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HEMOCROMATOSIS
Bioq. Risiglione Jesica
Bioq. Verdecchia Gisela
Htal. Dr. I. Pirovano Año 2011
¿Que es la Hemocromatosis?
Enfermedad que afecta
el metabolismo del hierro,
provocando un depósito
excesivo en distintos
órganos.
Clasificación
Hereditaria o Primaria
Relacionada con el gen HFE
No relacionada con el gen HFE
Adquirida o secundaria
 Anemias asociadas a eritropoyesis
ineficaz
Enfermedades hepáticas crónicas
Politranfusiones
Misceláneas
Sobrecarga de hierro del África o Bantú
siderosis
Hemocromatosis Neonatal
Aceruloplasminemia
Atransferrinemia congénita
Historia
1865
1889
1935
1996
2000-2004
Feder et al.
Identificaciòn
de mutaciones
no HFE
Simon et al.
Von Recklinhausen
Trousseau
1976
Sheldon
Homeostasis del hierro
http://www.cdc.gov/ncbddd/hemochromatosis/training/pathophysiology/iron_cycle_popup.htm
Absorción
Anderson, G.J. and C.D. Vulpe, Cell Mol Life Sci, 2009
Distribución
1
www.walz.med.harvard.edu
Almacenamiento y reciclaje
ERITROBLASTO
GR
Nuria Aranda Pons. Efecto de las alteraciones en el gen HFE y de la dieta sobre el exceso de hierro en la población. 2007.
Papel de la hepcidina
x
x
x
N. engl. J. med. 2005 352;17
Hemocromatosis Hereditaria
 La hemocromatosis hereditaria es una enfermedad
genética, generalmente de transmisión autosómica
recesiva
 Es la enfermedad genética mas frecuente en Occidente,
afecta a 1 de cada 200 personas de origen Caucásico.
 Es más frecuente en hombres que en mujeres, en una
proporción 3:1.
Causas de HH
 El gen HFE localizado en el brazo corto del cromosoma 6 esta




implicado en la mayoría de los casos de HH.
Podemos encontrar dos mutaciones en el gen HFE
-C282Y
-H63D
La expresión fenotípica de la HH se asocia con el estado
homocigoto de la mutación C282Y y también al estado heterocigoto
C282Y/H63D.
El estado homocigoto C282Y lo encontramos en 85-90% de los
casos de HH, siendo el estado heterocigoto C282Y/H63D mucho
menos frecuente.
Entre un 10-15% de los casos de HH se deben a mutaciones en
otros genes no relacionados con el gen HFE.
HEPATOLOGY, Vol. 54, No. 1, 2011
Proteína HFE
 Es una glicoproteína de 343 aa
 Tiene gran homología con las moléculas de CMH I
 Esta formada por tres asas extracelulares-α1, α2, α3-, una región
transmembrana y una corta cola citoplasmática. El asa α3 es
fundamental para su unión a la β2-macroglobulina.
α1
α2
α3
Med Clin (Barc) 2002;118(3):103-10
¿Función de la HFE?
Modelos
1)Modelo de las
células de la cripta
2)Modelo de la
hepcidina
Modelo de la células de la cripta
N Engl J Med 2004;350:2383-97.
Modelo de la Hepcidina
x
Fe
x
x
GASTROENTEROLOGY
2010;139:393–408
N Engl J Med 2004;350:2383-97.
Formas de HH no relacionadas con
el gen HFE
HH tipo 2b
HH tipo 4
HH tipo 1
HH tipo 3
HH tipo 2a
Läkartidningen No. 22 2007 Vol. 104
Por qué la sobrecarga de Fe es
tóxica???
STRESS
OXIDATIVO
Desequilibrio del sistema
prooxidante-antioxidante del
organismo.
