Download Tratamiento de Artritis Reumatoide

Farmacología Clínica
Tratamiento de la Artritis Reumatoide
Avendaño Herrero, Javier
Gutierrez Landaluce, Carlos
Laloumet Martín, Ignacio
Martín-Delgado Sellers, Óscar
CLÍNICA


Tipicamente respeta las articulaciones
toracolubares y las IFDs
Deformaciones: desviación en
Articulación %
ráfaga de los dedos, cuello de
MCFs
87
cisne, dedo en martillo, etc.
Muñecas
82
Rodillas
56
Tobillos
53
IPFs
63
MTFs
48
Hombros
47
Codos
21
CLÍNICA
CURSO Y PRONÓSTICO
Peor pronóstico:
valores elevados de
FR, VSG y PCR,
erosión Rx, NR, más
de 20 art, y
determinados HLA
Mayor mortalidad:
infección, hemorragia
GI y efectos
secundarios de los
fármacos
4
Type 1
Type 2
Type 3
2
0
0 0,5 1
2
3
4
6
8
16
Type 1 = Self-limited—5% to
20%
Type 2 = Minimally
progressive—5% to 20%
Type 3 = Progressive—60% to
90%
DIAGNÓSTICO
 Criterios diagnósticos (4 de los 7):
 Rigidez matutina >1h
 Artritis de 3 ó más áreas articulares
 Artritis de las articulaciones de la mano
 Artritis simétrica
 Nódulos reumatoides
 FR sérico
 Alteraciones Rx típicas: afectación articular
simétrica, osteopenia yuxtaarticular, perdida de
cartílago y erosiones óseas subcondrales
CRITERIOS DE RESPUESTA AL TTO
Criterios ACR






Rigidez matutina ausente o no mayor de 15 minutos
Ausencia de cansancio
Ausencia de dolor articular
Ausencia de dolor articular a la exploración
Ausencia de tumefacción sinovial o tenosinovitis
VSG normal
La presencia de 5 criterios durante al menos 2 meses se
considera remisión completa de la enfermedad
CRITERIOS DE RESPUESTA AL TTO (2)
 Criterios de respuesta ACR
 Mejoría igual o superior al 20% (ACR 20) en el
recuento de articulaciones dolorosas e
inflamadas y en al menos 3 de los siguientes:
PCR, VSG, escala visual analógica (EVA) de la
actividad por el médico, EVA de la actividad
por el paciente, EVA del dolor y test de
capacidad física
 ACR 50 ó ACR 70 elevan el requisito anterior
al 50% ó al 70%
GLUCOCORTICOIDES
•
Dosis bajas (aprox 7,5 mg/d) ayudan de forma
eficaz al control de los síntomas. Además
parecen retrasar la progresión de las erosiones
óseas.
•
Dosis altas se pueden usar para casos severos
GLUCOCORTICOIDES
•
•
Objetivo: comparar a corto plazo bajas dosis de
prednisolona con placebo y otros AINE´s.
Diseño: de 28 ensayos encontrados nos quedamos con
10.
• Criterios de exclusion:
• Uso de dosis altas
• Combinar ttos.
• Métodos casi randomizados.
•
Principales variables medidas:
• Sensibilidad articular
• Dolor
• Fuerza de prensión
GLUCOCORTICOIDES


Resultados:
Prednisolona tiene mayor efecto que el
placebo en todos los parámetros medidos.
Prednisolona tiene mayor efecto que los
AINE´s para mejorar la sensibilidad articular y el
dolor pero no se encontro diferencia significativa
en cuanto a la fuerza de prensión.
Conclusión:
Prednisolona puede usarse de forma
intermitente en pacientes con AR, sobre todo si
ésta no puede controlarse con otros medios.
FAMEs: EFECTOS ADVERSOS
FAMEs tienen un lado
oscuro
Los frecuentes y a veces
graves efectos adversos
hacen necesario un estrecho
control en los pacientes que
reciben tratamiento
SALES DE ORO
CICLOFOSFAMIDA
PENICILAMINA
PENICILAMINA
FAMEs CLÁSICOS
Estudios sobre la eficacia de AZA en el tratamiento de AR
FAMEs CLÁSICOS
Comparación de AZA con otros FAMEs
La eficacia es similar a otros FAMEs, incluyendo
cloroquina, oro y ciclosporina, pero menos que MTX
Artritis Reumatoide
Eficacia y seguridad del Metotrexato

El MTX es un antagonista del Ácido Fólico
Artritis Reumatoide
Eficacia y seguridad del Metotrexato

Uniéndose a
Dihidrofolato
Reductasa
inhibe síntesis
de nucleótidos
de Purina y
Timidilato
Artritis Reumatoide
Eficacia y seguridad del Metotrexato


