normas generales:
Minimizar el tiempo entre la asociación y
administración
Evitar asociaciones
Mezclar completamente
Minimizar
el tiempo
entre la asociación y
BUTILESCOPOLNAMINA
HALOPERIDOL
administración
Vigilar ala posible aparición de la interacción
MECANISMOS
FARMACEUTICO
FARMACOCINETICO
FARMACODINAMICO
MECANISMOS
FARMACEUTICO
FARMACOCINETICO
FARMACODINAMICO
Fármacos cuya interacción puede suponer un riesgo
para el paciente (fármacos de intervalo terapéutico
estrecho)
La efectividad y seguridad de los mismos puede
establecerse por la determinación de los valores de
concentraciones plasmáticas
Pequeñas variaciones en
su Cp puede causar fallo
terapéutico o toxicidad.
La monitorización terapéutica permite prever, detectar y
en ocasiones evitar interacciones farmacológicas
MECANISMOS
FARMACEUTICO
FARMACOCINETICO
FARMACODINAMICO
Modifican la velocidad de absorción o cantidad absorbida
Fármacos de administración en dosis única
Escasa trascendencia clínica
Separando la administración de los fármacos
Mecanismos:
Quelación/precipitación
Modificaciones en el pH GTI
Modificaciones en la motilidad GTI
Cambios en el metabolismo intestinal
Alteraciones en la absorción
MECANISMOS
FARMACEUTICO
FARMACOCINETICO
FARMACODINAMICO
Caso clínico: Interacción entre omeprazol y
sales de hierro administradas por vía oral
Paciente de 75 años en tratamiento con warfarina para la fibrilación
auricular. Presentó una elevación del INR y hematomas tras iniciar
tratamiento con gel oral de miconazol para una infección bucal
Valor INR Habitual
Valor INR
18 días
Inicio con miconazol
2.3-2.5
14.1
¿ANTE QUE SITUACIÓN NOS
ENCONTRAMOS?
MECANISMOS
FARMACEUTICO
FARMACOCINETICO
FARMACODINAMICO
Caso clínico: Interacción entre omeprazol y
sales de hierro administradas por vía oral
MECANISMOS
FARMACEUTICO
FARMACOCINETICO
FARMACODINAMICO
Caso clínico: Interacción entre omeprazol y
sales de hierro administradas por vía oral
IF por alteración de la ABSORCIÓN con efecto
a nivel metabólico
Miconazol bloquea la metabolización de warfarina (R Y S) a nivel del
hígado, aumentando las Cp de Warfarina con el consecuente sangrado
excesivo
Miconazol gel se ha utiliza por su acción local
puede tener efectos a nivel sistémico, presenta
potente actividad para bloquear los CYP3A4,
CYP2C9, CYPC19 implicadas en el metabolismo
de warfarina
MECANISMOS
FARMACEUTICO
FARMACOCINETICO
FARMACODINAMICO
Caso clínico: Interacción entre omeprazol y
sales de hierro administradas por vía oral
IF por alteración de la ABSORCIÓN con efecto
a nivel metabólico
SUSPENSIÓN DE WARFARINA
MONITORIZACIÓN DEL INR
Valor INR
3 días
Suspensión con
warfarina
12
Valor INR
Valor INR
7 días
11 días
Suspensión con Suspensión con
warfarina
warfarina
6.2
1.7
REINICIO CON WARFARINA
MECANISMOS
FARMACEUTICO
FARMACOCINETICO
FARMACODINAMICO
Desplazamiento de la UPP
Fármacos de elevada UPP (90%)
Aumento de la fracción libre y
modificaciones en la eliminación del
fármaco
Interpretación en la monitorización de fármacos
Limitación de la entrada del fármaco en el lugar de acción
mediante transporte activo
Proteínas transportadoras (membranas celulares)
Glicoproteína P o MDR1