↑ agresión por parte de las especies reactivas de oxígeno
↓ antioxidantes encargados de neutralizarlas
Mallol y cols, 2004
HIPOTESIS DE LA TEORÍA OXIDATIVA
DEL HIERRO
REACCION DE FENTON
REACCION DE HABER WEISS
Wardman y Candeias, 1996
PEROXIDACION LIPIDICA
FORMACION DE INTERMEDIARIOS DE HIERRO FERRIL O PERFERRIL
|
Papanikolaou y Pantopoulos, 2005
ESPECIES REACTIVAS DE OXÍGENO
PEROXIDACION LIPIDICA
OXIDACION DE PROTEINAS
MODIFICACION DE ACIDOS NUCLEICOS
Manifestaciones clínicas
 Dos puntos comunes a considerar:
1. SOBRECARGA DE HIERRO GENERALIZADA
2. AFECCION ORGANICA variable en cada
paciente dependiendo del tipo de
hemocromatosis, para el caso de HH varía con
la edad.
Estadios
•Anormalidades genéticas de absorción y
regulación del hierro.
•Asintomático
•Aumento de absorción intestinal de hierro y
falta de regulación.
•Asintomático excepto en pacientes con rápida
progresión.
Estadios
•Acumulación reservas de hierro por
incapacidad de captación por las proteínas.
•Asintomático ó síntomas tempranos.
•Depósito de hierro en células parenquimales.
•Síntomas tempranos con progresión.
•Daño oxidativo de órganos y muerte.
Manifestaciones clínicas
NO ESPECIFICAS
-FATIGA
-DEBILIDAD
-PERDIDA DE PESO
-MAREOS
-DOLOR ABDOMINAL
ESPECIFICAS
hígado
•Depósito de Fe en hepatocitos, Células de Kupffer y del
epitelio biliar.
•Hepatomegalia, ictericia, ascitis, edema generalizado.
•Fibrosis hepática: 60% cirrosis/ 30% hepatocarcinoma
•Depósito de Fe en células β del páncreas endòcrino.
•Diabetes en 50-60% casos.
•Arritmias en 20-30% casos.
•ICC en 15-35% casos.
•RIESGO DE MUERTE POR MIOCARDIOPATÍA 300
VECES MAYOR QUE EN EL RESTO DE LA POBLACIÓN.
corazón
PIETRANGELO. Hereditary Hemochromatosis: Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment. GASTROENTEROLOGY 2010;139:393–408
hipófisis
hipotálamo
• Afección en 15-35% de los casos.
•Hipogonadismo 2rio.
•Hipotiroidismo 2rio.
•Hipoparatiroidismo 2rio.
•Afección en 30-40% de los casos.
•OSTEOARTRITIS PROGRESIVA CRONICA por
depósito de pigmento hemosiderínico y crist. de
pirofosfato cálcico en membrana sinovial, cartílago y
hueso de articulaciones.
•Oscurecimiento de la piel.
•Mayor suceptibilidad a infecciones por Yersinia enterocolítica, Listeria
monocytogenes y Vibrio vulnificus, entre otras.
•Carcinogénesis: estress oxidativo-transformación neoplásica.
•Aterosclerosis: LDL oxidadas.
•Asociación con enfermedades neurodegenerativas.
Berbnars y col, 2002
Diagnóstico de laboratorio
Párametros bioquímicos
Indice de Saturación de Transferrina: primer parámetro que se eleva
cuando hay sobrecarga de Fe. Aumentado valor predictivo positivo pero falta
de estandarización.
Concentración de Ferritina: inespecífico por aumentar
enfermedades. Parámetro de seguimiento del tratamiento.
en
otras
Estudio genético
Determinación de las mutaciones C282Y y H63D del gen
HFE.
Debe realizarse el estudio genético familiar solamente en
aquellos pacientes homocigotos para la mutación C282Y.
Consejo genètico.
AASLD PRACTICE GUIDELINE.Bacon, 2011.
Diagnóstico
Biopsia hepática
-Cuantificación Fe hepático (> 100umol/g tejido
seco: patológico). Se realiza una coloración con
Azul de Perls Prussian.
