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VIRUS JC
LMP
Bqca. Viviana Acosta
Bqca. M. José Garello
Bqca. M. Laura Muñoz
Ubicación Taxonómica
Papilomavirus
HPV
Papilomavirus animal
Papovavirus
JC Y BK
Poliomavirus
75%
HOMOLOGIA
SV40
Poliomavirus animal
Generalidades
 Patologías asociadas:
SV40
NO PRODUCE ENFERMEDAD EN HUMANOS
BKV
NEFROPATIA ASOCIADA A POLIOMAVIRUS
JCV
LEUCOENCEFALOPATIA MULTIFOCAL PROGRESIVA
 Aislado por primera en 1971.
 Debe su nombre a las iniciales del paciente en el que
se aisló e identifico por primera vez el virus.
Epidemiología
Distribución mundial.
80 % de los adultos tiene anticuerpos
Primoinfección en la niñez
Se conocen 8 genotipos (VP1).
En Argentina se encontraron: 1, 4 y 2A.
Genotipos
Human polyomaviruses: Molecular and clinical
epidemiology. H Agostini, D Jobes. Ed.2001
Transmisión viral
 Vía gastrointestinal
 Vía inhalatoria
 Requiere contacto estrecho entre personas
 No evidencia transmisión vertical
JCV
 Cápside icosaédrica.
 No presenta envoltura.
 45 nm
 DNA doble cadena,
superenrollado.
Genoma viral
Consta de ~5000 bp,
dividido en 3 regiones:

Región temprana

Región tardía
Región regulatoria no
codificante (RRNC)
hipervariable.

