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Introducción a las reseñas sobre péptido y el control de la ingesta
alimentaria y peso corporal.
G.P Smith
Departamento Psiquiatria, Joan and Sanford I. Weill Medical of Cornell University y E. W
Bourne laboratory, N. York, Presbyterian Hospital. White Plaims; NY USA.
Resumen. El progreso en la identificación de pépticos cerebrales y periféricos que afectan la
ingesta alimentaria y el peso corporal. se discuten en las 11 reseñas que siguen. Las revisiones,
concisas y criticas, son guías útiles para una literatura dispersa que comenzó en 1957. Como se
refleja a través del prisma de estas revisiones, el campo luce como unas pocas pequeñas islas de
conocimiento científico rodeadas de un vasto mar de fenómenos inciertos. Esta introducción
discute 4 temas que impregnan las reseñas. Estos son: 1- como establecer que los efectos de un
péptido es una función fisiológica de peptidos endogenos, 2- la importancia de las interacciones
entre peptidos, aminas y esteroides para la integración central que regula la ingesta alimentaria y el
peso corporal, 3- la necesidad de generalizaciones simples y convincentes para organizar e
interpretar los aparentemente interminables informes empíricos y 4- los problemas persistentes que
permanecen sin ser resueltos con la información actual, especialmente obesidad inducida por la
dieta y el rol de los peptidos en las redes neurales que controlan la ingesta espontánea.
Introducción.
Esta publicación de neuropeptidos contiene 11 reseñas invitadas sobre peptidos en el control de la
ingesta alimentaria y el peso corporal.
Las reseñas son concisas y criticas. Escritas por investigadores productivos que son expertos en los
peptidos sobre los que escriben, estas reseñas son guías útiles para la bibliografía actual, muchas
de las cuales aparecen en la lista de referencia.
Este campo de la investigación comenzó en 1957 con el informe sobre que inyecciones periféricas
de glucagon disminuyen la ingesta alimentaria en humanos. Resultados positivos fueron obtenidos
después de la administración central o periférica de otros peptidos durante los siguientes 35 años.
(Tabla 1). El uso de técnicas moleculares para descubrir Proteína agouti en 1993 y Leptina en
1994 estimularon las investigaciones de peptidos que actúan en el cerebro. En cada uno de los 5
años anteriores, se ha descubierto que por lo menos 1 nuevo péptido tiene efecto en la ingesta
alimentaria.
Dado el gran número de peptidos que afectan la ingesta alimentaria y, en la mayoría de los casos,
el peso corporal, y la probabilidad de que mas serán descubiertos, parecía importante cribar los
extensos resultados disponibles actualmente para el significado biológico, las relaciones
funcionales y la importancia relativa.
La lectura de estas reseñas sugiere que el campo esta compuesto de unas pocas pequeñas islas de
entendimiento científico rodeadas de un vasto mar de fenómenos inciertos. Esta impresión plantea
cuestiones sobre el mejor modo de proceder desde la descripción inicial del efecto de un péptido
sobre la ingesta alimentaria hasta la comprobación de la función fisiológica del péptido endógeno
en los controles complejos en el ingreso, gasto y almacenamiento de energía.
Las respuestas a este problema fundamental se pueden extraer del trabajo discutido en las reseñas.
La discusión siguiente se centra en la ingesta alimentaria porque es sobre ella de la que tenemos
más información. La discusión tiene 4 partes presentadas en esta secuencia: 1- establecimiento de
la función fisiológica, 2- la interacción de peptidos, 3- la necesidad de generalización y 4problemas persistentes.
Establecimiento de funciones fisiológicas.
Existe evidencia convincente sobre los efectos de los siguientes peptidos sobre la ingesta
alimentaria , son funciones fisiológicas del péptido endógeno: colecistoquinina (CCK), glucagon
pancreático en la periferia y Leptina, Insulina, factor liberador de corticotrofina (CRF),
neuropeptido Y (NPY), opioides y péptido similar a la bombesina (BN-LP) centralmente.
La evidencia necesaria para hacer un caso convincente incluye identificación de la especificidad
de conducta, del sitio de acción, tipo de mecanismo receptor y demostración de la eficacia con
dosis que estén probablemente en el rango fisiológico en paradigmas suficientemente diversos por
diferentes laboratorios.
