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Virus del Papiloma Humano
M.Paz
MICROBIOLOGÍA II
UMG-2011
Papiloma virus
Familia: Papillomaviridae
 Anteriormente:
Papoviridae


Virión con cápside
icosaédrica

ADN circular
bicatenario
VPH





Virus ADN, sin envoltura, simetría (I), 72 capsómeros
Tamaño 40-60 µm y Ubicuo
Tropismo: célula epitelial
Causantes de verrugas y cáncer.
Las verrugas son usualmente benignas pero pueden
convertirse en carcinomas malignos.



epidermodisplasia verruciformis.
Asociados con diferentes carcinomas.
Ca de células escamosas de laringe, esófago y pulmón se
parecen mucho histológicamente y pueden también
involucrar virus de papiloma.
ORGANIZACIÓN GENOMICA

LCR:Contiene los promotores que
inician la replicación y controlan la
transcripción.

E: ( E1- E7)Controla la replicación
del DNA e induce la
transformación maligna de la célula
huésped.

L: (l1-L2) genes que codifican para
proteínas estructurales de la
cápside.
ORGANIZACIÓN GENOMICA






E1: Involucrada en la replicación viral.
E2: importante modulador de la transcripción viral
y tiene un rol en la replicación.
E4: Son filamentos citoplasmáticos, juega un rol en
la replicación.
E5: Localizada en la membrana celular puede
estimular la actividad transformadora del receptor
del factor de crecimiento y contribuye a la
oncogenicidad.
E6: Proteína oncogénica y liga la p53 (gen supresor
de tumores)
E7: proteína oncogénica que se liga al
Retinoblastoma (Rb), inhibiendo su función.
PATOGENICIDAD

Incubación: 3-4 meses
Hiperqueratosis
Coilocitos
Viriones
REPLICACION
Células Escamosas
Células Granulares
Células Espinosas
Células Basales
Lamina basal
Fibroblastos
Epidermis
VPH
Tres categorías clínicas
 1. Anogenital y/o mucosa


Latente (asintomática)
Subclínica


Clínica



Lesiones evidentes con ácido acético (3-5%)
Aparentes a simple vista
2. Cutáneo no-genital
3. EV (epidermodisplasia verruciformis)

Displasia Lewandowsky-Lutz (VPH 5 y 8)
VPH


Existen más de 100 tipos de HPV
No todos asociados a cáncer






Causa 16% de cáncer en mujeres
10% de todos los cánceres.
Más comunes: tipos 6 y 11
Oncogénicos: tipos 16 y 18 (70% de ca cervical)
Oncogenes: E6 y E7
“Alto riesgo”: 13 HPV transmitidos sexualmente que establecen
infecciones persistentes y causan cáncer en humanos

Tipos: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 y 68.




Neoplasia cervical intraepitelial (NIC)
Neoplasia intraepitelial vulvar (NIV)
Neoplasia intraepitelial del pene (NIP)
Neoplasia intraepitelial anal (NIA)
VPH de alto riesgo



Reconocido papel oncógeno pero…
La infección sola no causa transformación maligna del
tejido infectado.
Cofactores:





Uso de tabaco
Radiación ultravioleta
Embarazo
Inmunosupresión
Deficiencia de folatos
Papiloma virus
PATOGENESIS

El virus se adquiere por contacto directo e infecta a células
epiteliales de la piel o de las membranas mucosas.

Los virus provocan un crecimiento benigno de las células,
que dan lugar a las verrugas.

El tropismo tisular y el cuadro clínico dependen del tipo de
papiloma virus.

La replicación viral depende de la fase de diferenciación de la
célula epitelial: es persistente en la capa basal y activa en los
queratinocitos diferenciados.
Papiloma virus
Epidemiología



Virus resistente a la inactivación
Persiste en el hospedero
Se encuentran en todo el mundo y sin incidencia
estacional
Mecanismo de transmisión



Contacto directo (fomites, superficies contaminadas)
Contacto sexual
Canal del parto
Papiloma virus
Síndromes clínicos

Verrugas en manos y pies (1-4)
Papiloma laríngeo (pedunculado)
Papiloma oral
Papiloma conjuntival

