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Centro de estudios científico y tecnológicos
Carlos Vallejo Márquez
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Enfermedades
Genéticas…….
Carlos Alberto Sánchez Malfavòn
…un acercamiento
desde el Sd de Down
Enfermedades Genéticas
Introducción
• La genética es la ciencia que estudia los mecanismos de
transmisión de los caracteres biológicos de generación en
generación, y de cómo éstos se expresan en el individuo.
• Genotipo, ambiente, fenotipo
• Para que los genes específicos ejerzan su acción se requiere,
además de su integridad anatómica y funcional, la presencia
de un restante genotipo armónico y de un ambiente
adecuado.
GENOTIPO + AMBIENTE ---> FENOTIPO
Enfermedades Genéticas
• Las enfermedades genéticas corresponden a un grupo
heterogéneo de afecciones que en su etiología presentan un
significativo componente genético.
• Puede ser alteración en un solo gen (monogénicas), en varios
genes (multifactoriales) o en muchos genes (cromosomas).
•
La alteración genética puede producir directamente la
enfermedad , o interactuar con factores ambientales
• En Chile, una investigación informó que la prevalencia de
Enfermedades Genéticas en un hospital pediátrico era de 62.5 % y su
incidencia de 17 %
Enfermedades Genéticas
•
Las enfermedades de origen genético se clasifican en:
1.
2.
3.
4.
Enfermedades monogénicas o mendelianas
Enfermedades multifactoriales
Enfermedades cromosómicas
Enfermedades con herencia no mendeliana
Enfermedades Genéticas
Enfermedades monogénicas o mendelianas
•
•
•
•
En las Enfermedades Mendelianas, está alterado un sólo
gen (o locus), y se heredan siguiendo los clásicos patrones
mendelianos.
Aproximadamente, el 1% de los niños nacidos vivos son
fenotípicamente anormales debido a la mutación de un
gen.
Se han reconocido cerca de 5.000 desórdenes potenciales
de un gen (Mendeliano) y se sospecha de muchos otros
Mecanismo
• Recesividad
• Dominancia
Enfermedades Genéticas
Enfermedades monogénicas o mendelianas
•
Existen afecciones genéticas que pueden presentar alguna
de las siguientes características, que pueden originarse en
fenómenos de variación ambiental y/o genética.
•
Penetrancia: capacidad de un gen o genes de expresarse
fenotípicamente.
Expresividad : variabilidad en el grado de manifestación
fenotípica de un gen o genes.
•
Enfermedades Genéticas
Enfermedades monogénicas o mendelianas
•
Existen afecciones genéticas que pueden presentar alguna
de las siguientes características, que pueden originarse en
fenómenos de variación ambiental y/o genética.
•
•
Pleiotropía : expresión fenotípica múltiple de un sólo gen.
Heterogeneidad genética : producción de un mismo fenotipo por
más de un genotipo ("genocopias").
Enfermedades Genéticas
Enfermedades multifactoriales
•
En las Enfermedades multifactoriales existen varios genes,
ubicados en distintos cromosomas, de efecto fenotípico
aditivo, y una fuerte dependencia ambiental.
•
Mecanismo
–
–
Los mecanismos fisiopatológicos de este grupo de afecciones
son los menos conocidos.
Se postula que los cada uno de los genes involucrados tiene
un efecto aditivo.
Enfermedades Genéticas
Enfermedades cromosómicas
•
En las enfermedades Cromosómicas, se visualiza el daño
genético como una alteración en los cromosomas, ya sea
en el número o en la estructura de algún cromosoma en
particular.
En general, alrededor de 1% de los nacidos vivos presenta
alguna alteración cromosómica.
•
–
–
–
–
–
Aneuploidías: alteraciones numéricas de los cromosomas.
Poliploidías: son la presencia de uno o más sets haploides
completos de cromosomas adicionales 69,
Trisomía: es la presencia de un cromosoma adicional
Mosaico:2 o más líneas celulares con constitución
cromosómica diferente
Monosomía:La pérdida de un cromosoma completo .
Enfermedades Genéticas
Enfermedades cromosómicas
•
Mecanismo
–
–
No disyunción cromosómica en meiosis y mitosis
Ruptura y selladura cromosómica.
Enfermedades Genéticas
Enfermedades con herencia no
mendeliana
•
•
•
•
•
•
Herencia mitocondrial: el defecto genético se localiza en el
ADN que poseen las mitocondrias
Impronta: son consecuencia de la expresión diferencial de
genes dependiente del origen de los cromosomas.
Mutaciones dinámicas o expansión de tripletes.
Disomías uniparentales: por herencia de los 2 cromosomas
homólogos de un mismo progenitor.
Defectos genéticos de células somáticas. Una mutación en
el huevo fertilizado puede ser transmitida a todas las células
hijas.
