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COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD: Estructura y genetica DRA SUSANA ELGUETA MIRANDA Human Leukocyte Antigen Dr Antonio Alonso REPRESENTACION ESQUEMATICA REGION HLA N Engl J Med 2000, 343(10) DEFINICIONES GEN : SECUENCIA NUCLEOTIDICA QUE CODIFICA PARA mRNA, tRNA o rRNA ALELO : UNA DE LAS VARIAS FORMAS EN QUE PUEDE EXISTIR UN GEN LOCUS : LA POSICION FISICA DE UN GEN EN UN CROMOSOMA (plural=loci) N Engl J Med, vol 343(10) Patrones de Expresión HLA clase I: se expresan en casi todas las células nucleadas HLA clase II: expresión restringida. Se encuentran en los Linfocitos B, Linfocitos T activados, células dendríticas, células tímicas epiteliales. Las células endoteliales pueden ser inducidos para que las expresen. GENES MHC CLASE I LIKE O NO CLASICOS Estructuralmente homólogos a clase I Asocian a B2 microglobulina Distribución tisular restringida Polimorfismo restringido HLA- E , F, G GENES CLASE I LIKE NO MHC : CD1 HLA NO CLASICOS: HLA-G EXPRESADO EN TROFOBLASTO PRETEGE AL FETO DE RI DE LA MADRE UNE REPERTORIO LIMITADO DE PEPTIDO INTERACTUA CON LIR1 Y LIR2 (RECEPTORES INHIBITORIOS DE LEUCOCITOS) GRANDES NIVELES DE sHLA-G EN MELANOMA, Ca MAMA Y OVARIO (¿DISMINUCION INMUNOVOGOLANCIA? HLA NO CLASICOS: HLA-E INHIBE LISIS NK HLA NO CLASICOS: HLA MICA •ROL EN LA ACTIVIDAD LITICA DE TU POR NK MOLECULAS CLASE II LIKE O NO CLASICOS LMP 2 / LMP 7 Producción de peptidos (LARGE MULTIFUNCTIONAL PROTEASE PSMB) TAP 1 / TAP 2 Transporte de peptidos al RE ( TRANSPORTER ASSOCIATED WITH ANTIGEN PROCESSING) Ii CADENA INVARIANTE DMA / DMB DISOCIA MHC-II DECLIP MOLECULAS DEL CMH CAPACIDAD DE ASOCIAR PEPTIDOS Y PRESENTARLOS EN LA SUPERFICIE CELULAR Dr Antonio Alonso Dr Antonio Alonso REPRESENTACION ESQUEMATICA DE GEN HLA CLASE I Y II L 1 1 2 Gen A HLA-clase I 2 3 TM 3 4 5 CYT 3’UT S REGULATORIAS EXONES L 1 2 1 2 3 6 7 TM/CYT 8 3’UT Gen A HLA-clase II S REGULATORIAS EXONES Gen B HLA-clase II EXONES L 1 2 TM 1 2 3 4 4 CYT 3’UT S REGULATORIAS 5 6 5 INTERACCION PEPTIDO Y MOLECULA HLA CLASE I MOLECULAS HLA SON PROMISCUAS N Engl J Med 2000, 343(10) N Engl J Med 2000, 343(10) N Engl J Med 2000, 343(10) MOLECULAS HLA CLASE I Y II CLASE I Heterodimero 44 kDa y 12 kDa Practicamente en todas las celulas Presenta a LT CD8+ Une peptidos de 8-10 residuos CLASE II Heterodimero 32 kDa y 28 kDa LB, Macrofagos C Dendriticas, LT act Presenta a LT CD4+ Peptidos de 12- 25 residuos TABLA 2 : CARACTERISTICAS DE PEPTIDOS QUE UNEN A MOLECULAS HLA CLASE I Y II . CARACTERISTICA LONGITUD DEL PEPTIDO CLASE I 8-10 CLASE II 12-25 FUENTE DE DEGRADACION DE PROTEINAS CITOPLASMATICA ENDOSOMAL/ LISOSOMAL POSICIONES DE ANCLAJE DE CADENAS LATERALES MAS FRECUENTES INTERACCIONES CONSERVADAS P2 y P8 (P9) N y C TERMINAL P1, P4, P6 y P9 A LO LARGO DEL PEPTIDO INTERACCION RETICULO ENDOPLASMICO COMPARTIMENTO ENDOCITICO CHAPERONAS CALRETICULINA, TAPASINA, TAP CADENA INVARIANTE HLA-DM COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD POLIGENICO Varios genes MHC clase I y clase II codifican diferentes tipos de moléculas MHC POLIMORFICO Variación mayor de 1% en un locus, en una población de individuos. Polimorfismo del MHC Variación >1% en un locus, en una población Cada variante