Fcos inductores o inhibidores
MECANISMOS
FARMACEUTICO
FARMACOCINETICO
FARMACODINAMICO
Desplazamiento de la UPP
Fármacos de elevada UPP (90%)
Aumento de la fracción libre
DISTRIBUCIÓN
modificaciones en la eliminación
MECANISMO
fármaco
FARMACOS
y
del
RESULTADOS
UPP
Warfarina
Aumento
Interpretación
en
la
monitorización
[Warfarina] de
(Desplazamiento)
Ácido valpróico
ACTIDUD CLÍNICA
(Riesgo hemorragia)
No acción
(escasa relevancia clínica)
fármacos
Inhibición Ez
Aumento
(GTI)
Limitación
de la entrada
Colchicina del fármaco en el lugar de acción
[Colchicina]
(Daño hepáticos, renal, SNC)
(Inhibición CYP3A4)
Claritromicina
mediante
transporte
activo
Contraindicado
(Inhibición Gly P)
Proteínas transportadoras (membranas celulares)
Glicoproteína P o MDR1
Inductores o inhibidores
MECANISMOS
FARMACEUTICO
FARMACOCINETICO
FARMACODINAMICO
Inducción enzimática
Mayor repercusión clínica
Fcos
inductores
o
inhibidores
de
enzimas
metabolizadoras
Fcos Eliminación
ruta metabólica
misma
Disminución de la concentración
plasmática del fármaco
Disminución eficacia terapéutica
Variaciones
interindividuales
dependientes de la enzima afectada,
dosis y duración de la exposición
Inhibición enzimática
Principal mecanismo implicado en la
aparición de RAM
Aumento de
la concentración
plasmática del fármaco
Aumento eficacia terapéutica
Proceso dosis dependiente
Afecta a las isoenzimas del CYP 450
MECANISMOS
FARMACEUTICO
FARMACOCINETICO
FARMACODINAMICO
ISOENZIMA
POLIMORFISMO
CYP2C9
*2,*3
CYP2D6
Múltiples
CYP3A5
*3
FARMACOS
MANEJO CLÍNICO
Acenocumarol
Warfarina
Antidepresivos
Antipsicóticos
Cardiovascular
Riesgo de hemorragia
Requerimiento de dosis más bajas
Tacrolimus
Requerimiento de dosis más bajas
Toxicidad
Falta de respuesta farmacológica
MECANISMOS
FARMACEUTICO
FARMACOCINETICO
FARMACODINAMICO
Caso clínico: Interacción entre rifampicina y
tacrólimus
Paciente de 50 años de edad que tras recibir un transplante de
células madre hematopoyéticas alogénicas para un síndrome
mieolodisplásico, presentó disminución de las concentraciones de
tracrólimus tras ser tratada simultáneamente con rifampicina por una
tuberculosis pulmonar
TIEMPO
Dosis tacrólimus
mg/día
Concentración
plasmática de
tacrólimus
Inicio
1.8
15-30 ng/ml
1 mes
2.3
5-10 ng/ml
MEDICAMENTO
5 meses
3
5-10 ng/ml
Rifampicina
Isoniazida
Etambutol
Pirazinamida
Días después
Días después
6
3
Indetectable
Itraconazol
5.7
MECANISMOS
FARMACEUTICO
FARMACOCINETICO
FARMACODINAMICO
Caso clínico: Interacción entre rifampicina y
tacrólimus
MECANISMOS
FARMACEUTICO
FARMACOCINETICO
FARMACODINAMICO
Caso clínico: Interacción entre rifampicina y
tacrólimus
IF por Inducción Enzimática
Tacrolimus se metaboliza en intestino (Gly P) y el hígado (CYP3A4).
La rifampicina aumenta la metabolización de tacrolimus, produciendo
pérdida de la efectividad de tacrólimus para prevenir el rechazo del
trasplante hepático. En algunos casos, los efectos de tacrolimus
pueden disminuir en el plazo de 2 días
Al añadir itraconazol (inhibidor del
CYP3A4),
fue
capaz
de
mantener
concentraciones plasmáticas dentro del rango
terapéutico de tacrólimus aún en presencia de
rifampicina.