Utilizado profusamente en tratamiento de
enfermedades neoplásicas
También en Psoriasis y Artritis Psoriásica
Artritis Reumatoide
Eficacia y seguridad del Metotrexato
•
Objetivo del meta-análisis:
• Evaluar eficacia y toxicidad a corto plazo del
MTX para el tratamiento de la AR, realizando
revisión sistemática de Estudios Controlados
Aleatorizados (ECAs) y Estudios Clínicos
Controlados (ECCs) que compararan MTX y
placebo
Suarez-Almazor ME, Belseck E, Shea B, Wells G, Tugwell P.
Metotrexato para el tratamiento de la Artritis Reumatoidea
Artritis Reumatoide
Eficacia y seguridad del Metotrexato
•
•
Tipos de estudios utilizados:
• ECAs y ECCs con duración mínima de 12
semanas
Tipos de participantes:
• Pacientes con diagnóstico de AR grave
Artritis Reumatoide
Eficacia y seguridad del Metotrexato
•
Tipos de intervención:
• Grupo de intervención:
• MTX (oral/parenteral), 7.5-25 mg/semana
Grupo control:
• Placebo (± GC)
Duración tratamiento en fase doble-ciego:
• Entre 12-18 semanas
•
•
Artritis Reumatoide
Eficacia y seguridad del Metotrexato
•
Tipos de medidas de resultado:
•
Eficacia: todas las medidas de OMERACT
(Outcome Measures for Rheumatoid Arthritis
Clinical Trials):
a.
b.
c.
d.
Número articulaciones dolorosas
Número articulaciones tumefactas
Dolor
Evaluación global del médico
Artritis Reumatoide
Eficacia y seguridad del Metotrexato
•
e. Evaluación global paciente
f. Capacidad funcional
g. Reactantes fase aguda
h. Daño radiológico
Retiros y Abandonos:
a. Número total
b. Por falta de eficacia
c. Por reacciones adversas
d. Por reacciones adversas órganoespecíficas
Artritis Reumatoide
Eficacia y seguridad del Metotrexato
•
Resultados:
•
Análisis por método de agregación de Eficacia
del MTX:
• La mayoría de las medidas de eficacia
consideradas, alcanzaron significación
estadística de <0.05, favoreciendo al MTX
sobre el placebo
Artritis Reumatoide
Eficacia y seguridad del Metotrexato
•
Se observó heterogeneidad
estadísticamente significativa entre los
estudios para todas las medidas de
resultado con excepción de los conteos
articulares. Al utilizar el modelo de efecto
aleatorio, el efecto beneficioso del MTX
continuó siendo estadísticamente
significativo, aunque con intervalos de
confianza más amplios
Artritis Reumatoide
Eficacia y seguridad del Metotrexato
•
Análisis por el método de agregación de los
Retiros y Abandonos:
• No diferencias en número total de retiros y
abandonos [OR= 0.95 (IC del 95% 0.58,
1.58)]
• Pacientes con MTX mayor probabilidad de
discontinuar tratamiento por efectos
adversos (22% MTX vs. 7% Placebo)
• Menor probabilidad de discontinuar por falta
de respuesta [OR= 0.22 (IC del 95% 0.09,
0.52)]
Artritis Reumatoide
Eficacia y seguridad del Metotrexato
•
Discusión:
• Diferencias sustanciales favoreciendo al MTX
sobre el placebo, en todas las medidas de
actividad de enfermedad, excepto en VSG
• Causa más común de discontinuación del
MTX: el aumento de enzimas hepáticas (en
15% de los pacientes)
Artritis Reumatoide
Eficacia y seguridad del Metotrexato
•
•
•
Efectividad y seguridad a largo plazo MTX no
establecida actualmente
Efecto beneficioso sustancial, clínica y
estadísticamente significativo en el tratamiento a
corto plazo de pacientes con AR
En los estudios cruzados se observó reaparición
de la actividad inflamatoria al suspender el MTX
Artritis Reumatoide
Eficacia y seguridad del Metotrexato
•
Recomendaciones sobre seguridad del MTX:
• Debido a potencial hepatotoxicidad: controlar
enzimas hepáticas
• Citrato potásico y otros citratos para acidificar
orina y prevenir cálculos renales, pueden
reducir niveles plasmáticos y eficacia del MTX
• La toxicidad gástrica se puede evitar mediante
ácido folínico (1-5 mg/semana). Reduce
sintomatología y colabora en mantenimiento
de función hematopoyética
Artritis Reumatoide
Eficacia y seguridad del Metotrexato
•
Efectos adversos del MTX:
• A altas dosis (antineoplásico) suele afectar
más al tubo digestivo y al sistema
hematopoyético
• A bajas dosis (AR), mayor afectación pulmonar
(fibrosis, neumonías micóticas), hepática
(fibrosis portal, cirrosis) y renal
Alarcon GS, Kremer JM, Macaluso M et al. Risk factors for methotrexate-induced lung injury in patients with rheumatoid arthritis. Ann Intern Med
1997;127:356—64
Cash JM, Klippel JH. Second-line therapy for rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1994;330:1369—75
O'Dell JR, Haire CE, Erikson N et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a
combination of all three medications. N Engl J Med 1996;334:1287—91
TRATAMIENTO COMBINADO