Condilomas acuminados/verrugas anogenitales

Neoplasia intraepitelial cervical

Cáncer genital, laríngeo, peneal, vulvar, rectal y
cervicouterino



Enfermedad Cutánea No Genital
Tipo de HPV
Verrugas vulgares
1, 2, 4, 26, 27, 29, 41,
57, 65
Verrugas plantares
1, 2, 4, 63
Verrugas planas (verrucae plana)
3, 10, 27, 28, 38, 41,
49
Verrugas de carnicero
1, 2, 3, 4, 7, 10, 28
Epidermodisplasia verruciformis (benigna)
2, 3, 10, 12, 15, 19, 36,
46, 47, 50
Epidermodyiplasia verruciformis (maligna o benigna)
5, 8, 9, 10, 14, 17, 20,
21, 22, 23, 24, 25, 37,
38
Lesiones de piel no verrugosas
37, 38
Enfermedad mucosa no genital
Papilomatosis respiratorio
6, 11
Carcinoma de células escamosas de pulmón
6, 11, 16, 18
Papiloma laríngeo
6, 11, 30
Carcinoma de células escamosas de los senos
16, 18
Papilomas conjuntivales
6, 11
Carcinoma conjuntival
16
Carcinoma oral
16, 18
Condilomata acuminata
6, 11, 30, 42, 43, 44, 45, 51, 52, 54
Condilomata gigante
6, 11
Neoplasia intraepitelial inespecífica
30, 34, 39, 40, 53, 57, 59, 61, 62, 64, 66, 67, 68,
69
Neoplasia intraepitelial de bajo grado
6, 11, 43
Neoplasia intraepitelial intermedia
31, 33, 35, 42, 44, 45, 51, 52
Neoplasia intraepitelial de alto grado
16, 18, 56, 58
Carcinoma de vulva
6, 11, 16, 18
Carcinoma de vagina
16
Carcinoma de cervix
16, 18, 31
Carcinoma de ano
16, 31, 32, 33
Carcinoma in situ de pene (Queyrat’s)
16
Carcinoma de pene
16, 18
Cáncer oral



Estudio en 300 pacientes con
cáncer de garganta mostraron
infección por VPH
Probabilidad 32 veces mayor
de desarrollar cáncer oral
que un grupo no infectado.
Factores de riesgo: fumar y
consumir alcohol excesivo.
Epidermodisplasia verruciformis



Infección crónica con VPH.
Erupción en piel (de plana a
papilomatosa), placas pigmentadas
rojizas a cafés en el tronco, manos,
extremidades superiores e
inferiores y cara.
Las lesiones se vuelven malignas
después de la edad de 30 años.
verruga
Carcinoma de
células escamosas
Epidermodisplasia verruciformis.
Pápulas queratóticas
en codo
Epidermodisplasia verruciformis.
VPH
Cáncer urogenital
verruga
Ca de células escamosas
Virus del papiloma se encuentran en 91% de mujeres con cáncer cervical
Ca de células escamosas:
Laringe
Esófago
Pulmón
todos histológicamente similares
10% de cáncer humano puede estar vinculado con HPV
25
Virus del Papiloma
>100 tipos identificados – más comunes son los tipos 6 y 11
• Mayoría de cánceres cervicales, vulvares y de pene están ASOCIADOS con los tipos
16 y18 (70% de cáncer de pene)
• La prevalencia de HPV en mujeres es de 22-35%
• En hombres: 2-35% dependiendo de las prácticas sexuales de la población estudiada.
Estudios epidemiológicos:
HPV 16 y HPV 18 transforman los queratinocitos
humanos
Vacuna Efectiva: cuadrivalente (induce fuerte respuesta inmune contra los serotipos)
Proteínas recombinantes HPV 6, 11, 16 y18 proteins en levaduras- Gardasil)
26
Epidemiología del cáncer inducido por
VPH
Diagnóstico clínico


Los hallazgos al examen físico dependerán de los tejidos
involucrados
Estos incluyen una variedad de lesiones cutáneas
características.
<>
Cervix en estado
patológico
Cervix sano
Papiloma virus
Diagnóstico
 Citología (Pap)




IF
ELISA
Verrugas: hiperplasia de células espinosas e
hiperqueratosis
Células coilocíticas: Vacuolización citoplásmica
perinuclear y
agrandamiento nuclear
Papiloma virus
Tratamiento médico
 TODOS TÓPICOS
1.
Modificadores de la
respuesta inmune
(MRI)


2.
Imiquimod
Alfa interferón
Agentes citotóxicos




Podofilox
Podofilina
Keratinolíticos
5-fluorouracilo
Tratamiento
quirúrgico





Remoción quirúrgica
Aspirado ultrasónico
Criocauterio
Electrocauterio
Láser
POLYOMAVIRUS
Polyomavirus (virus oncogénicos)


Antes: Papovavirus
SV40 (virus de polioma del mono)



Virus del polioma murino


Causa sarcoma en hamsters jóvenes
Muchos receptores de vacuna Salk de polio se
contaminaron por virus crecidos en células de riñón
de mono
Causa leucemia en ratones y hamsters
Virus de polioma humano

Dos aislamientos humanos: BK y JC


40
Transplante renal (paciente con estenosis ureteral)
Leucoencefalopatía multifocal
Polyomavirus (virus oncogénicos)

En 1979 (1.5 por 10 millones de habitantes).