polimórfica es llamada alelo No de polimorfismos 748 511 Clase I Clase II 429 121 217 3 A B C 23 32 69 A B A B A B DR DR DP DQ Datos de http://www.anthonynolan.org.uk/HIG/index.html 2006 NUMERO DE ALELOS HLA NO CLASICOS 2006 LOCUS HLA-E HLA-F HLA-G HLA-DMA HLA-DMB TAP-1 TAP-2 MICA MICB DOA DOB ALELOS 8 20 23 4 7 7 4 60 25 12 9 NOMENCLATURA SEROLOGICA: Antigenos y subtipos o split BIOLOGIA MOLECULAR Grupos de alelos y alelos Alelo:aquel cuyo gen se ha secuenciado Uso de * para gen secuenciado CLASIFICACION SEROLOGICA Los Antígenos son designados con números Existen subtipos de antígenos: A-19: A-29, A30, A31, A32, A33, A74 B-15: B62, B63, B75, B76, B77 DR3: DR17, DR18 Ej:HLA-A23(9) 23 SUBTIPO 9 ANTIGENO NOMENCLATURA ALELOS HLA HLA REGION HLA Y PREFIJO PARA UN GEN HLA HLA-DRB1 LOCUS HLA PARTICULAR HLA-DRB1*13 GRUPO DE ALELOS QUE CODIFICAN ANTIGENO DR13 HLA-DRB1*1301 ALELO HLA ESPECIFICO HLA-DRB1*130102 ALELO QUE DIFIERE EN UNA MUTACION SINONIMA DESIGNACION DE ALELOS HLA. EJEMPLOS ALELOS HLA ESPECIFICIDAD SEROLOGICA A*0101 al 0102 A*0201 al 0213 A*0301 al 0302 A*2301 A1 A2 A3 A23(9) B*0701 al 0704 B*0801 al 0802 B*1401 B*1402 B7 B8 B14 B65(14) DESIGNACION ALELOS HLA. EJEMPLOS ALELOS HLA-DR DRA*0101 al 0102 DRB1*0101 al 0104 DRB1*1501 al 1504 DRB1*1601 al 1606 DRB3*0101 DRB3*0201 al 0202 DRB3*0301 ESPECIFICIDAD SEROLOGICA DR1 DR15(2) DR16(2) DR52 DR52 DR52 ESQUEMA GENES HLA CLASE II CLASE II locus DP DQ CLASE III DR C' gen B2 A2 B1 A1 B2 A2 B3 B1 A1 cadena DPβ/DPα DQ β/DQα CLASE I B C A B1 B2 B3/4/5 B9 A1 DR β/DRα EXPRESION CODOMINANTE Ej. Paterno Materno Fenotipo: antígenos o alelos identificados Genotipo: antígenos o alelos identificados asociados a un cromosoma Requiere estudio familiar Haplotipo: combinación de alelos en un cromosoma Desequilibrio de ligamiento HERENCIA CMH A1 B5 DR8 A2 B8 DR3 a b ac, ad , bc, bd HLA-A1,B5,DR8/ A9,B12,DR2 A1,B5,DR8/ A3,B16,DR4 A2,B8,DR3/ A9,B12,DR2 A2,B8,DR3/ A3,B16,DR4 A9 B12 DR2 A3 B16 DR4 c d 25% idénticos 25% 0 match 50% semiidenticos ENFERMEDADES ASOCIADAS A HLA ENFERMEDAD DE BEHÇET’S ESPONDILITIS ANQUILOSANTE DIBETES MELLITUS INSULINO DEPENDIENTE ARTRITIS REUMATOIDE DERMATITIS HERPETIFORME PENFIGO VULGAR MIASTENIA GRAVIS ESCLEROSIS MULTIPLE NARCOLEPSIA ENFERMEDAD CELIACA HLA-B51 HLA-B27 HLA-DR3 HLA-DR4 HLA-DQ8 HLA-DR4 HLA-DR3 HLA-DR4 HLA-DR3 HLA-B8 DR2 HLA-DQB1*0602/ DQA1*0102 HLA-DQB1*0201/ DQA1*0501 CADENAS DR1 ASOCIADAS Y NO ASOCIADAS A ARTRITIS REUMATOIDE CADENA DR1 0401 0404 0405 0101 1402 1001 0402 0403 ESPECIFICIDAD SEROLOGICA DR4 DR4 DR4 DR1 DR14 DR10 DR4 DR4 AMINOÁCIDOS 70 71 72 73 74 Q K Q R Q R Q R Q R R R D E Q R R R R R R R R R A A A A A A A A A A A A A A A E ASOC. AR + + + + + + - HLA y Enfermedad – Teorías Las moléculas HLA sirven como receptores para diversos patógenos Las semejanzas accidentales entre los antígenos del patógenos y las moléculas HLA u otras del hospedero (mimetismo molecular) Es posible que locus vecinos al gen sean los responsables de la enfermedad. CADA MOLECULA HLA PUEDE TENER MUCHOS DETERMINANTES ANTIGENICOS DIFERENTES CREGs GRUPO DE ANTIGENOS QUE COMPARTEN UNO O MAS EPITOPOS INMUNOGENICOS (SECUENCIA AMINOACIDICA Y CONFORMACION MOLECULAR) MOLECULA HLA ANTIGENO T DEPENDIENTE RI POR LT RI POR LB Anticuerpos ¡GRACIAS!