La terapia combinada se usa cuando los
fármacos en monoterapia no consiguen el
objetivo terapéutico.
TRATAMIENTO COMBINADO

Tratamiento AR con MTX+HCQ, MTX+SSZ y
MTX+HCQ+SSZ: resultados de un ensayo de 2
años, randomizados y doble ciego.

OBJETIVO: comparar la eficacia de las 3
terapias.
MÉTODO: 171 pacientes, recibieron uno de los 3
tratamientos, durante 2 años en un ensayo doble
ciego.

TRATAMIENTO COMBINADO
Criterios de inclusión:
- 19- 80 años.
- Cumplir criterios diagnósticos de AR según
ACR
- Duración de la enf. superior a 6 meses.
-Enf. activa con criterios clásicos de
diagnóstico
TRATAMIENTO COMBINADO
Criterios de evaluación:
ACR 20:
Consiste en una mejoria de al menos el 20% en:
- Recuento de articulaciones dolorosas e inflamadas,
y al menos 3 de los siguientes:
PCR
EVA de la actividad por el médico
EVA de la actividad por el paciente
EVA del dolor
Test de capacidad
Los pacientes debían alcanzar el ACR 20 al año y
mantenerlo durante todo el siguiente año.
TERAPIAS COMBINADAS
O´Dell JR et al. Treatment of RA with MTX and HCQ, MTX and SSZ or a combination of the three
medications.Arthritis & Rheumatism 2002; 46:1164-1170.
MTX + SSZ + HCQ > MTX + HCQ > MTX + SSZ
78%
80%
70%
60%
55%
60%
49%
50%
MTX
40%
MTX+HCQ
40%
29%
MTX+SSZ
30%
20%
10%
0%
ACR 20
ACR 50
En la progresión radiológica, la triple terapia es significativamente superior a la doble y la monoterapia,
pero no hay diferencia significativa entre estas últimas.
TERAPIA BIOLÓGICA
•ETANERCEPT
•INFLIXIMAB
•ADALIMUMAB
•LEFLUNOMIDA
•SULFASALAZINA
•ANAKINRA
ANTI-TNF
•
Antagonistas del TNF: primera opción de terapias
biológicas en la AR refractaria.
• Principios sobre su uso:
• No ha sido demostrada superioridad de uno sobre otro
• Pacientes que no responden a uno pueden hacerlo a
otro
• Son más eficaces si se asocian a MTX
• Infliximab se administra por vía intravenosa en
asociación con MTX
• Etanercept y Adalimumab por vía subcutánea
INFLIXIMAB: EFICACIA
•
•
•
•
•
Ac anti TNF quimérico (75% humano/25%
ratón)
Se comparó la eficacia del infliximab frente a
MTX durante 54 semanas.
N=1049
P<0.001
3 grupos
• MTX 3mg/Kg Infliximab
• MTX 6mg/Kg Infliximab
• MTX-Placebo
INFLIXIMAB: EFICACIA
INFLIXIMAB: EFICACIA
INFLIXIMAB: SEGURIDAD
•
•
•
•
Infecciones: principalmente de la vía aerea
superior: 26% frente a 11% placebo
1 paciente falleció de TBC miliar y otro de
coccidiomicosis diseminada.
Cefaleas 23%-17,5% grupo control.
Reacciones lugar inyección:
17%- 13% grupo control
ETANERCEPT: EFICACIA
ETANERCEPT: dímero proteico que se liga al
TNF impidiendo la unión a su receptor.
25mg S.C. 2 veces/semana: respuesta 6
meses:
64% ACR20 NNT:2
39% ACR50 NNT:3
15% ACR70 NNT:7
ETANERCEPT: SEGURIDAD
Reacciones lugar inyección: 37% leves-mod
Infecciones: vía aérea sup 12% (no
significativo respecto a placebo)
postcomercialización: Reactivaciones de
tuberculosis, pielonefritis, osteomielitis,
bronquitis, sepsis. Más frecuentes con
enfermedades debilitantes.
Hemopatías malignas: seguimiento de 3389
pacientes durante 28 meses: 6 linfomas
ETANERCEPT: SEGURIDAD
Autoinmunidad:
6% Ac vs Etanercept (ninguno
inactivante)
AutoAc 11%- placebo 5%
Otros: Cefaleas 17%- placebo 13%;
Náuseas 9%-10%
Dolor abdominal 5%-3%;
Desórdenes pulmonares 5%-1%
ADALIMUMAB: EFICACIA
•
•
•
•
Adalimumab: Ac anti TNF 100% humano
N=284. 12 semanas.
1 inyección s.c. semanal de 20, 40, 80mg.
ACR 20: Adalimumab 50,7%- 57,1%- 54,2%
• Placebo 10%
p<0,001
• ACR 50: 23,9%- 27,1%- 19,4%
• 1,4% placebo
p<0,001
• ACR 70: 11,3%- 10%- 8,3%
• 0% placebo
p<0,05
• La eficacia del adalimumab es similar a dosis de
40-80 mg
SEGURIDAD
•
Principales efectos adversos:
• Reacciones en el lugar de inyección:
22,9% frente a 20,5% grupo control
• Riesgo de TBC:
0,04 paciente-año; 0,02 en controles
• Infecciones: principalmente vías resp. altas:
19,8%- 15,1%
• Retiradas por los efectos secundarios:
10%- 6,5% controles
LEFLUNOMIDA
•
•
•
Inhibe la enzima dihidroorotato-deshidrogenasa
impidiendo la síntesis de pirimidina.
Indicado en pacientes con AR que no responden
al MTX o que presentan toxicidad a éste.
Puede utilizarse como primera elección.
LEFLUNOMIDA-SULFASALACINA
• Ensayo doble ciego randomizado
multicéntrico y multinacional controlado con
placebo
• N=358
• Seguimiento durante 2 años
• Leflunomida: 20mg/día
• Sulfasalcina: 2g/día
• Se evaluó eficacia y seguridad a los 6, 12 y
24 meses
• Análisis estadístico con un intervalo de
seguridad del 95%
EFICACIA
Cambios medios en sensibilidad y erosiones articulares con leflunomida,
sulfasalazina y placebo en 6,12,24 meses
EFICACIA
Cambios medios en la valoración global por médico y paciente.
EFICACIA
Tasas de respuesta según ACR20%, 50%, y 70%
SEGURIDAD
• Durante los primeros 6 meses:
•
•
•
•
Diarrea: leflunomida 17%, sulfasalazina 9%
Náuseas: lef. 10%, sulf. 17%
Alopecia: lef. 8%, sulf. 5%
Aumento transitorio transaminasas: 3 y 5
pacientes.
• Agranulocitosis reversible: 2 pacientes sulf.
• No efectos adversos inesperados o toxicidad tardía en el
tto a largo plazo con leflunomida.
• Toxicidad mucho menor durante el 2º año.
• Los efectos de la sulfasalazina son comparables.
ANAKINRA
•
•
Antagonista de IL 1
Indicaciones:
1.
Pacientes refractarios al tratamiento con
antagonistas del TNF
2.
Contraindicación al tratamiento con aTNF
3.
Pacientes con Insuficiencia Cardiaca
Congestiva y Enfermedades
Desmielinizantes
EFICACIA
•
Dosis<1mg/kg s.c. diario en monoterapia o en asociación
con MTX
N=1450;
•
150 mg/dia
•
44 semanas:
•
ACR 20 42% frente 9,5% placebo
•
ACR 50 24%- 1% placebo
•
ACR 70 10%- 0%
•
SEGURIDAD
Enfermos de artritis reumatoide con efectos adversos
Placebo
Anakinra
(N = 534)
(N = 1366)
Reacción en el punto de inyección
28%
71%
Infección
35%
40%
Infección urinaria
13%
13%
Sinusitis
4%
6%
Síntomas gripales
4%
5%
Otros
23%
26%
Cefaleas
9%
12%
Nausea
6%
8%
Diarrea
5%
7%
Dolor abdominal.
4%
5%
Signo o síntoma
FAMEs: Efectos adversos
Farm Hem Hig
HCQ +
SSZ +
+
Gold ++
MTX +
+
AZA ++
+
PcN ++
+
Cy
+++
CSA +
++
TNF* Lef* ++
++
Pulm Renal Infec
+
+
++
++
++
++
+
++
+++
+++ ++
?
?
*datos a largo plazo no disponibles
Canc
?
+
+++
+
?
?
Otros
Ojos
GI
Rash
Mucositis
Páncreas
Cistitis
Local