Download Diapositiva 1

Fármacos serotoninégicos y
antiserotoninérgicos
Farmacología.
Equipo Nº 18
Segovia García Ricardo Bernardino
Silva Coss Mayra Julissa
Silva Graciano Alma Lorena
Suárez Alfaro Cinthya Yunuhen
•Analiza la síntesis, almacenamiento, metabolismo y liberación
de la serotonina o 5-hidroxitriptamina.
** Células del SNC (hipotálamo, s. limbico, cerebelo, medula espinal,
retina)
** Tubo digestivo ( células enterocromafines)
*** Plaquetas.
Síntesis
La triptofano hidroxilasa utiliza la tetrahidrobioterina para hidroxilar
C-5 del triptofano, dando como producto 5-hidroxitriptofano,
posteriormente experimenta una descarboxilacion que cataliza la 5hidroxitriptofano descarboxilasa utilizando piridoxal fosfato, para
forma la 5-hidroxitriptamina, serotonina.
Almacenamiento
• Vesículas pre sinápticas o gránulos secretorios de zonas del SNC.
• Células enterocromafines de todo tubo digestivo.
• Plaquetas.
Metabolismo.
•La vía metabólica principal de la 5-HT va estar en función de la
monoaminooxidasa (MAO)
• Compuestos psicoticomiméticos endogenos.
5-hidroxitriptamina
MAO-A
Desaminacion oxidativa.
Acetaldehído del 5-hidroxiindol
Deshidrogenasa de aldehído
ácido 5-hidroxiindolacetico (5-HIAA)
Reductasa de aldehído
5- hidroxitrptofol
Liberación
* En SNC liberado por estímulos neuronales.
* En TD liberación mecánica.
•a) Describe a las diferentes familias de receptores de la
serotonina, así como subtipos y localización.
b) Analiza el mecanismo de acción a nivel molecular de la
serotonina.
* La serotonina es una hormona neuromoduladora que ejerce
diferentes acciones que están mediadas por la diversidad de
receptores para la 5-HT en la membrana celular.
* Según las ultimas clasificaciones son 7 familias de receptores
para la serotonina.
-Acopladas a proteína G 5-HT1,5-HT2, 5-HT4-5-HT7
-Canal iónico (similar colinérgico nicotínico) 5-HT3
AMPc
Receptores 5-HT1: tiene cinco subtipos acoplados de
manera negativa con la adenilciclasa.
5-HT1A tambien activa un canal de potasio e inhibe a un
canal de calcio se encuentra en los núcleos del rafe del
tallo encefálico, funciona cmo inhibidor, autorreceptor
sobre los cuerpos de las neuronas serotoninérgicas.
5-HT1D funciona cmo autoreceptor e inhibe la
liberación de 5-HT, en sustancia negra, ganglios basales,
en vaso sanguíneos craneales importante
vasoconstricción y puede regular la activación de
células que contienen dopamina para la liberación en las
terminales axonianas.
Receptores 5-HT2: Cuenta con tres subtipos enlazados con la
fosfolipasa C, con diacilglicerol y trifosfato de inositol cmo segundos
mensajeros.
5-HT2A: En todo el SNC, en >% en corteza prefontal, claustro y
plaquetas.
5-HT2B: Fondo gástrico, la expresión de este receptor esta muy
limitada en el SNC.
5-HT2C: Gran distribución en el plexo coroideo, tejido epitelial que es
el sitio primario de producción del LCR, se dice que interviene en el
comportamiento alimentario y la susceptibilidad a mostrar
convulsiones.
Receptores 5-HT3: Único receptor que funciona en base a canales
de iones.
-Desencadena una despolarización rápidamente desensibilizante
mediada por la compuerta de cationes.
Los encontramos sobre terminaciones parasimpáticos en el tubo
digestivo e incluyen las vías nerviosas vagales y esplácnicas.
En SNC, núcleo del haz solitario y área postrema, median la reacción
emética.
Receptores 5-HT4: Activan la adenilciclasa aumentando el Camp.
Localizados en todo el cuerpo, Sobre las neuronas de los cuerpos
cuadrigéminos anteriores y posteriores, así cmo en el hipocampo, en
el TD se encuentran en plexo mienterico, músculo liso y células
secretoras. Se cree que estimula la secreción en TD y facilita el
reflejo peristáltico.
Otros receptores 5-HT…
Se han encontrado variedad de receptores pero no están claras las
distinciones funcionales.
Pruebas sugieren…
5-HT7 tiene función en la relajación del músculo liso tanto en el intestino
como en la vasculatura…
5-HT6 y 5-HT7 El fármaco antipsicótico atípico CLOZAPINA tiene alta
afinidad por estos receptores.
•Describe los efectos de la serotonina en los
diferentes órganos.
Efectos sistémicos y tisulares:
•La serotonina es un precursor de la melatonina en la glándula pineal.
•Los receptores en el aparato gastrointestinal y en el centro del vomito
del bulbo, participan en el reflejo del vomito, los receptores 5-HT1P y
5-HT4 funcionan a nivel del sistema nervioso enterico.
•Similar a la histamina la serotonina es un potente estimulante de las
terminaciones nerviosas sensoriales del dolor y el prurito, es causante
de algunos del os síntomas en picaduras de insectos o agentes
irritantes.
•Activador de las terminaciones quimiosensitivas localizadas en el
lecho vascular coronario.
•La activación de 5-HT3 en las terminaciones vagales aferentes se
relaciona con bradicardia e hipotensión notable.
Efectos en vías respiratorias:
•Pequeño efecto directo en el músculo liso bronquial.
•Facilita la liberación de acetilcolina desde las terminaciones nerviosas
vagales a nivel bronquial. En pacientes con síndrome carcinoide**, los
episodios de broncoconstricción se presentan en respuesta a los productos
liberados por el tumor.
•La serotonina tmb puede causar hiperventilación como respuesta del reflejo
quimiorreceptor o estimulación de las fibras sensitivas bronquiales.
Efectos en sistema cardiovascular:
•La serotonina causa directamente la contracción del músculo liso
principalmente por 5-HT2, excepto en músculo esquelético y el corazón, donde
al contrario dilata vasos sanguíneos.
•También puede causar una bradicardia refleja por activación de 5-HT3
•Respuesta de la presión arterial trifásica.
•Vasos pulmonares y renales parecen ser especialmente sensibles a la
acción vasoconstrictora de la serotonina.
•Contrae las venas, y la venoconstricción con el aumento en el llenado
capilar causa rubor**SC.
•Leves efectos inotrópicos y cronotrópicos positivos directos sobre el
corazón. Trastornos endocardicos**SC.
•Ocasiona agregación plaquetaria al activar los receptores de superficie 5HT2
Efectos en aparato gastrointestinal:
• Poderoso estimulante del músculo liso gastrointestinal, aumentado el
tono y el peristaltismo por 5-HT2.
•La acción de los 5-HT4 aumenta la liberación de acetilcolina y media un
aumento en la motilidad.
•Diarrea grave**SC.
Efectos en sistema nervioso central:
•La serotonina cuenta con funciones cerebrales de:
*Sueño
*Función cognitiva
*Percepción sensitiva
*Actividad motora
*Regulación de la
temperatura.
*Nocicepción.
*Apetito.
*Comportamiento sexual.
*Secreción de hormonas.
Serotoninérgicos
Agonistas de los receptores de 5-HT
 Agonistas selectivos
•
•
•
•
Triptanos
Cisaprida
Buspirona  5-HT 1 A (ansiolítico no BZ)
Dexfenfluramina  5-HT (supresor del apetito, tóxico)
 Agonista parcial