Afecciones teratogénicas.
Enfermedades Genéticas
Diagnóstico
• Anamnesis
• Antecedentes prenatales, perinatales, neonatales
• Antecedentes familiares
Enfermedades Genéticas
Diagnóstico
• Examen físico
• Oblicuidad mongoloide: fisura palpebral hacia fuera y arriba
• Oblicuidad antimongoloide: Fisura palpebral desviada hacia
fuera y abajo
• Hipertelorismo: mayor separación entre los ojos
• Hipotelorismo: menor separación entre los ojos
• Telecanto: cantos internos desplazados lateralmente
• Epicanto: pliegue del párpado superior que cubre el angulo
interno y caruncula del ojo
Enfermedades Genéticas
Diagnóstico
• Examen físico
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Blefarofimosis:estrechez de la apertura palpebral
Buftalmo: Agrandamiento de todas las estructuras del ojo
Microtia:tamaño anormalmente pequeño de las orejas
Orejas bajas: Implantacion bajo la línea del ángulo palpebral
Filtrum: distancia naso -labial
Micrognatismo:hipoplasia maxilar inferior
Retrognatismo: posición de la madibula por detrás del plano de la
frente
Braquidactilia: acortamiento anormal de los dedos de la mano o del
pie
Aracnodactilia: longitus exagerada de los dedos de la mano y del
pie, con delgadez de los huesos
Sinfalangismo: anquilosis de las articulaciones falángicas
Sinofris: conjunción de las cejas
Enfermedades Genéticas
Diagnóstico
• Examen físico
• Los hallazgos del examen físico pueden clasificarse en:
• Anomalías mayores: es decir, aquellas que requieren
tratamiento médico o quirúrgico. Afectan a 2-3% de los RN
vivos.
– Deformaciones : forma o posición anormal de una parte del
cuerpo causada por fuerzas extrínsecas anormales
– Disrupciones : defecto en un órgano o parte de él, causado por
un agente externo.
– Displasias : organización o función celular intríseca anormal, que
compromete a uno o varios tejidos, habitualmente es de origen
genético.
– Malformaciones :defecto morfológico de un órgano, parte de
uno o una región del cuerpo, producto de un proceso de
desarrollo anormal intrínseco.
Enfermedades Genéticas
Diagnóstico
• Examen físico
• Anomalías menores: son aquellas que no tienen
consecuencia médica o cosmética, pero que son
poco frecuentes en la población (menor a 4%)
• Variantes normales: Aquellas presentes en más de
4% de la población.
Enfermedades Genéticas
Diagnóstico
• Examen físico
• La evaluación clínica habitualmente permite
formular una hipótesis diagnóstica en una de las
categorías siguientes:
– Anomalía aparentemente aislada
– Anomalías múltiples, con patrón reconocible
– Anomalías múltiples, patrón no reconocible, en cuyo caso
es importante buscar información adicional y reevaluar al
paciente.
Enfermedades Genéticas
Diagnóstico
• Examenes de Laboratorio
• Cariotipo: es el análisis de los cromosomas; debe realizarse en células
nucleadas en una muestra fresca, pues requiere un cultivo celular
para obtener células en mitosis.
• Análisis molecular: ante la sospecha de una enfermedad
monogénica, permite identificar las mutaciones causantes.
– La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para amplificar
segmentos específicos,
– El análisis de polimorfismos de largo de fragmentos de restricción (RFLP),
que identifican indirectamente los cambios en una secuencia a través de
las variaciones en el patrón de reconocimiento de ésta por una enzima
que corta el ADN,
– Southern blot, basado en la hibridación del ADN genómico por una
"sonda" específica,
– Test de proteínas truncas o "protein truncation test".
• Análisis enzimáticos: para demostrar déficit de actividad,
especialmente útiles para el diagnóstico de las enfermedades
metabólicas.
Enfermedades Genéticas
Tratamiento
• Consejo Genético
• Es la entrega, por parte de especialistas, de información en
cuanto a riesgos de recurrencia individuales y familiares, lo
que incide en el pronóstico reproductivo a nivel individual y
familiar.
• Screening de afecciones genéticas.
• Se utiliza para identificar algunas patologías específicas que
requieren de tratamiento oportuno o consideraciones
especiales en cuanto a consejo genético.
• Diagnóstico Prenatal Genético : es la detección durante el
embarazo de alguna patología genética. Habitualmente su
finalidad es ofrecer un aborto mal llamado "terapéutico" de
fetos afectados. Diagnóstico genético preimplantacional :
análisis diagnóstico de una o más células embrionarias
Enfermedades Genéticas
Tratamiento
• Tratamiento de afecciones genéticas
• Medidas paliativas.
• Terapia preventiva
• Terapia Génica.