-IHH: relación entre concentración de Fe hepático
y edad del paciente en años (>1.9).
RMN
-Cuantificación de Fe hepático.
-No invasivo pero de costo muy elevado.
-Pruebas de calibración sofisticadas.
AASLD PRACTICE GUIDELINE.Bacon, 2011.
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
Sospecha de
sobrecarga
IST y/ó ferritina repetidamente ALTAS.
Marcadores de inflamación normales.
Estudio genético para las
mutaciones C282Y/H63D del gen HFE
AASLD PRACTICE GUIDELINE.Bacon, 2011.
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
Homocigota C282Y
Doble heterocigota
NO
SI
DIAGNOSTICO DE HH
Confirmación sobrecarga
•Biopsia
•RMN
Ferritina ≥ 1000 ug/l ó
Hepatomegalia ó
↑ transaminasas
NO
SI
< 30 AÑOS
Descartar HJ
SI
NO
Fin
NO
Biopsia
hepática
Flebotomía
cuantitativa ó
tratamiento quelante
Descartar
causas
secundarias
AASLD PRACTICE GUIDELINE.Bacon, 2011.
Tratamiento
FLEBOTOMIAS
-Iniciarse cuando la ferritina es >200
ug/l en mujeres y >300 ug/l en hombres.
Se realizan 1-2 /semana de 500 ml c/u
con medición de ferritina y hemoglobina.
-Continuar hasta que IST< 50% y ferritina sérica <50 ng/ml.
-Cuando el exceso se depleciona, se comienza con un mantenimiento de
2 a 4 flebotomías anuales dependiendo de la concentración de ferritina
sérica y del IST.
Tratamiento
DIETA
-Evitar suplementos de Fe, Vitamina C.
-Evitar mariscos frescos.
-No dieta especial pobre en Fe por
depleciòn asentuada con flebotomìas.
-Evitar el consumo de alcohol.
QUELANTES ORALES
Indicado para casos especiales con contraindicación a las flebotomías.
No debe descuidarse en estos pacientes el
tratamiento sintomático de las diversas
alteraciones
orgánicas
que
pueden
presentar.
CASO CLINICO
 Paciente de sexo masculino de 52 años que consulta en Noviembre
del 2001 por fatiga, mareos, dolor abdominal y hepatomegalia.
 No toma medicación alguna, examen físico normal pero con
sobrepeso.
 Antecedentes familiares: hermano con cirrosis hepática.
Laboratorio:
GR: 5.4 mill/mm3
GB: 7.7 mil/mm3
FL: 71-1-0-22-6
Hcto: 45%
Hb: 14.9g/dl,
Fe: 197 ug/dl (59-158 ug/dl)
Trf:1.27 g/l (2-3.6 g/l)
Ferritina: 3765 ng/ml (30-400ng/ml)
IST: 100% (20-50%)
Gluc: 113 mg/dl (70-110 mg/dl)
Acido úrico: 5.7 mg/dl
TGP: 130 UI/L (4-41 UI/L)
TGO: 77 UI/L (4-32 UI/L)
BILT: 0.41mg/dl
BILD: 0.13 mg/dl
FAL:278 U/L
COL: 158 mg/dl
Marc. serológicos VHB, VHC y
VHA negativos.
CASO CLINICO
 Ecografía hepática: reveló hígado de tamaño levemente
aumentado, vesícula conservada y vía biliar no dilatada.
 Biopsia hepática: hepatopatía crónica con severa
fibrosis portal y esbozo nodular focal. Severa sobrecarga
férrica compatible con hemocromatosis (300umol/g de
tejido seco).
 Se le explica al paciente sobre su cuadro clínico y las
posibles complicaciones.
CASO CLINICO
 Enero 2002: se realiza el estudio genético de las
mutaciones para HH en el paciente.
HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA TIPO 1
Resultados:
HOMOCIGOTA
Se detectó la mutación
C282Y enC282Y
carácter homocigota.
No se detectó la mutación H63D.
 Se cita a los 2 hijos, el mayor de sexo masculino de 20 años;
y la menor de sexo femenino de 13 años; para chequeo
general , análisis de laboratorio y estudio genético:
Para ambos, el análisis de laboratorio arroja resultados
dentro de HIJOS
los parámetros
normales,
y en
el estudio genético
PORTADORES
DE LA
MUTACIÓN
se detectó, tambièn para ambos,
C282Y la mutación C282Y/- en
carácter heterocigota.
 Se decide iniciar el tratamiento para disminuir la sobrecarga
férrica
PERIODO
FLEBOTOMIA FERRITINA ng/ml
2001
-
3765.00
2002
2x500 cc
3020.30
2003
3x400 cc
2240.25
2003
3x400 cc
1250.10
2004
3x400 cc
642.30
2005
3x500 cc
386.15
2006
3x500 cc
320.30
2007
1x500 cc
538.95
2008
1x500 cc
613.30
2009
1x500 cc
836.20
Marzo 2010
1x500 cc
1031.65
Sept.
2010
2x500 cc
645.10
Sept.
2011
2x500 cc
420.90
Oct.
2011
2x500 cc
277.60
Variación de la ferritina con el tratamiento
Ferritina
Mg/ml
4000
3500
3000
2500
2000
1500
1000
500
0
'01
'02
'03
'03
'04
'05
'06
'07
'08 '09
'10
'10
'11
'11 años
Conclusiones
 La presencia de HEMOCROMATOSIS debe ser tenida
en cuenta dentro de los diagnósticos diferenciales,
debido a que sus síntomas no son específicos.
 Su detección en edades tempranas es fundamental
porque permite efectuar el tratamiento que evita la
progresión de la enfermedad y sus complicaciones.
 Un tratamiento efectivo y a tiempo hace que los
pacientes con HEMOCROMATOSIS tengan una
probabilidad de sobrevida que no difiere de la población
general.
Bibliografía
 Bruce R. Bacon, Paul C. Adams, Kris V. Kowdley, Lawrie W. Powell, and Anthony S. Tavill.







Diagnosis and Management of Hemochromatosis:2011 Practice Guideline by the American
Association for the Study of Liver Diseases. HEPATOLOGY, Vol. 54, No. 1, 2011
Antonello Pietrangelo, M.D., Ph.D. Hereditary Hemochromatosis — A New Look at an Old
Disease. N Engl J Med 2004;350:2383-97.
Fernando Pérez-Aguilar. Hemocromatosis hereditaria:consideraciones fisiopatológicas,
clínicas y terapéuticas. Med Clin (Barc) 2002;118(3):103-10
A. San-Miguel, N. Alonso, B. Calvo, R. Iglesias, R. San-Miguel, FJ Martín-Gil.
DIAGNOSTICO MOLECULAR DEL GEN HFE DE LA HEMOCROMATOSIS
HEREDITARIA. Gac Med Bilbao. 2008; 105: 85-93.
Manuel Muñoz Gómez, Silvia E. Molero León y José Antonio García-Erce. Fisiopatología
del metabolismo y sus implicaciones en la anemia perioperatoria. Anemia revista. Vol.1
Núm. 2 Octubre 2008.
Robert E. Fleming and Robert S. Britton. Iron Imports. VI. HFE and regulation of intestinal
iron absorption.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 290:G590-G594, 2006.
doi:10.1152/ajpgi.00486.2005.
ANTONELLO PIETRANGELO. Hereditary Hemochromatosis: Pathogenesis, Diagnosis,
and Treatment. GASTROENTEROLOGY 2010;139:393–408.
Nuria Aranda Pons. Tesis Doctoral “ Efecto de las alteraciones en gen HFE y de la dieta
sobre el exceso de hiero en la población.2007.