Tegaserod
Agonistas de los receptores de 5-HT y
migraña
 La cefalalgia migrañosa afecta al 20% de la
población


M. común (con aura)
M. clásica (sin aura)




Aura clásica
Aura prolongada
Aura de inicio agudo
Migraña sin cefalalgia
Triptanos
Fármaco
Biodisp
onibilid
ad
Vida
media
Metabolismo
Excreción
administración
Cp
max.
(h)
Naratriptán
Oral
2-3
70%
6h*
30%
Hepático
CYP450
Orina
70% sin
cambio
Rizatriptán
-Oral
-Dosificador
1-1.5
45%
2h
Hepático
MAO
Orina
Oral
Nasal
1.5-2
40%
2-3h**
Hepático
Orina
Oral
Nasal
Subcutáneo
1-2
14-17%
.15
97%
Zolmatriptán
Sumatriptán
Vía de
tx crisis
1.5-2.5
MAO
1-2 h
Hepático
MAO
Orina
Vida media mas
larga
Metabolito activo
de misma vida
media
Mecanismos de acción
(dos hipótesis)
 1) Activación de los receptores 5-HT
1B/1D
en
la terminal nerviosa presináptica NC V 
inhibir la liberación de péptidos
vasodilatadores
 2) Acción vasoconstrictora directa de los
agonistas 5-HT previene la vasodilatación y
el acortamiento de las terminales nerviosas
Efectos adversos
• Vía oral:
Parestesias
Astenia
Fatiga
Rubor
Nausea
Mareos
Dolor (tórax, cuello, mandíbula)
Somnolencia
• Vía nasal:
Sabor amargo
• Vía subcutánea: 83% de Px.
dolor
escozor/ardor leve transitorio
 Contraindicaciones
-Enfermedades cardiovasculares (arteriopatía, enfermedad
Cerebrovascular o vascular periférica)
-Px con hipertensión no controlada
-Px. daño renal/hepático (naratiptán)
 Interacciones terapéuticas
IMAO
excepto naratriptán
** se pueden requerir varias dosis
** no usar mas de 4 veces en un periodo menor de 30 días
Cisaprida
 Actúa sobre los receptores 5-HT 4
 Tx de reflujo gastroesofágico y hipomotilidad
 A: VO
 M: hepática CYP3A4
 Vida media: 6h
 E: orina, heces;
10% sin cambio
 Efectos adversos:
diarrea
malestar estomacal
dolor de estómago
cefalea
 Contraindicaciones:
embarazadas
Px con patología renal hepática, cardiopatía
Px con uso de diuréticos
 Interacciones:




Antibióticos (eritromicina)
Antifúngicos (itraconazol, ketoconazol, miconazol)
Warfarina
Antiarrítmicos (quinidina, verapamilo, diltiazem, adenosina,
haloperidol)


ADT
Antipsicóticos
Tegaserod
 Agonista parcial de 5-HT4
 Tx SII, estreñimiento crónico
 A: VO IV
 M: gástrica HCl
,hepática CYP
(ácido glucurónido 5-metoxi-indol-3-carboxílico)
 Vida media: 12h
 E: renal
 Efectos adversos:
diarrea
flatulencias
 Contraindicaciones:
-hipersensibilidad al fármaco
- daño renal/hepático*
-embarazo*
dolor abdominal
Antiserotoninérgicos
Antagonistas de los receptores 5-HT
 5-HT1c
- Ketanserina
 5-HT2
- Fenoxibenzamina
- Ciproheptadina
- Ketanserina
- Ritanserina
 5-HT3
- Ondansetron
 Sibutramina
- Inhibe la re captación de 5-HT, noradrenalina y
dopamina
Fenoxibenzamina
 Bloqueo de receptores de 5HT₂ (aparte de
su efecto simpaticolítico como bloqueador de
manera irreversible los receptores α1
adrenérgicos)
 Absorción: Oral, incompleta. IV
 Distribución: Todo el organismo. Pasa
barreras.
 Metabolismo: Hepático. Vida ½. 24 hrs.
 Eliminación: Renal
 Efectos farmacológicos
- VD periférica
- ↓: PA, tono uterino
- ↑Motilidad intestinal , peristaltismo
 Efectos adversos
- Hipotensión postural
- Taquicardia
- Fatiga, sedación y nauseas.
 Indicaciones
- Feocromocitoma
- HTA
- Relajacion Uterina
- Claudicacion intermitente
 Contraindicaciones
- Situaciones en que la hipotension es
peligrosa.
Ciproheptadina
 Antagoniza receptores 5-HT2 de serotonina
(también H₁)
 Absorción: VO 30 a 40%.
 Distribución: Todo el organismo.
 Metabolismo: hepático.
 Eliminación: Renal.
 Indicaciones
- Rinitis alérgica y vasomotora
- Sd. Carcinoide
 Efectos farmacologicos
- Anticolinergicos
- Antihistaminicos
- Antiserotoninergicos
 Efectos adversos
- Sequedad de mucosas
- ↑ Temperatura
- Somnolencia
- ↑ peso
 Contraindicaciones
- Hipersensibilidad a antihistamínicos
- Hipertrofia prostática
- Retención urinaria
- Glaucoma
 Interdependencias
- Inhibidores de la MAO
Ketanserina
 Bloqueo de los receptores 5HT1c y 5HT2
*También bloquea H₁ y α₂
 Absorción: VO
 Metabolismo: Hepático. V½: 12-24 hrs
*IE : 2 meses después efecto sostenido
 Eliminacion: Renal
 Indicaciones
- Tx de HTA de inicio tardío
- Claudicación intermitente
- Enf. De Raynaud
 Efectos farmacológicos
- Inhibe agregación plaquetaria
- VD
 Efectos adversos
- Nausea y vómito
- Edema de miembros inferiores
 De venta disponible en Europa
 Actualmente en EUA no ha sido aprobado
Ritanserina (ritanserin)
• Antagonista selectivo del receptor 5-HT2a
• Indicaciones; Se utiliza en trastornos
neurológicos y combinado con antisicóticos en el
tratamiento de la esquizofrenia. Eficaz en el
tratamiento de una variedad de síndromes
relacionados a la ansiedad y la depresión..
* Se ha informado que altera el tiempo de sangrado
y reduce la formación de tromboxanos.
Ondansetrón
 Antagonista del receptor 5-HT3
 Administración; Oral , IV.
 Metabolismo; hepático CYP1A2, CYP2D6
 Eliminacion: Renal y hepatica
 Indicaciones; prevención y tratamiento de la náusea y
vómito inducidos por quimioterapia y en el
postoperatorio, prurito vinculado con colestasis.
 Efectos adversos; Estreñimiento, diarrea, cefalea,
aturdimiento.
 Contraindicaciones; Embarazo
 Interdependencias; difenilhidantoína,
fenobarbital y rifampicina
Sibutramina (Meridia)
 Inhibidor de la recaptura de noradrenalina, serotonina y
dopamina.
 Administración; Oral
 Distribucion: Gran unión a proteínas
 Metabolismo; Hepático de primer paso con dos
metabolitos activos (M1 y M2)
 Eliminación; Renal
 Indicaciones: La Sibutramina está indicada en el
tratamiento de la obesidad como complemento
de la dieta hipocalórica.
 Contraindicaciones; insuficiencia renal, hepática.
 Interdependencias; IMAO