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El estado hipercoagulable
Evaluación y diagnóstico
Dr. Luis Javier Marfil Rivera
Profesor
Servicio de Hematología
Hospital Universitario “Dr. José E González” UANL
TROMBOSIS
Magnitud del problema
 600,000 pacientes/año
se internan a causa de
TVP o EP.
 25% mueren dentro de
los primeros 7 días.
 12% de los pacientes
hospitalizados tienen EP
sintomático.
 Es causa de más de
200,000 muertes por
año.
Arch Int Med 158:585,1998
Arch Int Med 159:445,1999
TROMBOSIS
Magnitud del problema
 Incidencia: 1:100,000h/año
 Incidencia de TVP
 Población general: 0.1%
 Ancianos: 1%
 Hospitalizados: 15%
 Incidencia de EP
 650,000 casos por año
 200,000 muertes por año, 11%
dentro de la primera hora.
 Si se diagnostica en Urgencias:
5% de mortalidad
 Diagnóstico fallido: 30% de
mortalidad
Arch Int Med 158:585,1998
TROMBOSIS
Magnitud del problema
 Síndrome post-flebítico
 Incompetencia valvular
 Hipertensión endovenosa
 Después de 5 años post-trombosis
 95% de los pacientes tenían hipertensión venosa
 90% con signos y síntomas objetivos de insuficiencia venosa
 50% mostraban disfunción de la bomba muscular en pantorrilla
 15% con síntomas de claudicación venosa
 15% con úlceras venosas (varicosas)
Eur J Vasc Surg 4:43,1990
TROMBOSIS
Factores de riesgo(1)
Estasis venosa
 Inmovilidad
 Recluimiento en cama por 4 días
 Viajes largos por tierra o aire
 Parálisis
 Accidente vascular cerebral
 Lesión medular
 Aparato de yeso en extremidades inferiores
Hipercoagulabiliad (enfermedad subyacente)
 Enfermedad tromboembólica previa
 Cáncer
 Síndrome nefrótico
 Enfermedades inflamatorias (LES)
 Sepsis
TROMBOSIS
Factores de riesgo(2)
Enfermedades de la coagulación (hereditarias o adquiridas)
 Resistencia a la Proteína C activada
 Deficiencia de Antitrombina III
 Deficiencia de Proteína C
 Deficiencia de Proteína S
 Síndrome de Antifosfolípidos
 Alteraciones del Fibrinógeno o del Plasminógeno
Concentración de Estrógenos elevada
 Embarazo
 Periodo post-parto < 3 meses
 Aborto electivo o espontáneo
 Anticonceptivos orales o de otro tipo
TROMBOSIS
Factores de riesgo(3)
Daño a la íntima venosa
 Abuso de drogas
 Traumatismos
 Catéter endovenoso
 Cirugía reciente
Multifactorial
 Edad mayor a los 60 años
 Enfermedad cardiaca
 Obesidad
West J Med 173:194,2000
Estados hipercoagulables
Definición
 También conocidos como estados pretrombóticos o
trombofilia
 Estados patológicos en donde existe una predisposición
anormal a la formación de coágulos en la circulación
 Comprende dos situaciones diferentes:
» Alteraciones de laboratorio o condiciones clínicas con
riesgo aumentado de complicaciones trombóticas
» Trombosis recurrente en pacientes sin factores
predisponentes reconocibles
Estados hipercoagulables
Clasificación
 Primarios
Pacientes con una anormalidad específica de la
coagulación claramente identificada
 Secundarios
Pacientes con diversas condiciones clínicas con un
riesgo aumentado de trombosis en los cuales la
patología exacta de la trombosis no es clara
Estados hipercoagulables
Primarios