En la década de los 80’s




En SIDA se observó en 5% de los pacientes.
Se demostró activación serológica en 10-60% de pacientes con
transplante renal (sin afectar la función del transplante)
Causa nefropatía y fallo de transplante renal relacionados con
la terapia inmunosupresora: TACROLIMUS , MICOFENOLATO
DE MOFETILO Y SIROLIMUS.
Asociado con cáncer humano de próstata.
Mayor patogenia en inmunosuprimidos:


41
HIV +
Pacientes para transplante de riñón
Diagnóstico

Detección del virus en plasma, orina y biopsias de tejido.



Cultivo
PCR
Citología: células “decoy” en la orina (Pap)



Núcleo muy agrandado, con inclusión basofílica rodeada de
cromatina que tiene apariencia gelatinosa
Algunas veces la inclusión nuclear tiene aspecto vesicular o
estar rodeada de un halo y la cromatina puede estar en grumo.
Se confunden con células neoplásicas
Adenovirus
Adenovirus






Virus de tamaño pequeño (90 - 100 nm), sin envoltura,
con ADN de doble cadena.
Hay 51 tipos inmunológicamente distintos (en 6
subgéneros: nombrados del A al F) que pueden causar
enfermedad en los seres humanos.
Ubicuos en humanos y animales
Son generalmente estables contra agentes químicos o
físicos, y en condiciones de pH adversas, pueden
sobrevivir tiempo prolongado fuera del cuerpo.
Reservorio: humano. No tiene vector.
Transmisión: por contacto directo, fecal-oral, y
ocasionalmente mediante agua.
ADENOVIRUS



Su nombre deriva del primer
aislamiento: adenoides
(Rowe,1953)
Cápside icosahédrica con 252
capsómeros
(12 pentones en vértices y 240
hexones)
Cada pentón tiene una fibra
terminada en botón
ADENOVIRUS
Estructura
Proteínas virales
II
Monómemero de
hexón
Estructural
III
Base pentón
Penetración
IIIa
Asociado con base
pentón
Penetración
IV
Fibra
Unión a receptor,
hemaglutinación
V
Núcleo: asociado
con DNA y base
pentón
Similar a histona;
empaquetamiento
VI
Polipéptido menor
hexón
Estabilización/ensam
blaje de partículas
VII
Núcleo
Similar a histona
VIII
Polipéptido menor
hexón
Estabilización/ensam
blaje de partículas
IX
Polipéptido menor
hexón
Estabilización/ensam
blaje de partículas
TP
Proteína terminal
del genoma
Replicación de
genoma
Patogenia y replicación
•
Infecta células mucoepiteliales de los tractos respiratorio,
GI y GU
•
Entrada vía epitelio, se replica y disemina al tejido linfoide.
•
Ocurre viremia

La proteína de las fibras determina la célula blanco

Se adhiere a ella, entra en el núcleo y se replica
Adenovirus- replicación
Cuerpos de inclusión
Tipos de infección

Lítica

Células mucoepiteliales

Virus entra en el epitelio y continúa un ciclo entero de replicación,
resultando en muerte celular

Latente/oculta –crónica
Frecuentemente asintomática


Tejido linfoide (grupos B y C)
Transformación oncogénica (ratas)

Grupo A: replicación truncada

De-regulación de apoptosis y transformación maligna
Curso de la infección respiratoria
Fuente: Medical Microbiology- Murray, Rosenthal, Kobayshi and Pfaller
Epidemiología

Infecciones endémicas, epidémicas y
esporádicas

Muchas son subclínicas

Mayoría: niños en edad escolar

En hombres: mayor prevalencia ITU
”Fenómeno de la punta del iceberg”
Enfermedad clásica
Enfermedad leve
Infección asintomática
infectividad (+)
Adenovirus