Rifabutina como alternativa terapéutica en
ausencia de rifampicina
MECANISMOS
FARMACEUTICO
FARMACOCINETICO
FARMACODINAMICO
Eliminación biliar
Fcos
que
Inhiben
o
inducen
transportadores de la membrana del
hepatocito
Eliminación renal
Tres mecanismos:
COMPETICIóN POR LA SECRECION TUBULAR ACTIVA
La administración conjunta de fármacos ácidos/básicos enlentece la
eliminación
CAMBIOS EN EL pH URINARIO
-Fcos que alcalinizan la orina aumentan eliminación fcos ácidos
-Fcos que acidifican la orina aumentan eliminación fcos básicos
CAMBIOS EN EL FLUJO SANGUINEO RENAL
La inhibición de la síntesis de PGs disminuye la FG y excreción
renal, por tanto aumentan las concentraciones séricas.
MECANISMOS
FARMACEUTICO
FARMACOCINETICO
FARMACODINAMICO
Eliminación biliar
Inhibición o inducción de los
transportadores de la membrana del
hepatocito
ELIMINACIÓNEliminación renal
MECANISMO
FARMACOS
RESULTADOS
Tres mecanismos:
ACTIDUD CLÍNICA
E BILIAR
Digoxina
Monitorización FTP
Aumento
[Digoxina]
Ajustes posológicos
(Inhibición
Gly P)
Atorvastatina
COMPETICIóN
POR
LA SECRECION
TUBULAR ACTIVA
STAadministración
Imipenem
Monitorización
FTP
La
conjunta deAumento
fármacos acidos/básicos
endentece
[Imipenem]
Ajustes posológicos
(Disminución
E)
Probenecid
la eliminación
MTX
Aumento
Monitorización FTP
pH URINARIO
[MTX]
Ajustes posológicos
CAMBIOS EN ELSalicilatos
pH URINARIO
IECA la orina Disminución
-Fcos que alcalinizan
aumentan eliminación
fcos ácidos
Monitorización
FTP
FSR
[IECA]
Ajustes
posológicos
-Fcos que acidifican
la orina aumentan
eliminación
fcos
básicos
Salicilatos
CAMBIOS EN EL FLUJO SANGUINEO RENAL
La inhibición de la síntesis de PGs disminuye la FG y excreción
renal, por tanto aumentan las concentraciones séricas.
MECANISMOS
FARMACEUTICO
FARMACOCINETICO
FARMACODINAMICO
“Un fármaco determinado causa una alteración
en la relación concentración/efecto de otro
fármaco cuando se administran conjuntamente”
Traducción clínica:
Aditivo: potenciación del efecto
Antagónico: disminución del efecto
Mecanismos:
I. a nivel de receptor
I. a nivel del sistema fisiológico
Alteraciones del balance hidroelectrolítico
MECANISMOS
FARMACEUTICO
FARMACOCINETICO
FARMACODINAMICO
Caso clínico: Interacción entre linezolid y
mirtazapina
Paciente de 72 años de edad al que se le realizó una intervención quirúrgica de
colectomía parcial por cáncer de colón, presentó complicaciones postoperatorias
con fracaso de sutura y peritonitis posterior, con dolor abdominal y shock
séptico, que preciso ingreso e la UCI
Al día 35 de postoperatorio presentó fiebre y
se le admisnistró linezolid (600 mh/12h) y se le
añadió mirtazapina (30 mg/24h) por su estado de
ánimo
24 h después de iniciar el tratamiento con el
antidepresivo, presentó insomnio y confusión.