Deficiencia de Antitrombina III
Deficiencia de las proteínas “C” y “S” de la coagulación
Resistencia a la Proteína Ca (Mutación de Leiden) y
Mutación del Gen de la Protrombina A20210G
Hiperhomocistinemia
Alteraciones del Sistema de la Fibrinolisis
 Hipoplasminogenemia
 Plasminógeno anormal
 Deficiencia del Activador del Plasminógeno
Disfibrinogenemia
Deficiencia el factor XII
Síndrome de Antifosfolípidos Primario
Estados hipercoagulables
Secundarios(1)
Alteraciones de la Coagulación y Fibrinolisis
 Cáncer
 Embarazo
 Síndrome nefrótico
Alteraciones de las Plaquetas
 Síndromes Mieloproliferativos
 H.P.N.
 Hiperlipidemias
 Diabetes Mellitus
 Trombocitopenia inducida por heparina
Estados hipercoagulables
Secundarios(2)
Alteraciones de los Vasos Sanguíneos y la Rehología
 Estasis venosa
 Superficies artificiales
 Vasculitis y Enfermedad Vascular Oclusiva
 Hiperhomocistinemia/Homocistinuria
 Hiperviscosidad
 Púrpura Trombocitopénica Trombótica
Estados hipercoagulables
Indicadores clínicos
 Historia familiar de trombosis
 Trombosis recurrente sin factores predisponentes
 Trombosis en sitios inusuales
 Trombosis a edad temprana (menos de 40 años)
 Resistencia a la terapia antitrombótica




convencional
Trombosis neonatal sin causa aparente
Trombosis arterial antes de los 30 años
Prolongación inexplicada del TP o del TTPa
Cuadro clínico sugestivo de SAF
Estados hipercoagulables
Evaluación por laboratorio









Determinación de Antitrombina III
 Funcional y Protéica
Determinación de la Proteína C
 Funcional y Protéica
Determinación de la Proteína S
 Funcional e Inmunológica
Determinación de la Resistencia a la Proteína Ca y la Mutación
del Factor V Leiden
Determinación de la Mutación del gen de la Protrombina
A20210G
Cuantificación de Homocisteína en sangre
Tiempo de Trombina y Reptilasa (disfibrinogenemias)
Determinación de Anticuerpos Anticardiolipina
Determinación del Anticoagulante Lúpico
Estados hipercoagulables primarios
Incidencia
Causa
%
Deficiencia de AT-III
4
Deficiencia de Pca
6
Deficiencia de PS
6
Resistencia a PCa y Leiden
20
Mutación A20201G
18
Aumento del FVIII
Frecuente
Disfibrinogenemia
1
Hiperhomocistinemia
1
Estados hipercoagulables primarios
Deficiencia congénita de AT-III
 Herencia autosómica dominante con prevalencia de 1:400
 55% de los individuos con defecto bioquímico, tienen




cuando menos un evento trombótico en su vida
Se reconocen dos tipos diferentes;
Tipo I: defecto en la síntesis de la proteína
Tipo II: defecto en la molécula de la proteína (funcional)
En ambos tipos se encuentra una disminución de la
función de la proteína en un 50% de lo normal
Se cuenta con concentrados de AT-III en el mercado
El Danazol puede aumentar la concentración de la
proteína en el plasma
Estados hipercoagulables primarios
Deficiencia adquirida de AT-III
Síndrome de CID
Síndrome de Pre-eclampsia - Eclampsia
Síndrome nefrótico
Cáncer (leucemias)
Desnutrición
Drogas:
 Heparina
 Estrógenos
 Asparaginasa
Estados hipercoagulables primarios
Deficiencia de proteína “C”
 Herencia autosómica dominante con prevalencia de





1:300
75% de los individuos deficientes, presentan uno o
varios eventos trombóticos en su vida
Algunos individuos presentan solo síntomas leves
Se reconocen dos tipos diferentes:
Tipo I: defecto en la síntesis de la proteína
Tipo II: defecto en la función de la proteína
Se asocia a necrosis cutánea inducida por warfarina
El estado Homocigoto se manifiesta como Púrpura
Neonatal Fulminante (púrpura fulminans neonatal)
Estados hipercoagulables primarios
Deficiencia de proteína “S”
 Herencia autosómica dominante con prevalencia de





eventos trombóticos de 40% a 70% de los individuos
deficientes
Difícil de estudiar por el laboratorio ya que el 60% de la
proteína se encuentra unida a una proteína
transportadora para la fracción C4b del complemento
Sólo la Proteína “S” libre es la que actúa como cofactor
El estado hipercoagulable se presenta al haber una
disminución de un 50% a 60% de la proteína total
No se cuenta con ensayos de laboratorio que estudien la
función de la proteína “S”
Es dependiente de la vitamina K por lo que se puede
asociar con necrosis cutánea
Estados hipercoagulables primarios
Resistencia a la Proteína C