Una evidencia particularmente importante involucra la demostración de la degradación en el
control de la ingesta cuando un antagonista especifico, anticuerpo u oligonucleotido antisensorial
se administra a un péptido.
El poder de esta prueba viene del hecho que el efecto de un antagonista, anticuerpo o molécula
antisensorial, cuando es apropiadamente controlado se debe al bloqueo de las funciones del
péptido endógeno. Además el efecto es predecible: el antagonismo de un péptido que inhibe la
ingesta alimentaria debería incrementar la ingesta; el antagonismo de un péptido que estimula la
ingesta debería inhibirla. De los 8 peptidos que cumplen con estos criterios para la función
fisiológica, solamente el NPY central y los Opioides estimulan la ingesta; el resto la inhibe.
A pesar de que la mutación nula espontánea o el knockout transgenico de un péptido o su receptor
que produce hiperfagia y obesidad o lo opuesto es evidencia importante para la función fisiológica
pero no es concluyente.
Esto sigue a la posibilidad de que el efecto de la mutación podría haber inducido la adaptación por
el genoma remanente durante el desarrollo de modo que los controles de ingesta alimentaria o
peso corporal sean eficaces pero distorsionados u anormales. Cuando tales mutaciones puedan ser
hechas reversiblemente
En la rata adulto esto proveerá evidencia convincente para las funciones fisiológicas, como
crawley señala en su reseña de esta cuestión en relación al trabajo sobre la galanina.
Otras formas de incrementar el poder del knockout transgenico es demostrar que la anormalidad de
la ingesta o el peso corporal puede ser revertida por la inserción de solo la molécula faltante en
sitios relevantes del cerebro o periferia. Cuando el rescate molecular se completa, supera la
objeción presentada por la posibilidad de la adaptación genomita a la mutación durante el
desarrollo. Tal procedimiento ha sido publicado solamente para el ratón ob/ob.
Las infusiones de Leptina corrigen el sobrepeso y la obesidad.
La interacción de los peptidos
El análisis del efecto de un péptido simple sobre la ingesta alimentaria es una simplificación
experimental necesaria pero es axiomático que la integración central compleja que subyace el
control de la ingesta alimentaria y el peso corporal requiere interacciones extensivas entre
peptidos, tanto como entre peptidos, aminas biogenas y hormonas esteroides. La investigación de
las interacciones ha ganado importancia en la última década y es un trabajo experimental mayor
para el futuro predecible. Las interacciones han sido demostradas entre peptidos periféricos, entre
peptidos periféricos y centrales, aminas y esteroides, tanto como entre peptidos centrales. (Tabla 2)
Dos estrategias han sido usadas para estudiar las interacciones una es investigar el sinergismo
entre peptidos que actúan sobre receptores diferentes, esto ha sido usualmente hecho mostrando el
sinergismo entre dosis pequeñas o subumbrales de peptidos. Esto es un comienzo razonable pero
no es suficiente para establecer la potencia del sinergismo, ya se caracterizado por la aditividad o
potenciación, o su relevancia fisiológica.
La segunda estrategia usa antagonistas para investigar el rol de un péptido o amina en el efecto
anorexigeno o saciogeno de otro péptido.
Hay dos puntos en la tabla 2 que necesitan ser enfatizados:
1- las interacciones listadas son tentativas porque muchas de ellas han sido demostradas
solamente una vez bajo condiciones especificas y frecuentemente con solo una dosis
simple. De este modo, no sabemos cuan fuerte son.
2- la lista de interacciones es el resultado de experimentos exploratorios.
La frecuencia con la cual un péptido, amina u hormona esteroide aparece en la lista refleja los
intereses de los investigadores mas que la investigación sistemática de todas la interacciones
posibles. Por ejemplo: el estrógeno y los glucocorticoides son los únicos esteroides en la lista.
Parece poco improbable que mayor investigación no encontrara un lugar para la aldosterona y
testosterona.
La necesidad de generalización
A medida que la lista de peptidos que afectan la ingesta alimentaria y el peso corporal se
incrementa, la presión para la generalización crece.
En este punto la generalización solo necesita satisfacer los dos criterios de poincare: debe
simplificar las listas de fenómenos y ser conveniente para usar experimentalmente, la
generalización total no existe; pero cuatro generalizaciones locales lo logran con algún aspecto de
los peptidos.
