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HEMOCROMATOSIS
HEREDITARIA
Violeta Malo de Molina Zamora
Servicio de Digestivo. HUIGC
Las Palmas de GC, 2 junio 2005
Caso clínico
♂ 39 años
Antecedentes
personales
Bebedor grado tóxico
Ex ADVI (ADVP durante 2 meses) hace 15 años
Fumador ocasional de marihuana
No antecedentes médico-quirúrgicos
ni consumo de fármacos
Enfermedad
actual
Asintomático
Caso clínico
Aporta esta
analítica
Hb 15.9 Hto 46 Plaquetas 209.000
Leucos 12.900 VSG 8
GOT 81, GPT 184, GGT 154, hierro 235
Glucosa, Urea, Cr, Na, K, ácido úrico,
colesterol, triglicéridos, Bilirrubina
IgM VHA (-), HBsAg (-), Ac VHC (+)
Caso clínico
¿Qué hacemos?
Estudio de hipertransaminasemia
Caso clínico
Hemograma y
coagulación
Hb 17 Hto 49 Plaquetas 209.000
Leucos 12.900 VSG 5
Índice de quick 100%
Bioquímica
Glucosa 132, Triglicéridos 294, GOT 80,
GPT 207, FA 143, GGT 186
Sideremia 216, IST 68%, ferritina >1000
Ceruloplasmina, alfa1 antitripsina,
Ac anti LKM, mitocondriales,
ANA, TSH, T3, T4, proteinograma, AFP
Serología
Ac VHC (+) genotipo 4c/4d
CV 3,5 millones/ml
Caso clínico
Hepatopatía por VHC +
alteración parámetros hierro
¿Es la sobrecarga
de hierro 2ª?
¿Cómo está el hígado?
¿Qué hacemos?
Caso clínico
Estudio
genético
Homocigoto C282Y/C282Y gen HFE
Biopsia
hepática
Cirrosis hepática activa con amplia siderosis
tanto en células de Kupffer como en hepatocitos,
macrófagos portales y
epitelio de conductos biliares
Caso clínico
Cirrosis hepática 2ª a
Hemocromatosis hereditaria
e infección por VHC
HEMOCROMATOSIS
HEREDITARIA
Antecedentes
 1865 Trosseau.
1º caso AP
 1889 Von Recklinghausen.
“Hemocromatosis”. Trastorno sanguíneo
que producía hiperpigmentación en la piel.
 1935 Sheldon. Monografía de 311 casos. Defecto congénito
metabolismo del hierro
 1960 MacDonald Desorden nutricional asociado al alcoholismo
 1976 Marcel Simon. HAR 6p en la región HLA-A3
 1996 Feder. Gen HFE
Definición
 Grupo de trastornos genéticos caracterizados por
aumento en la absorción intestinal y depósito de
hierro en el organismo
 Mayoría: mutación gen HFE
80-90% homocigotos para
mutación C282Y
Proteína HFE
Causas de sobrecarga de hierro
Hemocromatosis
hereditarias
 ASOCIADA AL GEN HFE
 No asociadas al gen HFE
H juvenil (Cromosoma 1q), H asociada receptor
transferrina 2 o ferroportina 1, H. africana
 Enfermedades hematológicas
Sobrecargas de
hierro secundarias
Talasemia mayor, A. sideroblásticas, a.
hemolíticas crónicas, a, aplásicas…
 Sobrecarga parenteral de hierro: transfusiones de
hemoconcentrados, hierro iv, hemodiálisis,
 Enfermedades hepáticas crónicas
Hepatitis B y C, enfermedad hepática
alcohólica, EHNA, PCT
 Miscelánea
Hemocromatosis neonatal, Atransferrinemia,
 Aceruloplasminemia

Patogenia
 Absorción:
 Normal: 1mg hierro/d
 HH: 3-6 mg/d  0,5g/año
Proteína HFE
Patogenia
Epidemiología
 Enfermedad genética más frecuente en Occidente
Portadores 10%
 Prevalencia de HH: 1/200-400 europeos
caucásicos
 Europa:
 Norte: 80-90% C282Y-C282Y
 Cuenca mediterránea: 50-70% C282Y-C282Y
 España: 16 hospitales. Grupo de la HH de la AEEH

