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El Sistema Inmune en las Hemopatías Malignas
Tordesillas, 14 de Junio de 2016
Mecanismos de evasión del cáncer.
Respuesta inmune antitumoral
Dr. Luis Marín.
Laboratorio BM-HLA
Hematología
Hospital Clínico de Salamanca
Sistema Inmune y Cancer
Sistema Inmune (definición):
Una red difusa y compleja de células, productos celulares y tejidos que
protege al cuerpo de patógenos y otras sustancias extrañas, destruye
células infectadas y tumorales y elimina deshechos celulares
-Paul Ehrlich (1909) el cáncer ocurría de forma espontánea in
vivo y el sistema inmune era capaz de de reconocerlo y
protegernos frente a el.
-Thomas y Burnet (1957) introdujeron la teoría de la
inmunovigilancia:
Las células efectoras del sistema inmune patrullan de forma
activa el organismo para identificar y erradicar las células
tumorales
-1970: Identificación de los linfocitos T. Se postularon como
los principales mediadores de la inmunovigilancia.
Evidencias a favor de la
inmunovigilancia
•Mayor incidencia de tumores en paciente inmunodeprimidos (SIDA,
neonatos, pacientes trasplantados.)
•Regresión del tumor:
•Espontánea
•Tras eliminar tumor primario
•Tras quimioterapia y/o radioterapia (abscopal)
•Los tumores pueden estimular el sistema inmune:
•Animales pueden ser inmunizados frente a un tumor
•Esta inmunidad puede ser transferida a animales naive
•Detección de anticuerpos anti-tumorales en algunos tipos de cáncer
humanos
• Inmunoterapia mejora la respuesta antitumoral
Progresión Tumoral
Factores intrínsecos y extrínsecos
Teoria de Inmunoedición del Tumor
Inmunología Tumoral:
Conceptos generales
Inmunidad Innata y Adaptativa
•Primera linea de defensa
•Rapidez
•Poca especificidad
•Poca variabilidad
•No memoria
•Presente en casi todas
formas de vida
la
•Eficacia
•Altamente especifico
•Alta variabilidad
•Memoria inmunológica
•Presente en vertebrados gnatóstomos
(con mandíbula)
Respuesta Innata
Inflamación :
•Reacción al daño tisular debido a la invasión de un patógeno, daño
mecánico, químico o tumor.
•Mediado por factores solubles (señales de estrés, complemento,
quimiocinas etc)
•Atracción de leucocitos
Macrófagos, Monocitos :
•Fagocitosis
•Remodelación tisular
•Presentación de antigenos (APC)
Células Dendríticas:
•Origen mieloide o linfoide
•Fagocitosis
•Células Presentadoras de antigeno (APC)
•Conexión entre inmunidad innata y
adaptativa
Respuesta Innata
NKs (Natural Killer): linfocitos con actividad citotóxica frente a células
infectadas y tumorales
Receptores:
•KIR: (detectan la perdida de alelos del sistema HLA)
•CD94/NKG2A: HLA-E (péptido líder HLA Clase I)
•NKG2D: detecta ligandos de estrés (MIC-A, MIC-B, etc)
•CD16 (FcRIII) : Citotoxicidad dependiente de anticuerpo
(ADCC).
Respuesta Adaptativa
Linfocitos T (Respuesta celular):
-CD4 (Colaboradores):
•Reconocen los péptidos presentados a través de las moléculas de HLA de Clase II
•Activación de linfocitos T CD8 y linfocitos B
•Liberan citocinas implicadas en la regulación del sistema inmune :
•Th1: (IL-2, INF -) Respuesta celular
•Th2: (IL-4, IL-10) Respuesta humoral (tolerancia)
•Th17: (IL-17) Inflamación
•Treg (CD4+CD25+FoxP3)
Citocinas
Efecto Protector
Efecto Negativo
Hipersensibilidad retardada y
activación de macrófagos
(Patógenos intracelulares)
Autoinmunidad específica de
órganos
Producción de anticuerpos
(Parásitos)
Alergia, Asma, Cancer
Inflamación y activación de
macrófagos
(Patógenos extracelulares)
Autoinmunidad sistémica y
cáncer
Regulación de la inflamación
Cáncer
Respuesta Adaptativa
Linfocitos T (Respuesta celular):
-CD8 (Citotoxicos):
•Reconocen los péptidos presentados a través del
sistema de HLA de Clase I.
•Lisan la célula diana :
-Perforina - granzima
-Miembros de la familia TNF (CD95L-CD95)
Linfocitos B (Respuesta humoral):
•Producción de anticuerpos
•Presentación de antigenos (APC)
•Producción de citocinas
Antigenos Tumorales
Respuesta adaptativa:
Procesamiento antigénico
Respuesta adaptativa:
Reconocimiento Antigénico-Modelo de las Tres Señales
Señal-3
Citocinas
Señal-2
Señal-1
CTLA-4
CTLA-4
CTLA-4
Respuesta adaptativa:
Co-activadores y Co-inhibidores
CD80/86
CD80/86
Ciclo Cancer-Inmunidad
Mecanismos de Evasion del Tumor
Mecanismos de Evasion del Tumor (I)
•Reducción inmunogenicidad del tumor (invisible):
•Disminución la expresión de moléculas de HLA
•Disminución síntesis HLA, ß2 Microglobulina
•Mecanismos de procesamiento antigenico alterados (LMP2/7, TAP1)
•Antígenos tumorales poco inmunogénicos.