La primera generalización local es que los peptidos liberados desde el tracto gastrointestinal
durante una comida son candidatos para el control del feedback negativo del tamaño de una
comida. Los peptidos cubiertos por esta generalización incluyen, CCK, BN-LP, glucagon
pancreático, insulina, amilina, somatostatina, neurotensina, enterostatina, apolipoproteina AIV, IL1-b y mas recientemente péptido similar al glucagon (GLP-1) en humanos ( pero aparentemente no
en ratas)
Muchos de estos peptidos se transmiten en el cerebro a través de fibras aferentes vagales (CCK,
BN-LP, glucagon), otras posiblemente actúan en el cerebro mediante transporte a través de vasos
sanguíneos u órganos circumventriculares, tales como el área postrema y la eminencia media.
La segunda generalización local es que los niveles bajos de leptina e Insulina desinhiben los
controles centrales de la ingesta y el almacenamiento energético. Esta generalización vino del
análisis de cambios en peptidos que ocurrieron en ratas después de 24-48 horas de privación de
comida. Evidencia fue obtenida para una secuencia funcional de cambios en peptidos que comenzó
con un descenso en insulina y leptina. Este descenso desinhibió NPY e inhibió CRF y POMC.
El incremento de glucocorticoides reforzó los cambios en NPY y CRF.
Todos estos cambios incrementaron la probabilidad de ingesta y almacenamiento energético y
podrían ser revertidos por inyección central de Leptina o insulina. Debido a que la privación de
comida frecuentemente produce cambios neuroendocrinos similares a aquellos observados en la
obesidad y la DBT, se hizo una búsqueda de NPY incrementado, CRF y POMC descendida en
roedores con obesidad genética o DBT. Esta fue exitosa y condujo a su vez a la importante
reflexión funcional de que los antagonistas del receptor 4 de melanocortina (MCR4) podrían
bloquear los efectos inhibitorios de la leptina sobre la ingesta y el peso corporal
La tercera generalización local es que peptidos hipotalamicos que afectan la ingesta de comida
pueden ser localizados en el hipotálamo medial o lateral. Los peptidos orexigenos, hormona
concertante de melanocitos (MCH) y las orexinas se encuentran especialmente en poblaciones
superpuestas de neuronas en la región perifornical, el área del hipotálamo lateral y la zona incerta
en el roedor y el cerebro humano.
Ambos tipos de neuronas de peptidos se proyectan extensivamente a lo largo del SNC desde la
corteza a la medula espinal.
El hipotálamo medial tiene un sistema separado de neuronas de peptidos en el Núcleo arcuato. La
parte media del Arcuato contiene neuronas que expresan NPY y AgRP. La parte lateral contiene
neuronas que expresan POMC Y CART. Estas neuronas aparentemente proyectan al MCH y a las
neuronas orexigenas en el hipotálamo lateral. Además la leptina parece tener efectos diferentes en
estos dos grupos de neuronas del Arcuato: la leptina inhibe las neuronas NPY/AgRP y estimula
POMC/CART.
Este proceso neuroanatómico ha sido localizado en el contexto de la literatura mas antigua basada
en lesiones y estimulaciones que proponían que le hipotálamo medial inhibía la ingesta de comida
y el peso corporal mientras que el hipotálamo lateral la estimulaba.
Considerando esta sugerencia, dos puntos se deben tener en mente:
1- los efectos de las lesiones y estimulaciones del hipotálamo medial y lateral son síndromes
no explicaciones fisiológicas o anatómicas de cómo controlar la ingesta y el peso corporal;
2- la visión moderna de que el control hipotalamico de la ingesta es que es implementado a
través de sus conexiones reciprocas con la cabeza del núcleo caudal.
2- La importancia de e estas conexiones para la integración del control del volumen de la
comida ha sido enfatizada recientemente. A través de sus efectos neuroendocrinos y
anatómicos estas conexiones son también mas probablemente importantes para los
controles del numero de comidas, un tema sobre el cuela nuestra ignorancia es casi total, y
para los controles del gasto y almacenamiento de energía.
La cuarta generalización local es que la cabeza del núcleo caudal funciona como la medula
espinal para la ingestión. Contiene las neuronas motoras comunes finales que funcionan como
un generador de patrones centrales para el movimiento de ingestión rítmico y estereotipado, es
decir, lamer, tragar y masticar, tanto como las neuronas promotoras que se extienden hasta la
sustancia negra. La cabeza del núcleo caudal también tiene neuronas que reciben aferentes de
la boca, el estomago y el intestino delgado, estas regiones forman una lamina sensorial vasta
que esta salpicada de químicos específicos y receptores mecánicos que son activados por los
estímulos de la comida ingerida y sus productos digestivos.