Genotipo gen HFE
 Mayoría asintomáticos
 40 – 50 años
 10 ♂: 1♀
C282Y H63D
+/+
-/+
-/-
-/-/+
-/-
%
83,3%
5%
5%
Clínica
 Afectación orgánica irreversible
 Sobrecarga férrica con síntomas incipientes
 Sobrecarga férrica leve (2-5 g) y sin síntomas
 Predisposición genética
Clínica
 MAYORÍA:
 ASINTOMÁTICOS
 Síntomas inespecíficos: astenia, artralgias…
 Hepática
 Hepatomegalia, 30 – 50% hipertransaminasemia,
Cirrosis
 Hepatocarcinoma (x 20-200)
 Potenciación hepatopatía alcohólica
 Endocrino
 Diabetes mellitus. Célula beta. 40%
 Hipogonadismo. Pérdida líbido, impotencia,
osteopenia
 Hipotiroidismo
Clínica
 Cutánea: (70%) hiperpigmentación
 Cardíaca (30%)
 Miocardiopatía:
 Arritmias auriculares y ventriculares
 Insuficiencia cardíaca
 Articular (20-30%)
 Artropatía de 2ª y 3ª articulación MCF
Clínica
 Susceptibilidad a infecciones
 V. vulnificus
 L. monocytogenes
 Y. enterocolitica y pseudotuberculosis
 Aumento neoplasias extrahepáticas ?
Diagnóstico
 1. Pruebas serológicas
 2. Estudio genético
 3. Biopsia hepática
 4. Flebotomía cuantitativa
 5. Pruebas de imagen
Diagnóstico
 1. Pruebas serológicas:
 Índice Saturación Transferrina




Ferriteninemia





Manifestación fenotípica más temprana, +S
IST > 45% en ♂ y IST > 40% en ♀
Alcoholismo
IST > 50%: S: 0.92, E:0.93, VPP
0.86 de fase aguda:
Reactante
Hepatitis virales, EHNA,
Neoplasias, artritis reumatoide
Depósitos de hierro
Menos S que IST, No Específica
Valores > 300 ηg/ml en ♂ y > 200 ηg/ml en ♀
En HH confirmada, Si > 1000 ηg/ml: fibrosis hepática
Sideremia
Diagnóstico
 2. Estudio genético

C282Y/C282Y o C282Y/H63D

Confirmación diagnóstica si sobrecarga férrica
por ↑ IST o ferritina, tinciones o biopsia
hepática

Cribado familiar (único)

Cribado poblacional
Diagnóstico
 3.


Biopsia hepática
Diagnóstico: si test genético negativo y
para exclusión otras causas hepatopatía
Pronóstico: Grado fibrosis, cirrosis
CHH (μmol/g)
• Normal: < 25 μmol/g ó < 1400 μg/g
• Si > 71 μmol/g : HH o sobrecarga postransfusional
Exceso hierro hepático:
• Mínimo:
≈ 1,5 g (CHH > 30 μmol/g)
• Moderado: 2–5 g (CHH > 100 , ferritina ≈ 500)
• Importante > 5 g (CHH > 200, ferritina ≈ 750)
Diagnóstico
IHH = CHH (μmol/g) /edad paciente
IHH > 1,9  HH homocigota y
postransfusionales (10% es <)
• Si IHH < 1,5  heterocigotos y
hemosiderosis 2ª (OH)
• Si
 Limitaciones




30-50% homocigotos C282Y no tienen
expresión fenotípica:
Solo 85% de homocigotos C282Y y ↑
CHH tienen IHH >1,9
Algunos pacientes con sobrecarga
férrica no por HH pueden tener IHH
>1,9
Entre IHH 1,5-1,9: no diferenciar entre
HH homo-heterocigota
Diagnóstico
IHH = CHH (μmol/g) /edad paciente
IHH > 1,9  HH homocigota y
postransfusionales (10% es <)
• Si IHH < 1,5  heterocigotos y
hemosiderosis 2ª (OH)
• Si
 Utilidad



Cuando test genético no está
disponible
Cuando pruebas serológicas son
anormales y el test genético es
negativo
Determinar el grado de daño
histológico y número flebotomías
necesarias.
Diagnóstico
 4. Flebotomía cuantitativa