Durante los 7 días de tratamiento presentó
mioclonias en lengua y labios además de
taquicardia sinusal (140 lat/min)
MECANISMOS
FARMACEUTICO
FARMACOCINETICO
FARMACODINAMICO
Caso clínico: Interacción entre linezolid y
mirtazapina
MECANISMOS
FARMACEUTICO
FARMACOCINETICO
FARMACODINAMICO
Caso clínico: Interacción entre linezolid y
mirtazapina
IF a nivel de receptores: Síndrome
serotoninérgico
Ambos fármacos dan lugar a un incremento de los
niveles de serotonina por dos mecanismos diferentes:
-Linezolid: inhibidor débil de la Ez MAO
-Mirtazapina: inhibidor de la recaptación de
serotonina
Evitar asociación, salvo que se disponga de medios
para realizar monotorización del paciente (PA)
En caso de necesitar antibioticoterapia se recomienda
reservar linezolid como última opción, tras la
suspensión del antidepresivo (pasados 14 días) ya que
el SSN puede aparecer retrasado en el tiempo
TRAS LA SUSPENSIÓN DE AMBOS FÁRMACOS
A LAS 72 H SE RESOLVIERON LOS SÍNTOMAS
EXCEPTO LA TAQUICARDIA SINUSAL QUE SE
RESOLVIÓ A LOS 14 DÍAS
MECANISMOS
Permite establecer el momento más adecuado
para la monitorización de la IF
Momento de la aparición de la interacción
Momento en que presenta el máximo efecto
de la interacción
Momento en el que el paciente experimenta la
interacción como una RAM
Tiempo necesario para que aparezcan los
efectos de la interacción
Ayuda a reducir las posibilidades de la aparición
de una RAM, evaluar su magnitud y controlar
sus consecuencias
ACTITUD TERAPÉUTICA
Beneficio que espera con la asociación
Gravedad y frecuencia
Características del paciente y su entorno
Recomendaciones
Si existen alternativas igual de eficaces, elegir la
más segura
La decisión de asociar dos
Evitarmas
la prescripción
de fármacos que induzcan
o
o
medicamentos
se
inhiban significativamente los isoEz
basa
en
la
evidencia
Prescribir fármacos que se eliminen por varias vías
metabólicas
disponible en el momento
Controlar
las concentraciones
plasmáticas del
de
la toma
de decisión
fármaco objeto de la interacción
Evidencia
CLASIFICACIÓN
PROBABILIDAD
EVIDENCIA
ALGORITMOS
FUENTES DE
INFORMACIÓN
Bases de datos
Imposibilidad de conocer todas las IF descritas:
es necesario conocer de que fuentes de
información disponemos y la calidad
Pirámide de Haynes
SISTEMAS
SUMARIOS
SINOPSIS
SINTESIS
ESTUDIOS
Evidencia
CLASIFICACIÓN
PROBABILIDAD
EVIDENCIA
ALGORITMOS
FUENTES DE
INFORMACIÓN
Bases de datos
Evidencia
CLASIFICACIÓN
PROBABILIDAD
EVIDENCIA
ALGORITMOS
FUENTES DE
INFORMACIÓN
Bases de datos
Evidencia
CLASIFICACIÓN
PROBABILIDAD
EVIDENCIA
ALGORITMOS
FUENTES DE
INFORMACIÓN
Bases de datos
Evidencia
CLASIFICACIÓN
PROBABILIDAD
EVIDENCIA
ALGORITMOS
FUENTES DE
INFORMACIÓN
Bases de datos
Evidencia
CLASIFICACIÓN
PROBABILIDAD
EVIDENCIA
ALGORITMOS
FUENTES DE
INFORMACIÓN
Bases de datos
Evidencia
CLASIFICACIÓN
PROBABILIDAD
EVIDENCIA
ALGORITMOS
FUENTES DE
INFORMACIÓN
Bases de datos
Evidencia
CLASIFICACIÓN
PROBABILIDAD
EVIDENCIA
ALGORITMOS
FUENTES DE
INFORMACIÓN
Bases de datos