Journal of NeuroVirology, 2003
Ag t
Ag T
Journal of NeuroVirology, 2003
Replicación viral
Liberación
Unión a
receptor
Endocitosis
Transp.
al núcleo
Entrada
al núcleo
Expresión
genes
tempranos
Ensamblaje
Síntesis
DNA
Expresión
genes
tardíos
Multiple Sclerosis, 2006
Infección Natural
Infección inicial
Diseminación
inicial
Latencia
Excreción
urinaria
Journal of NeuroVirology, 2003
Leucoencefalopatía
Multifocal Progresiva
 LMP es una enfermedad del SNC, fatal, caracterizada
por focos de desmielinización causada por la muerte de
los oligodendrocitos.
 Se desarrolla en individuos con inmunosupresión celular
severa.
 El HIV es la enfermedad subyacente en el 85% de los
casos de LMP.
 1/20 pacientes HIV padece LMP.
Patogénesis de LMP
Inmunosupresión
Diseminación al
SNC
Infección inicial
Reactivación
Diseminación
inicial
Latencia
Excreción
urinaria
Journal of NeuroVirology, 2003
Patogénesis de LMP
Oligodendrocitos
infectados
Inhibición de los
Check points
Replicación
viral
Muerte
celular
Desmielinización
Acción directa
sobre DNA
Manifestaciones
neurológicas
Patogénesis de LMP
 Factores de transcripción celular
Journal of NeuroVirology, 2000
 Hipervariabilidad de la RRNC del virus
Por RRNC las cepas de JC se dividen:
 Cepa arquetípica: aislada de orina de pacientes
sanos e IC, tiene RRNC altamente conservada.
 Cepa prototípica: aislada de tejido cerebral y LCR de
pacientes con LMP, que poseen RRNC rearreglada
Journal of Virology, 2001
Interacción con HIV
La incidencia de LMP es mayor en HIV/SIDA que
en otros desórdenes inmunosupresores:
 Mayor duración de la inmunosupresión
 HIV-1 disrrumpe la barrera hematoencefálica
 HIV promovería la expresión génica de JCV
Mecanismos propuestos de la activación
del promotor de JCV:
Mecanismo Directo
Tat
Mecanismo Indirecto
TNF-α, TGF-ß
Mecanismo
directo
Mecanismo
indirecto
Arch Pathol Lab Med, 2004
Diagnóstico
 CLÍNICA
 IMÁGENES
 HISTOPATOLOGÍA
 LABORATORIO
Clínica
Disturbios
VISUALES
Trastornos visuales
MOTORES
Coordinación y equilibrio
Hemiparesia
Ataxia
COGNITIVOS
Problemas de memoria
Demencia progresiva
Disturbios en el habla
Diagnóstico
 CLÍNICA
 IMÁGENES
 HISTOPATOLOGÍA
 LABORATORIO
Imágenes: TAC
 Lesiones
hipodensas de la
sustancia blanca
 No se realzan
con el contraste
 No producen
efecto de masa
Top Magn Reson Imaging, 2005.
Imágenes: RMN
T2
T1
 Lesiones focales
en la sustancia
blanca
 Hipointensas
en T1
 Hiperintensas
en T2
Principal diagnóstico diferencial: HIV, EBV, TOXO
Multiple Sclerosis, 2006
Diagnóstico
 CLÍNICA
 IMÁGENES
 HISTOPATOLOGÍA
 LABORATORIO
Histopatología
Gold standard
Cambios
patológicos:
Astrocitos bizarros
Oligodendrocitos
Multiple Sclerosis, 2006.
Diagnóstico
 CLÍNICA
 IMÁGENES
 HISTOPATOLOGÍA
 LABORATORIO
Laboratorio
 Cultivo celular
 Métodos serológicos
 Métodos moleculares:
PCR
NESTED PCR
Real time
Nested PCR
 Muestra: LCR o biopsia cerebral.
 Primers usados amplifican:
- Ag T
- Ag t
- VP1
 S: 90-100%, E: 92-100%.
 Identificación del producto amplificado:
digestión con enzima de restricción
hibridización con sondas específicas
Amplifica para
región Ag T
Laboratorio Virologia Htal. Posadas.
Real Time PCR
Valoración cuantitativa de JCV
 Orina: no correlaciona con deterioro
neurológico
 Sangre: correlaciona con grado de IS
•Rara en sanos
•20-40% HIV(+)
•60-80% pacientes con LMP
 LCR: correlacionaría con pronóstico y
seguimiento terapéutico
Clin. Infect. Dis. 2005
Tratamiento
No existe tratamiento efectivo para LMP
Se probaron distintas drogas
con efectos in vitro
sin efectos in vivo
90% de
mortalidad
Terapia HAART
50% de
mortalidad
DIAGNOSTICO PRECOZ
ALTO RECUENTO CD4
BAJA CARGA DNA-JC
Annals of Neurology August, 2006
Futuras Estrategias
Terapéuticas
El blanco serían las proteínas virales:
 Ag T
 Agnoproteína
Evitar interacción con proteínas celulares
Prevenir su unión con el DNA
Utilizar RNA de interferencia
Detección de JCV en LCR para diagnóstico de LMP
Hospital Nac. Prof. A. Posadas, 2005
100 LCR HIV+
95 JVC 
5 con
sospecha
90 sin
sospecha
5 JVC 
4 con
sospecha
1 sin
sospecha
3
3
Alt. Motoras e
imágenes
Alt. Motoras e
imágenes
2
1
Masa ocupante
Masa ocupante
Toxo? EBV?
Toxo? EBV?
Detección de JCV en LCR para diagnóstico de LMP
Hospital Nac. Prof. A. Posadas, 2005
100 LCR HIV+
95 JVC 
5 con
sospecha
90 sin
sospecha
5 JVC 
4 con
sospecha
1 sin
sospecha
Prevalencia 5% (95% CI, 2%-11%).
Caso Clínico
5/06:
Deceso
paro cardiorespitarorio
Paciente Femenino 13 años
HIV + (transmisión vertical)
10/3/06: convulsiones, CD4: 5/µl
LCR JCV (+)
SIDA enfermedad
Antecedentes:
Tratamiento con adherencia irregular.
Test de resistencia 2001: R a los 3
grupos de antiretrovirales.
3/2006:
TAC:calcificaciones de ganglios basales
y periventriculares derechos
imagen compatible con SIDA avanzado.
RMN: imágenes hipointensas en T1,
hiperintensa en T2 a nivel subcortical
de la región parietal extendiéndose
hacia la región periventricular izq.
Conclusiones
 El aumento de LMP por la pandemia del SIDA, y
el uso de Natalizumab constituye un desafío
para el diagnóstico y tratamiento.
 Los síntomas son inespecíficos, las imágenes no
categóricas,
lo
que
hace
necesaria
la
colaboración del laboratorio para un correcto
diagnóstico.
 Estrategias futuras:
 Laboratorio:
desarrollar
métodos
cuantitativos
reproducibles para lo que habría que establecer
puntos de corte y standares internacionales para
poder correlacionar la carga viral con el pronóstico y
seguimiento.
 Tratamiento: desarrollar terapias efectivas.
Agradecimientos
 Bqca. Graciela Cabral
Laboratorio de Virología, Hospital Posadas.
 Bqca. Ma. Silvia Servieres
Ex-residente Hospital Posadas.
 Dr. Marcelo Tapia
Residente de Diagnóstico por Imágenes.
 Compañeros de Residencia
Bibliografía
 Human demyelinating disease and the polyomavirus JCV. Multiple
Sclerosis 2006.
 Advances in the biology of JC virus and induction of progressive
multifocal leukoencephalopathy Journal of NeuroVirology,2003 Taylor
& Francis.
 Evidence for Involvement of Transforming Growth Factor b1 Signaling
Pathway in Activation of JC Virus in Human Immunodeficiency Virus 1–
Associated Progressive Multifocal Leukoencephalopathy. 2004.
 Review: The human polyomaviruses. Cellular and Molecular Life
SciencesS. Easha, K. Manleyb, M. Gasparovicb, W. Querbesa and W. J.
Atwooda,2005.
 JC Virus Regulatory Region Tandem Repeats in Plasma and Central
Nervous System Isolates Correlate with Poor Clinical Outcome in
Patients with Progressive Multifocal Leukoencephalopathy , Journal of
virology. 2001.
 Progressive multifocal leukoencephalopathy and apoptosis of infected
oligodendrocytes in the CNS of patients with and without AIDS. 2006.
 Progressive Multifocal Leukoencephalopathy Revisited: Has the
Disease Outgrown Its Name? Ann Neurol 2006.