Depósitos de hierro:
 ♀: 750 mg
 ♂: 1000 mg


1 Flebotomía: 200-250 mg de hierro
Si no HH  anemia tras 4-5 flebotomías
Sintomático
Familiares 1º grado
Asintomático
1. Enfermedad hepática no explicada
con + ferritina
IST en ayunas
1. Alteración
de marcadores de
alteración de marcadores
hierro séricos
hierro sérico en analítica rutina
2. DM – 2 con
IST <45%
IST >45%
2. Hallazgo casual de hipertransaminasemia
•
Hepatomegalia
ferritina Ø
y ferritina
inexplicada/ atenuación
hepáticaelevada
en TC
• yHipertransaminasemia
•
Enfermedad cardíaca
Genotipo
•
Disfunción
PARAR sexual precoz
3. Artropatía atípica, cardiopatía o
disfunción sexual en ♂ precoces
C282Y/H63D
Heterocigoto C282Y
o no C282Y
C282Y/C282Y
< 40 años, ferritina <1000
y GOT/GPTØ
Excluir otras enfermedades
hepáticas o hematológicas
± biopsia hepática
±
Flebotomía
terapeutica
+
> 40 años Y/O
ferritina >1000
o GOT/GPT elevadas
Biopsia hepática para CHH
e histopatología
AASLD, Hepatology 2001; 33:1321
Tratamiento
 La deplección hierro ANTES de
cirrosis/miocardiopatía o diabetes reduce la
morbimortalidad
MEJORA
NO MEJORA
Malestar y fatiga
Hiperpigmentación
Hipertransaminasemia
Dolor abdominal
Requerimientos insulina
Disfunción cardíaca
Hepatomegalia
Riesgo 1ª HDA x VE
Artropatía
Diabetes ID
Hipogonadismo/impotencia
Cirrosis
Riesgo HCC (30%)
Tratamiento
 Flebotomías






500 mL = 200 – 250 mg hierro semanales
Determinar Hb antes de cada flebotomía (caída
Hto no > 20% inicial)
Determinar ferritina cada 10-12 flebotomías
Interrumpir cuando ferritina < 50 ηg/mL. Si ferritina
< 25 ηg/mL: deficiencia de hierro
Mantenimiento: ferritina 25 -50 ηg/mL
¿En asintomáticos, a qué edad comenzar?
Tratamiento
 Si contraindicación: Anemia, ICC grave
hipoproteinemia:

Desferroxiamina
 20-40 mg/kg/d en PC sc o im
 Extraen 10-20 mg/día
 Dieta: evitar suplementos vitamina C y
alimentos ricos en hierro
 Tto de la ICC, cirrosis y/o diabetes
 Tto de ↓ líbido-cambios sexuales 2º
 Cirrosis hepática avanzada: THO
Tratamiento
 Sobrecargas hierro secundarias



Flebotomías
Diseritropoyesis o anemia hemolítica:
desferroxiamina
No siempre útil la ferriteninemia en el seguimiento
Pronóstico
 Sin tto, la supervivencia
 5 años: 18%
 10 años: 6%
 Si tratamiento antes de
cirrosis , diabetes o
miocardiopatía
Niederau C, Fischer R, Sonnenberg A. Survival and causes if death
in cirrhotic and noncirrhotic patients with primary hemochromatosis.
N Engl J Med. 1985;313:1256-1262.
Caso clínico
 Inició flebotomías terapéuticas



Inicialmente c/2 semanas
c/ mes
c/ 3 meses
 Informe al médico de familia para cribado
familiar.
Caso clínico
Actualmente



Impotencia
Diabetes mellitus tipo 2 no ID
Necrosis avascular de cadera
Hemograma: Hb 16.9, Hto 49%, plaq 230.000, IQ 100%
Bqm: glucosa 146, GPT 62, colesterol 312, IST 22%, ferritina 20
Urea, creatinina, iones, Bb, AFP, GOT, FA, GGT, proteinograma
Ecografía abdomen:
Hígado de morfología y ecoestructura normal, sin LOES.
Vena porta, bazo, páncreas y riñones sin alteraciones.

Pendiente de iniciar IFN pegilado + ribavirina
En la hemocromatosis… “Más vale prevenir…”
GRACIAS