La PCa inactiva por hidrolización a los factores Va y VIIIa
Herencia autosómica dominante con penetrancia variable
Explica el 20% de los casos aleatorios de TVP/TEP y el
50% de los casos de trombofilia familiar seleccionados
De un 10% a un 20% de los casos no se explican por la
mutación de Leiden, son adquiridos y se asocian a otras
patologías
El diagnóstico se hace con la determinación de la
actividad de la PCa con TTPa con y sin PCa y por la
determinación de la mutación de Leiden (R506Q) en el
gen del factor V por PCR
Estados hipercoagulables primarios
Disfibrinogenemias
 Herencia usualmente autosómica dominante y se puede





asociar lo mismo a hemorragia que a trombosis
Se asocia o causa defectos en:
Liberación de fibrinopéptidos (A)
Formación de monómeros de fibrina
Catalización del Factor XIII
Los tiempos de Trombina y Reptilasa son anormales
La concentración del Fibrinógeno (proteína) en normal
La variedad adquirida se asocia con Hepatomas y
Enfermedad Hepática
El tratamiento es a base de crioprecipitados
Estados hipercoagulables primarios
Hiper homocistinemia (uria)
 La Homocistinuria es bien conocida como causa de
Enfermedad Vascular Oclusiva en edad temprana
 El estado homocigoto tiene una prevalencia de 1:20
a 1:200
 30% de los individuos con Enfermedad Vascular
Oclusiva periférica o cerebral menores de 50 años,
son heterocigotos para la Homocistinuria
 Se recomienda el tratamiento con Piridoxina
Estados hipercoagulables secundarios
Síndrome de antifosfolípidos
Compuesto por dos síndromes clínicos
diferentes:
 Síndrome de Anticoagulante Lúpico-
Trombosis
 Síndrome de Anticuerpos Anticardiolipina-
Trombosis
Estados hipercoagulables
Antifosfolípidos anticardiolipina
 Son más frecuentes que el Anticoagulante
lúpico en proporción de 5 a 6:1
 Se asocia con Trombosis tanto arterial
como venosa, Pérdida fetal o Aborto
Habitual y Trombocitopenia
 Se ha clasificado en Primarios y
Secundarios
Estados hipercoagulables
Antifosfolípidos anticardiolipina
 Tipo I
Trombosis Venosa Profunda con o sin Embolismo
Pulmonar
 Tipo II
Trombosis Arterial Coronaria
Trombosis Arterial Periférica
Trombosis Aórtica
Trombosis Arterial Carotídea
 Tipo III
Trombosis de las Arterias de la Retina
Trombosis de las Venas de la Retina
Trombosis Cerebrovascular
Isquemia Cerebral Transitoria
Estados hipercoagulables
Antifosfolípidos anticardiolipina
 Tipo IV
Mezclas de los Tipos I, II y III ( los casos son raros)
 Síndrome de Pérdida Fetal
Trombosis Vascular Placentaria
Trombocitopenia Materna (poco común)
Pérdida fetal más común en el primer trimestre
La pérdida fetal puede ocurrir en el 2do. ó 3er. trimestre
Estados hipercoagulables
Antifosfolípidos anticardiolipina
Primario
 No hay evidencia de
enfermedad subyacente
Secundario
 Lupus Eritematoso
 Enfermedad Mixta
 Esclerodermia
 Artritis Reumatoide
 Polimiositis
 Síndrome de Sjörgen
 Cáncer
 Infección
 Inflamación
 Inducido por Drogas
Estados hipercoagulables
Antifosfolípidos anticardiolipina
Mecanismo de acción
 Interferencia con la liberación endotelial de la
prostaciclina (PGI2)
 Interferencia a la activación vía trombomodulina de la
proteína C
 Interferencia al proteína S como cofactor
 Interferencia con la actividad de la Antitrombina III
 Interacción con los fosfolípidos de la membrana
plaquetaria llevándolos a su activación
 Interferencia con la liberación del activador tisular del
plasminógeno
Estados hipercoagulables
Antifosfolípidos anticardiolipina
Manifestaciones clínicas
 Trombosis arterial o venosa
 Enfermedad cardiovascular
 Enfermedad cutánea
 Enfermedad neurológica
 Vasculitis y enfermedades de la colágena
 Síndrome obstétricos
 Enfermedades diversas
Estados hipercoagulables
Antifosfolípidos anticardiolipina
Tratamiento recomendado
Tipo I y II
 Heparina endovenosa y Heparina subcutánea crónica
Tipo III
 Cerebrovascular
 Anticoagulación oral con un INR entre 2.5 y 3.0 más
dosis bajas de aspirina (80 mg diarios)
 Retinal
 Pentoxifilina a dosis de 400 mg cuatro veces por día
Tipo IV
 Será de acuerdo a la combinación que se presente
Estados hipercoagulables
Antifosfolípidos anticardiolipina
Tratamiento (2)
Síndrome de Pérdida fetal
Preconcepción: 80 mg de aspirina por día
Pos concepción:
 Heparina subcutánea, 5,000 U c/12 h
 Heparina fraccionada, 7,500 U c/12 h
 Warfarina: de acuerdo al INR, iniciar después de la
semana 12 y continuar hasta 15 días antes del
nacimiento
 Corticoesteroides: Prednisona a dosis de 1 a 2 mg
por kilo por día hasta desaparecer el anticuerpo
Estados hipercoagulables
Antifosfolípidos anticardiolipina
Drogas asociadas
Fenitoína
Quinidina
Quinina
Hidralazina
Procainamida
Fenotiazinas
Interferón alfa
Cocaína
Estados hipercoagulables
Antifosfolípidos antilúpico
Diagnóstico por laboratorio
 Tiempo de protrombina y tromboplastina parcial
 Tiempo de coagulación con kaolín en plasma
 Tiempo de coagulación con la víbora de Russel
 Prueba de neutralización de las plaquetas
 Tiempo de coagulación con tromboplastina diluida
 Técnica en gel de agarosa
 Ensayos inmunológicos anticardiolipina y antifosfolípidos
Estados hipercoagulables
Antifosfolípidos antilúpico
Prueba de laboratorio
 Tiempo de protrombina