– Somática: tiene validez para el individuo que recibe la
terapia
– Germinal: que no sólo modificaría tal información
genética del individuo que la recibe, sino que él transmitirá
esa modificación a sus descendientes
…un acercamiento
desde el Sd de Down
Sindrome de Down
• Es la alteración cromosómica más fercuente en el hombre.
• Se habla indistintamente de Sd de Down, trisomia 21 o
mongolismo
• Epidemiología
• 1 en 500 RN vivos
• Existe una clara relación con la edad materna (45 a 49 años:
1/20 RN)
• El 50% de los RN con Sd de Down son abortados
espontáneamente
Sindrome de Down
• Etiología
– No disyunción: 47 cromosomas (92-95% de los casos)
– Translocación: 46 cromosomas (4% de los casos)
– Mosaico(2-4%)
• Diagnóstico Prenatal
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Muestra de vellosidad corial
Alfa-feto proteína en suero materno
Amniocentesis
Extración de células fetales de circuloación materna
Punción de cordón umbilical pércutanea
Ultrasonografia
Sindrome de Down
• Diagnóstico Postnatal
• Carácterísticas físicas
• Estudio genético: Cariograma
• Consejo Genético
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Información acerca del Sd de down
Riesgo de rrecurrencia
Trisomía libre: 1% dependiente de la edad materna
Translocación: madre 10-16%; padre 2-5%
Sindrome de Down
Sindrome de Down
• Características Clínicas
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Talla y peso bajos
Llanto débil
Hipotonía
Micro y braquicefalia
Occipucio aplanado
Ojos: hipertelorismo, epicanto, aberturas palpebrales oblicuas, manchas
de Brushfield
Boca: micrognatia, macroglosia
Puente nasal aplanado
Cuello corto y ancho con piel redundante en la nuca
Orejas pequeñas y de implantación baja
Abdomen globuloso, frecuentes hernias umbilicales o inguinales
Extremidades cortas, hiperlaxitud
Luxación adquirida de las caderas
Manos cortas y anchas
Surco palmar transverso uni o bilateral
Clinodactilia y ausencia ohipoplasia de la falange media 5 dedo
Pies: primer y segundo ortejos muy separados
Sindrome de Down
• Características Clínicas
Sindrome de Down
• Problemas mas frecuentes
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Cardiacos
Canal AV 43%
CIV 32%
CIA 10%
Tetralogia de Fallot 6%
DAP 84%
Prolapso de la válvula mitral en niños mayores
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Gastroenterológicos
Estenosis y atresia duodenal
Pancreás anular
Ano imperforado
Fistulas traqueoesofágiacas
Enfermedad de Hirschpung
Enfermedad celíaca
Sindrome de Down
• Problemas mas frecuentes
• Endrocrinológicos
• Hipotiroidismo 20%
• Diabetes
• Desarrollo puberal anormal
• Hematologicos
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Retardo de erupción dentaria
Microdoncia
Hipoplasia e hipocalcificación
Mala oclusión
Enfermedad periodontal
Sindrome de Down
• Problemas mas frecuentes
• Oftalmologicos
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Cataratas congénitas
Glaucoma
Estrabismo
Nistagmo
Errores de refración
Estenosis del conducto lagrimal
Blefaritis/conjuntivtis
• Dentales
• Pliglobulia
• Leucemia linfoblastica aguda y mieloide
• Reacción leucemoide
Sindrome de Down
• Problemas mas frecuentes
• ORL
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Pérdida auditiva 66 a 90%
Hipoplasia medio facial
Alteración del tono del velo palatino y faringe
Otitis media
Apnea obstructiva
• Inmunologicos
• Linfocitos B y T disminuidos en función y número
• Riesgo 12 veces mayor de infecciones
• Déficit de Ig G sabclase 2 y 4
Sindrome de Down
• Problemas mas frecuentes
• Psiquiatricos
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Depresión
Transtornos bipolar
Psicosis
Autismo
Enfermedad e Alzheimer
Convulsiones
• Envejecimiento Precoz
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Disminución del turgor de la piel
Pelo cano o pérdidad del cabello
Pérdidad de la audición
Neoplasias
Enfermedad vascular degenerativa
Perdida de las capacidades adaptativas
Sindrome de Down
• Problemas mas frecuentes
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Ortopedicos
Inestabilidad atlantoaxial
Pie plano
Luxaciones y subluxaciones
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Dérmatológicas
Xerosis
Lesiones hiperqueratosica localizadas
Elastosis serpiginosa
Alopecia areata
Vitiligo
Foliculitis
Sindrome de Down
• Problemas mas frecuentes
• Fertilidad
• Mujeres : 50% posibilidades de engendrar hijo con sd de Down
• Hombres :100% infertiles
• Nutricional
• Prevenir obesidad
• Supervisión de Salud
• Evaluación y control en genética
Sindrome de Down