Estos estímulos son transducidos hacia actividad neural aferente que se proyecta directamente
hacia la cabeza del núcleo caudal. Sumado a estas neuronas motoras y sensoriales, la cabeza
del núcleo caudal tiene numerosas interneuronas para la integración de la información
sensorial y motora para el control del tamaño de la comida.
Esta claro ahora que la actividad aferente del intestino provee 2 tipos de feedback durante una
comida. La actividad aferente de la boca provee feedback positivo tendiente a mantener la
ingesta después que comienza, esta información es llevada por las fibras gestatorias de los
nervios craneales 7, 9 y 10 y por las fibras táctiles el nervio craneal 5. También hay feedback
negativo de la boca. Este parece ser adquirido y es probablemente mediado por los mismos
nervios craneales, pero no hay información neural relevante.
La información de feedback negativo principalmente viene del estomago e intestino delgado y
es mediada por fibras aferentes viscerales en los nervios vagales y las raíces dorsales.
Gris, Norgren y sus colegas mostraron que cuando la cabeza del núcleo caudal se desconecta
del hipotálamo y el resto del área frontal cerebral por descerebración crónica las ratas comen.
Además el tamaño de estas comidas varía como función de los estímulos oro sensoriales y
postingestivos. Así la cabeza del núcleo caudal tiene suficiente complejidad neural para
integrar el input sensorial de la boca, el estomago y el intestino delgado en output de ingestión
que controlan el tamaño de una comida.
Las ratas descerebradas crónicas comen cuando la comida se infunde en la boca, sin embargo
cuando se la deja buscar comida en su jaula la rata descerebrada crónica se morirá de hambre.
Tiene un número de otro déficit, incluyendo la inhabilidad para aprender una aversión de
gusto condicionada y la falla para responder a déficit metabólicos. Así a pesar de la capacidad
de la cabeza del núcleo caudal desconectado par integrar información sensorial en
movimientos ingestivos necesarios para el volumen de la comida bajo ciertas circunstancias, el
comer normalmente y la ingesta dependen de las conexiones entre la parte frontal del cerebro y
la cabeza del núcleo caudal.
La demostración de que el sistema neural central para el control del volumen de la comida
recibe e integra información importante de feedback positivo y negativo desde el intestino
durante una comida tiene implicancias para el análisis del efecto de un péptido en el volumen
de la comida. Por ejemplo la leptina disminuye la ingesta disminuyendo el volumen de la
comida, tiene poco o ningún efecto en el numero de comidas. Hay solo tres maneras en la cual
la Leptina puede disminuir el tamaño de una comida: la leptina puede disminuir la potencia del
feedback positivo, incrementar la potencia del feedback negativo o hacer ambos. En el
presente el análisis de la acción inhibitoria de la leptina sobre la ingesta de comida es
incompleto porque no ha sido investigado el nivel de los cambios en la potencia del feedback.
Observe que la potencia de un proceso de feedback depende de la intensidad de un input de
feedback periférico a la cabeza del núcleo caudal tanto como del procesamiento subsiguiente
de este input distribuido en las redes del cerebro caudal y frontal. Que ocurre previamente al
envió de la orden motora integrada a las neuronas promotoras y motoras finales para la ingesta.
En la cabeza del núcleo caudal las técnicas necesarias están disponibles para hacer este análisis
del cerebro, de la potencia de feedback en animales y humanos. Este no es solo un
refinamiento necesario de la observación inicial de un cambio ingesta luego de la
administración de un péptido sino que la identificación de que si un péptido cambia el
feedback positivo o negativo guía la elección subsiguiente de que mecanismos analizar, porque
diferentes grupos de peptidos, aminas y esteroides están involucrados en los dos procesos de
feedback.
