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ENFERMEDAD HEPATICA POR
ALCOHOL.
CURSO DE 4º AñO
DR. JC GLASINOVIC R.
Dpto. Gastroenterología
Pontificia Universidad Católica de Chile
ENFERMEDAD HEPATICA POR
ALCOHOL
1. MAGNITUD DEL PROBLEMA
2. PATOGENIA
3. CLINICA
ENFERMEDAD HEPATICA POR
ALCOHOL
PATOGENIA.
• ¿Por qué hay ingesta exagerada?
- factores sociales, culturales,
económicos y psicológicos.
- factores genéticos.
• ¿Cuáles son los mecanismos de daño?
- cantidad y duración de la exposición.
- edad, sexo, genética, nutrición, etc.
ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL:
APORTES AL ESTUDIO DE SU PATOGENIA.
epidemiología
autoinmunidad
células/mediadores
metabolismo
histología
MECANISMOS
DEL DAñO (¿?)
estudios
clínicos
modelo animal
ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL:
APORTES AL ESTUDIO DE SU PATOGENIA.
EPIDEMIOLOGIA:
•Relación ingesta/riesgo
•Variación interpersonal
•Mayor sensibilidad en mujeres
•EFECTO TOXICO DIRECTO DEL EtOH
•FACTORES DEPENDIENTES DEL HUESPED
ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL:
APORTES AL ESTUDIO DE SU PATOGENIA.
ESTUDIOS CLINICOS
Factores de pronóstico
-hepatitis EtOH
-abstinencia
Factores nutricionales asociados
-obesidad
-vitamina A
ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL:
APORTES AL ESTUDIO DE SU PATOGENIA.
HISTOLOGIA
•Alteración estructura hepatocitos
•Infiltrado inflamatorio
•Distribuición acinar
•Fibrosis
•SUSCITA PREGUNTAS
•EXPLICA CONSECUENCIAS
ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL:
APORTESAL ESTUDIO DE SU PATOGENIA.
METABOLISMO.
•Vías metabólicas
•Desequilibrio metabólico
•Metabolitos tóxicos
•Interacción con medicamentos y tóxicos
•Tolerancia
•PAPEL CENTRAL DEL HEPATOCITO
ENFERMEDAD HEPATICA POR
ALCOHOL
METABOLISMO HEPATICO DEL ETANOL
• Vías metabólicas
• Consecuencias metabólicas
• Patogenia del daño hepático
ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL:
APORTES AL ESTUDIO DE SU PATOGENIA.
AUTOINMUNIDAD.
EtOH
LIPOPEROXIDACION
ACETALDEHIDO
RADICALES
ADUCTOS
PROTEICOS
DAñO CELULAR
•estructural
•funcional
NEOANTIGENOS
ANTICUERPOS
INFILTRADO
linfocitos CD8 T
ENFERMEDAD HEPATICA:
INTERACCIONES CELULAS/MEDIADORES
Cel estrel
C.K.
AGENTE
INICIADOR
hepatocitos
hepatocitos
Cel Infl
MEDIADORES
•citoquinas
•ROM
•quemoquinas •NO
•eicosanoides
etc.
Cel endot
LESION
•inflamación
•necrosis
•apoptosis
•fibrosis
•isquemia
•alt.exp.génica
ENFERMEDAD HEPATICA:
INTERACCIONES CELULAS/MEDIADORES
AGENTE
INICIADOR
C.estr.
Küpfer
hepatocitos
C.infl.
C. end
MEDIADORES
citoquinas
quemoquinas
eicosanoides
ROM
NO
etc.
LESION
inflamación
necrosis
apoptosis
fibrosis
isquemia
alt.exp.génica
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
RELACIONES ALCOHOL/ENDOTOXINAS
• aumento de endotoxinas circulantes en pacientes
alcohólicos
• aumento de endotoxinas circulantes en ratas
sometidas a administración crónica de EtOH
• sobrepoblación intestinal gram(-) en alcohólicos
• aumento permeabilidad intestinal por EtOH
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
ACTIVIDAD NORMAL DE LA CELULA DE KUPFFER
EFECTO MODULADOR DE LAS ENDOTOXINAS
CD14
LPS-LBP
LPS
MEDIADORES
FISIOLOGICOS
Ca
NF-kB
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
ENDOTOXEMIA
SEPSIS
INMUNODEPRESION
SOBRECRECIMIENTO
BACTERIANO
ALCOHOL
PARED INTESTINAL
•Isquemia
•Trauma
•Enf.inflamatoria
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
ACTIVACION PATOLOGICA DE LA CELULA DE KUPFFER
EFECTOS DE LAS ENDOTOXINAS
ETOH
CD14
LPS-LBP
Ca
NF-kB
LPS
MRO2
CITOQUINAS
EICOSANOIDES
MOL. ADHESION
MOL.REACTIVAS DE O2
ACTIVACION PATOLOGICA DE LA CELULA DE KUPFFER
EFECTOS DEL TNF-alfa
factores
quimiotáxicos
TNF-a
EROICAM-1
ACTIVACION PATOLOGICA DE LA CELULA DE KUPFFER
EFECTOS DE LA PGE2
METABOLISMO
EtOH en
HEPATOCITO
PGE2
CONSUMO
DE O2
ADH+++
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
PAPEL DE LA CELULA DE KUPFFER
• La activación de la célula de Küpffer es un evento
fundamental en la iniciación de la enfermedad
hepática alcohólica.