•Modulación antigénica (anticuerpos).
Mecanismos de Evasion del Tumor (II)
•Reducción inmunogenicidad del tumor (invisible):
•Ausencia de segunda señal coestimuladora (anergia) (CD80/86)
•Inhibición de migración al tumor (barrera inmunológica), CD95L,VEGF, quimiocinas
•Inhibición de la citotoxicidad mediada por células:
•regulación negativa de CD95
•inhibición de grancima-perforina
•Inhibición de la fagocitosis (aumento expresión CD47)
Mecanismos de Evasion del Tumor (III)
Microambiente Inmunosupresor:
•MDSCs (Myeloid derived suppressor cells) CD33+,CD11b+:
•Inmunosupresion via Arginasa1, iNOS, IL-10 y ON. Reversible a APC (IL-12
and IFNg)
•Activación de Tregs
•Secuestro de antigenos tumorales (impide presentación por otras CDs)
•Células dendríticas inmaduras : Ausencia de señal coestimuladora, generación de
Treg (tolerancia)
Mecanismos de Evasion del Tumor (IV)
Microambiente Inmunosupresor:
•Treg CD4+CD25+FoxP3+ (actividad inmunosupresora). Inhiben proliferación y
secreción de citocinas de linf. T
•Expresión de moléculas inhibidoras en tumor o estroma: PDL-1/PDL2 o CTLA-4
•Factores solubles:
•Citocinas supresoras:TGFb, IL-10 (secretados por Treg y MDSC)
• IDO, prostaglandinas, Gal-1, hipoxia, ac. Lactico.
•Quimiocinas (atracción de cel. Supresoras)
Inmunoedición del tumor
Inflamación aguda (Th1)
Inmunogénico
Inflamación crónica (Th2)
No Inmunogénico
Sistema Inmune
Inmunoestimulación
Inmunovigilancia
•Proceso inflamatorio crónico
•Proceso inflamatorio agudo
•Infiltración CD inmaduras, MDSC, Treg
•Infiltración Linfocitos T (CD8+)
•Perfil de citocinas tipo Th2 (IL-4, IL-10 TGFb..)
•Perfil de citocinas tipo Th1 (IL-2, INF)
•Inmunidad innata  angiogenesis
•Actividad anti tumoral por CTL y citocinas
•Generación de radicales libres  daño DNA
•Aumento lisis tumoral  liberación antigenos
tumorales
•Respuesta humoral  Inflamación crónica
•Inmunosupresion de respuesta adaptativa (PD-1,
IL-10, etc)
Upadhyay R et al. Lymphoma: Immune Evasion Strategies. Cancers 2015, 7, 736-762
Positivo
Negativo
El nivel de infiltración de estas poblaciones tienen valor
pronostico en algunos tipos de cáncer
Ciclo Cancer-Inmunidad
Estimuladores e Inhibidores
Inmunoterapia
Inmunoterapia (Nacional Cancer Institute): Cualquier tratamiento
que aumente o restaure la capacidad del sistema inmune para luchar
contra el cancer, infecciones y otras enfermedades.
•Para ser efectivo es necesario que incremente la
calidad o cantidad de células efectoras inmunes,
exponer antigenos tumorales diana adicionales y/o
inhibir los mecanismos inmunosupresores inducidos
por el tumor
•A diferencia de los antitumorales clásicos
(quimioterapia y radioterapia), el objetivo es el
sistema inmune.
•La valoración de la respuesta no es comparable con
los tratamientos antitumorales clásicos.
•Desarrollo de memoria inmunológica frente al tumor
•Debe evitar
autoinmunes
el
desarrollo
de
enfermedades
Mecanismos antitumorales
Linfocitos T y NKs:
-Citotoxicidad :
-Perforina - granzima
-Miembros de la familia TNF (CD95-CD95L)
- Liberación citocinas (TNF, IFN, GM-CSF) favoreciendo:
- lisis tumoral
- bloqueo de la angiogenesis
- reclutamiento y activación de CD, macrofagos y granulocitos
Linfocitos B:
- Producción de anticuerpos tumor-especificos :
- lisis mediada por complemento (CDC)
- lisis por ADCC
-Apoptosis mediada por anticuerpos
Macrofagos:
- lisis via ADCC
- lisis via citocinas tipo TNF
- lisis mediada por oxigeno u ON
Ciclo Cancer-Inmunidad
Inmunoterapia
Cáncer e inflamación
Incrementar liberación, presentación
de antigenos tumorales
•Radioterapia
•Quimioterapia
•Virus oncoliticos:
Virus modificados genéticamente para seleccionar la cel. Tumoral y
expresar factores inmunoestimuladores (citocinas etc).
•Específicos de tumor (natural o por diseño)
•aumenta la expresión de señales de peligro (HSP,Calreticulina etc)
•activación de Células dendríticas y presentación de antigenos tumorales
Anticuerpos monoclonales