Download Investigando las bases moleculares de una enfermedad genetica

Investigando las bases moleculares
de una enfermedad genética:
Síndrome de deleción 22q11.2
Sara R. Heras
José Luís García Pérez lab
Genyo, Granada
Síndrome de deleción 22q11.2
SD 22q11.2 es la enfermedad genética producida por una
microdelección cromosómica
MAS FRECUENTE EN HUMANOS
PREVALENCIA ESTIMADA: 1 de cada 1000 fetos
1 CADA 4000 NACIMIENTOS
Los signos y síntomas del
síndrome de deleción 22q11.2
varían de una persona
afectada a otra.
El síndrome de DiGeorge
El síndrome velocardiofacial (VCFS)
El síndrome de Shprintzen
CATCH22
El síndrome de Sedlackova
Síndrome de deleción 22q11.2
SíNTOMAS MÁS COMUNES
Características
faciales
diferenciadas
Anomalías
en el paladar
Problemas en
el sistema
inmune
Dificultades de aprendizaje
Defectos
cardiacos
Problemas psquiatricos:
ESQUIZOFRENIA
Síndrome de deleción 22q11.2
CAUSA: DESORDEN GENÉTICO
Síndrome de deleción 22q11.2
CAUSA: DESORDEN GENÉTICO
Herencia: entre 5-10%
de los casos diagnotiscados
Entre 90 y 95% % de los casos son por
deleciones de novo en células germinales
22q11.2 deletion syndrome. Nature Reviews. Disease primers (2015), 1, 1-19
Síndrome de deleción 22q11.2
Durante el desarrollo embrionario: La región del embrión que se encuentra afectado
por la deleción 22q.11 controla el desarrollo de la cara, partes del cerebro, el timo,
glándulas paratiroideas, el corazón y la aorta.
Síndrome de deleción 22q11.2
El mecanismo
La delecion 22q11 resulta de un recombinación homóloga entre secuencias repetidas (LCRs)
Grandes preguntas sobre la enfermedad que quedan por contestar:
Por que la region 22q11 es particularmente
vulnerable a ser delecionada?
Por que existe la gran variabilidad clínica????
-Por las variaciones de los genes en la región 22q11.2 del cromosoma no delecionado
--Por genes fuera de la región delecionada.
Síndrome de deleción 22q11.2
(85%)
(5-10%)
La deleción causa una haploinsuficiencia de aprox. 50 genes y 7 microRNAs
Síndrome de deleción 22q11.2
DIAGNOTICO: FISH o hibridación fluorescente in situ
Los enfermos que tengan las deleciones pequeñas menos frecuentes no se pueden
diagnosticar de la forma habitual.
CONOCER LAS BASES MOLECULARES DE ESTA ENFERMEDAD ES FUNDAMENTAL
PARA
ENCONTRAR NUEVOS TRATAMIENTOS
OBJETIVOS DE LOS CIENTÍFICOS DURANTE LA ÚLTIMA DECADA:
IDENTIFICAR QUE GEN O GENES SON RESPONSABLES DE CADA SINTOMA
MODELOS DE RATÓN
Síndrome de deleción 22q11.2
GENES RELACIONADOS CON LA SINTOMATOLOGÍA
TBX1 – Tbox-1:
juega un papel importante en el
desarrollo embrionario. Relacionado con los
problemas
de corazón y sistema inmune
p
11.2
q
Síndrome de deleción de 22q11.2
GENES RELACIONADOS CON LA SINTOMATOLOGÍA
DGCR8
dgcr8+/p
Alteraciones
neurológicas
11.2
q
Función de
DGCR8?
Expresión génica
genes
Que contiene el resto de
nuestro genoma?
•45% esta constituido por
secuencias repetidas.
ELEMENTOS MÓVILES
Regulación
•25% del genoma que se
transcribe no se traduce.
RNA no codificante
5% del genoma son genes
microRNAs: The MicroRevolution
PAPEL FUNDAMENTAL EN LA REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA
microRNAs: The MicroRevolution
Desarrollo
embrionario
Cancer
microRNAs
Biología de
Las células
madre
Respuesta
inmune
Envejecimiento
Papel de DGCR8 en el Síndrome 22q11
Ausencia de microRNAs puede ser responsible de parte de las alteraciones de
pacientes SD 22q11 durante el desarrollo embrionario y de los problemas
neurológicos en la etapa adulta
dgcr8+/-
Alteraciones
neurológicas
Elementos móviles de ADN
transcription
5'
reverse transcription
integration
A
Yin yang effect of LINE retrotranposition
As species:
L1 is a driver of genome evolution
30% of our genome has been
created by LINEs
As individual:
As L1 can insert in any place:
Cause of a wide range of
diseases
DGCR8 controla “el salto” de los elementos móviles de ADN
Deficiencia en DGCR8 podría conducir a un aumento del salto
de los elementos móviles de ADN
Aumento del salto y aumento del numero de copias en el genoma
LOS ELEMENTOS MÓVILES DE ADN SE EXPRESA Y SE MUEVE
EMBRIÓN
CEREBRO
HIPÓTESIS
Pacientes SD 22q11.2 son deficientes en DGCR8
La movilización de los elementos móviles
ESTE AUMENTO DE LA MOVILIDAD PODRIA CONTRIBUIR A
LOS PROBLEMAS NEUROLÓGICOS
OBJETIVOS
Determinar el impacto de la des-regulación de los ELEMENTOS
MÓVILES en SD 22q11.2.
Determinar la contribución a la sitomatología de la enfermedad
PERSPECTIVAS:TRATAR LA CAUSA Y NO EL SÍNTOMA
Mejorar el tratamiento de la enfermedad:
-Uso de fármacos inhibidores del “salto” de los elementos móviles.
ACKNOWLEDGEMENTS
Jose Luis García-Pérez lab
Martín Muñoz
Thomas Widmann
Marta García
Eva Blanco
Pablo Tristán
David Cano
Andrés Pulgarín
Valentín Sánchez
Meriem Benkaddour
César López
Ana Ariza
Laura Sánchez
Raquel Vilar
Alejandro Rubio
Former PhD student:
Santiago Morell
Angela Maciá
Alexandra Helwak
(Edinburgh, UK)
Pedro Medina lab
Marie-Curie CIG-Grant (PCIG-GA-2011-303812)