• Esta activación es producida por la cadena de señales
intracelulares que genera la unión de la endotoxina a
receptores de membrana.
• El daño de los hepatocitos, la inflamación y las
alteraciones microvasculares son consecuencias de la
producción exagerada y desequilibrada de los
mediadores por la célula de Küpffer.
• Esta cascada de eventos genera un molde de señales
lesivas que se autorefuerzan y cuyos efectos se
acumulan en el tiempo.
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS
• prevenir sobreactivación de célula de Küpffer
• neutralización de mediadores citotóxicos y moléculas
mensajeras
• prevención de toxicidad de leucocitos infiltrantes
• protección de células blanco
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
ACTIVACION DE LA CELULA ESTRELLADA
Küpffer
activada
TGF-ß
MRO2
EtOH
otros
hepatocito
dañado
•proliferación
•migración
•contractibilidad
•producción de matriz
•quimotáxicos
•citoquinas
•degradación de matriz
•pérdida de retinoide
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
CELULAS ESTRELLADAS ACTIVADAS
CONTRACTIBILIDAD: vasorregulación
• ubicación perivascular (pericitos).
• expresión de proteínas contráctiles del citoesqueleto.
• receptores para endotelina-1.
• producción autocrina de endotelina-1.
• otros estímulos contráctiles: tromboxano A2,
PGF2a,adrenomodulina, substancia P.
• producción autocrina de NO (endotoxemia)
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
CELULAS ESTRELLADAS ACTIVADAS
FIBROGENESIS: fibrosis hepática.
• principal fuente de matriz extracelular
• cambio del fenotipo: colágeno formador de fibras
• mayor estímulo: TGFß, paracrino y autocrino
• efecto regulador del retinoide
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
ENDOTELIO SINUSOIDAL
NORMAL:
• fenestraciones: estructuras dinámicas, 6-8% área
• receptores para endocitosis (LDL, ác. hialurónico)
• contiene mediadores vasoactivos (endotelina-1) y
citoquinas
ENFERMEDAD HEPATICA:
• lesión endotelial
• desaparición de fenestraciones (capilarización)
• expresión de moléculas intracelulares de adhesión
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
EFECTOS DEL ALCOHOL SOBRE EL ENDOTELIO SINUSOIDAL
EtOH
ENDOTOXINAS
CITOQUINAS
EICOSANOIDES
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
EFECTOS DEL ALCOHOL SOBRE EL ENDOTELIO SINUSOIDAL
MOLECULAS
ADHESION
DAñO HEPATICO CRONICO
HEPATITIS ALCOHOLICA
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
MECANISMOS DE TOXICIDAD DEL EtOH
Metabolismo en el hepatocito:
•
•
•
•
desequilibrio metabólico
producción de acetaldehido
lipoperoxidación con exceso radicales O2
estado hipermetabólico
Mediadores liberados por CHNP activadas:
• desregulación de citoquinas y eicosanoides
• radicales O2, proteasas, ON, etc.
FIBROSIS
PATOGENIA DEL DAñO POR ALCOHOL
ENDOTOXINAS
KUPFFER
TNF-a
TGF-ß
ESTRELLADAS
MRO2
citoquinas
eicosanoides
ALCOHOL
HEPATOCITOS
ENDOTELIALES
MRO2
NECROSIS
APOPTOSIS
moléculas
adhesión
moléculas
adhesión
INFLAMACION
HEPATOTOXICIDAD DEL ALCOHOL
EtOH
Fe libre
CYP2E1
ACETALDEHIDO
ADUCTOS
ENDOTOXINA
CD 14
LBD
C.KUPFFER
>TNF-alfa
>IL-1 y 6
>COX 2
EICOSANOIDES
PRO-INFLAMAT.
RESPUESTA
INMUNOLOGICA
ESTRES
OXIDATIVO
C.ESTRELLADAS
C. ENDOTELIALES
HIPOXIA
DISF. MITOCONDRIA
DEFICIT ATP
MOL.ADHES.
RESPUESTA INFLAMATORIA
L.HEPATOCELULAR
FIBROSIS
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
MECANISMOS DE TOXICIDAD DEL EtOH
• INTERFERENCIA DEL ALCOHOL EN LOS
PROCESOS BIOQUIMICOS DE LOS
HEPATOCITOS.
• CASCADA DE INTERACCIONES ENTRE
LAS DISTINTAS ESTIRPES CELULARES
DEL HIGADO
DAñO HEPATICO CRONICO
NOXAS
Virus, alcohol, etc.
CIRROSIS
Disminución masa celular
Regeneración desordenada
Inflamación
Fibrosis
INSUFICIENCIA HEPATICA
HIPERTENSION PORTAL