Algunos tipos establecen infecciones persistentes y
asintomáticas en las amígdalas, adenoides e intestinos de
huéspedes infectados
Serotipos 1,2,5 y 6 son endémicos de partes del mundo y
la infección es adquirida en la niñez.
Otros tipos:



queratoconjuntivitis epidémica es asociada con serotipos 8,19
y 37.
Las epidemias de enfermedad febril con conjuntivitis se asocian
a una transmisión por el agua en piscinas poco cloradas y lagos.
Los adenovirus entéricos 40 y 41 causan gastroenteritis,
usualmente en niños.
Síndromes clínicos

Ojo


Sistema respiratorio



Rinitis (resfriado común)
Faringitis, Amigdalitis, Bronquitis, IRA, neumonía, síndrome parecido a
la tos ferina (tos perruna)
Genitourinario


Queratoconjuntivitis epidémica, conjuntivitis folicular, fiebre faringoconjuntival
Cistitis hemorrágica aguda, orquitis, nefritis, síndrome óculo-genital
Gastrointestinal


Gastroenteritis, adenitis mesentérica, hepatitis, apendicitis.
Diarrea tiende a durar más que otras gastroenteritis virales.
Cuadros clínicos






Enfermedad respiratoria aguda (predominan serotipos 4 y 7)
Fiebre faringoconjuntival (predominan serotipos 3, 4, y 7)
Keratoconjuntivitis epidémica (8, 19, 37)
Cistitis hemorrágica aguda (serotipos 11 y 21)/nefritis
Gastroenteritis (serotipos 40 y 41)
Infecciones adenovirales en inmunocomprometidos (todos
los serotipos)
Enfermedad respiratoria aguda



Faringitis exudativa
Ronquera y estertores
Puede ocurrir conjuntivitis
Fiebre faringo-conjuntival





Fiebre, coriza, faringitis (puede ser exudativa)
Conjuntivitis folicular bulbar y palpebral (apariencia
granular leve)
Cefalea
Linfadenopatía cervical
Linfadenopatía preauricular (síndrome Parinaud) es
marcador con pequeños ganglios anteriores al oído
Keratoconjuntivitis epidémica






Keratoconjuntivitis folicular severa
Conjuntiva palpebral puede ser granular
Edema palpebral
Lanfadenopatía pre-auricular no es comón pero es un
hallazgo patognomónico
Conjuntivitis hemorrágica
Visión borrosa o molestia resultante de la keratitis.

Puede persistir por meses a años
Cistitis/nefritis hemorrágica aguda







No se describen características significativas en el
establecimiento de la cistitis hemorrágica a no ser la
evidencia de sangre en la orina
La nefritis es caracterizada por dolor del flanco
Pacientes con cistitis hemorrágica son afebriles.
La nefritis es caracterizada por fiebre
Gastroenteritis: si es severa, el paciente tiene signos
de deshidratación
En Inmunocomprometidos: disnea, tos seca,
ronquera, estertores.
Sangre en la orina y diarrea
Complicaciones

Neumonía en niños



enfermedad pulmonar crónica.
Inmunocomprometidos: meningitis
Infección intestinal

invaginación intestinal (INTUSUSCEPCIÓN)
 (bloqueo intestinal que se produce cuando una porción del
intestino se pliega penetrando en otro segmento como un
telescopio).
 Emergencia médica

heces sanguinolentas, vómitos, hinchazón abdominal, flexión de las
rodillas sobre el tórax, fuertes gemidos a causa del dolor, debilidad y
letargo.
Diagnóstico

Muestras clínicas:








hisopados y lavados (nasofaríngeos, conjuntivales, rectales)
Raspados corneales, heces, orina o materiales de biopsia o
autopsia.
Aislamiento viral: cultivo en HeLa, riñón
embrionario humano (HEK)
“Shell vial”
Los serotipos del subgrupo F crecen mejor en una
línea HEK modificada: Graham-293
Detección rápida de tipos entéricos: ELISA o IFI
PCR
Serología es usada principalmente para estudios
epidemiológicos.
Helen Lacks 1951
Tratamiento





No existe cura para las infecciones por adenovirus.
Esteroides tópicos en keratitis.
Antivirales en inmunosuprimidos: ribavirina y
cidofovir
Tratamiento sintomático.
Aumento de la ingesta de líquidos.





Hidratación p.o.
Administración de líquidos y electrolitos i.v.
Medicamentos broncodilatadores
Infecciones severas: respiración asistida.
Infección intestinal:

rehidratación por vía oral
Prevención

Buen lavado de manos

Precaución con contactos

Toallas y almohadas

Clorinación del agua

Desinfección o esterilización de
equipo oftalmológico

Uso de viales de una sola dosis

Vacuna oral de uso restringido

Viva, oral, tipos 4, 7 y 21