 Tiempo de tromboplastina

parcial
 Tiempo de coagulación con
Heptest
 Tiempo de coagulación con
factor tisular
 Fosfolípidos diluidos
 Inmunológicos




Eficacia diagnóstica
Limitada, solo sensible a
títulos altos
Examen útil. Requiere
reactivo sensible
Se usa para el control del
tratamiento con heparina
Estudio experimental. Muy
sensible al Ac. Lúpico
Estudios de tamizaje rápidos
y confiables
Realizable y específicos
Estados hipercoagulables
Antifosfolípidos
Quien debe ser evaluado para buscar este síndrome?
 Mujeres con Lupus antes del embarazo o con historia
de abortos recurrentes o trombosis arterial o venosa
 Mujeres sin Lupus pero con historia de abortos
repetidos o trombosis
 Pacientes menores de 40 años con historia de
trombosis arterial o venosa
 Todo aquel paciente con los signos clínicos del
síndrome en cualquiera de sus manifestaciones
Estados hipercoagulables
Antifosfolípidos
Que tipo de estudios se deben de realizar?
 Pruebas de tamizaje con ensayos que utilicen
fosfolípidos como: TP, TTP, Tiempo de coagulación
con veneno Russel, Dilución de tromboplastina,
Coagulación con kaolín
 Demostración de la presencia de un inhibidor (mezcla
vol:vol PN/PE o bien dilución 1:4)
 Demostración de la dependencia a fosfolípidos del
inhibidor (adición de fosfolípidos al sistema)
Estados hipercoagulables
Antifosfolípidos
Que valor clínico se le debe de dar a los resultados?
 Una sola determinación positiva o negativa en
presencia de un cuadro clínico sugestivo, no descarta
o confirma la presencia de la enfermedad
 En pacientes con LES se identifican con más
frecuencia los anticuerpos IgG que son los que se
asocian con pérdida fetal
Estados hipercoagulables
Antifosfolípidos
Cuando y como tratar a los enfermos?
 Si no hay evidencia de signos clínicos de la
enfermedad se deberá dar seguimiento por
laboratorio por espacio de 3 a 6 años. En caso de
episodios relacionados con la enfermedad, se
deberá de dar tratamiento
 Si hay historia de trombosis, se deberá anticoagular
en forma crónica y se deberá asociar con
tratamiento con esteroides
 Si es resistente a los esteroides, se utilizarán
inmunosupresores
El problema más grave de los médicos
de hoy es que quieren ser Importantes
en vez de ser Utiles
Dr. Ignacio Chávez
Nunca consideres el estudio
como una obligación,
sino como una oportunidad
para penetrar
en el bello y maravilloso
mundo del saber
Albert Einstein