Se requerirá que el mismo análisis de cambios en la potencia de feedback entienda los efectos
sobre la ingesta alimentaria producida por la administración de peptidos en el cuarto ventrículo
o directamente en la cabeza del núcleo caudal. La siguiente lista de peptidos que afectan la
ingesta alimentaria cuando son administrados en el cuarto ventrículo o la cabeza del núcleo
caudal incluye: NPY; galanina, ovoides, BN-LP, urocortina, MCH, MSH. Estos efectos
pueden estar modelando el efecto de peptidos endogenos liberados por fibras largas del cerebro
anterior o por fibras cortas dentro de la cabeza del núcleo caudal. Las técnicas actuales son
suficientes para determinar cuales de estas posibilidades es la fuente fisiológica de la
liberación de peptidos.
Problemas persistentes
Sumados a las cuestiones planteadas sobre la función fisiológica, las interacciones y la
necesidad de generalización, tres problemas persisten. El primero es el rol de los peptidos en la
obesidad inducida por la dieta. La esperanza de que la identificación de la base molecular de
las obesidades monogenicas de roedores pudiera transferirse directamente en el entendimiento
de la causa y en el mejoramiento del cuidado de la obesidad humana no ha sido satisfecha. A
pesar de que algunas de las obesidades monogenicas en roedores tienen sus contrapartes en los
humanos, estas representan un número minúsculo del total de la población de gente obesa. Casi
todas las obesidades humanas involucran más de un gen, son inducidas por la dieta, y se
caracterizan por tener, más o menos, leptina que la normal. Esto ha conducido a la sugerencia
de que la mayor parte de la obesidad humana se caracteriza por la resistencia la leptina no
explicada por anormalidades genéticas conocidas del receptor de la leptina. Obsérvese que la
resistencia a la leptina se refiere a un problema. Solo podemos esperar que la explicación
científica de esta resistencia ceda a la investigación mas rápidamente de lo que la resistencia a
al insulina lo ha hecho.
El segundo problema es como las dietas altas en grasas afectan las funciones de peptidos. Dos
informes recientes son relevantes: 3 semanas de adaptación a una dieta rica en grasas son
necesarias para el efecto inhibitorio de la enterostatina central sobre la ingesta alimentaria. La
misma dieta, por otro lado, reduce la potencia inhibitoria de CCK. El análisis adicional de los
efectos dietarios podría constituir una vía poderosa hacia el problema de la función de los
peptidos en la obesidad inducida por la dieta.
El tercer problema es que el trabajo mas interesante sobre la leptina y su cascada de efectos
centrales viene del análisis de una situación externa, es decir, comer después de 24 o 48 horas
de privación de comida. Resta mostrar que estos cambios funcionales en la función de
peptidos centrales son relevantes para los controles de ingesta y el peso corporal bajo
condiciones más normales.
Para resumir, este campo de investigación es floreciente. Mucho de su progreso, tan
hábilmente descrito por nuestros reseñadores, ha sido horizontal, es decir, agrega peptidos a la
lista que afecta la ingesta, almacenamiento y gasto de energía. Menos progreso ha sido logrado
en los problemas verticales más difíciles de la función fisiológica, interacciones y
generalizaciones. A pesar de esta dificultad, los problemas verticales deben ser seguidos para
conocer el significado de las moléculas. Tal significado biológico puede ser descubierto solo
cuando podamos especificar la función de un péptido en las redes neurales centrales que
controlan la ingesta alimentaria y el peso corporal.
Table 1 Chronology of peptide effects on food intake after central or perípheral administration
Perípheral
Central
1957 glucagon
1973 cholecystokinin
1979 bombesin
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~V-~,
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1980 insulin
1981 somatost8:tir
\ )9. v1983 neurotensln
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:¿'<i.' J/.
1984 caltitonin gene-related peptide ~ "~ ,/
1987 tumor necrosis factor
1988 enterostatin
1989 interleukin 1-beta
1991 amylin
1992 apolipoprotein AIV 1998
glucagon-like peptide -1
e.,.;
P
1974 opio id s
1977 thyrotropin-releasíng hormone
1979 cholecystokinin, insulin
1981 bombesin
1982 neurotensin
1983 corticotropin-releasing factor
1984 calcitonin gene-related peptide, somatostatin
1985 neuropeptide Y
1986 galanin, alpha melanocyte-stimulating hormone
1988 interleukin-1 beta, tumor necrosis factor alpha
1991 amylin, enterostatin
1992 tumor necrosis factor beta
1993 apolipoprotein AIV
1993 agouti protein
19941eptin
1996 urocortin, glucagon-like peptide 1, melanin concentrating hormone
1997 agouti related protein
1998 orexins, cocaíne and amphetamine regulated transcript
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