Download PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA

PRINCIPIOS DE
QUIMIOTERAPIA
Presenta: Dra. Mónica Vargas Salinas
Profesor titular: Dr. Enrique Díaz Greene
Profesor adjunto: Dr. Federico Rodríguez Weber
Revisó: Dra. Micaela Martínez
PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
QUIMIOTERAPIA

Procedimiento terapéutico farmacológico, que
permite la destrucción de la masa tumoral
mediante la administración de fármacos que
impiden la reproducción celular, paralizando su
crecimiento lesionando los ácidos nucleicos, o
bien interfiriendo en funciones biológicas vitales
para el crecimiento y desarrollo celular
PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
HISTORIA
P. Erlich
G. Clowes
Agentes alquilantes
1943
1946
S. Farber
60’s
L1210
PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
CICLO CELULAR
Fase G1
 Interfase o reposo
Fase S
 Síntesis de ADN
Fase G2

Fabricación de proteínas y
ARN
Fase M
 División celular
Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA 2005. 418504
PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
MODALIDADES DE QUIMIOTERAPIA
Terapia adyuvante
 Se administra luego de una cirugía completa
 Para aumentar las posibilidades de curación o
prolongar sobrevida libre de enfermedad
Quimioterapia neoadyuvante
 Se administra para reducir el tumor antes de
extirparlo
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PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
Quimioterapia de inducción
 Terapia farmacológica que se administra como
tratamiento primario en pacientes no candidatos
a un tratamiento alternativo
Quimioterapia combinada
 2 o más agentes quimioterapéuticos
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PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
CLASIFICACION DE LOS CITOSTÁTICOS
Acción en
el ciclo
celular
Familia
Agentes ciclo celularinespecificos
Agentes ciclo celularespecificos
•Agentes alquilantes
•Antimetabólitos
•Antibióticos
•Inhibidores mitóticos
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Agentes especificos
de la fase S.
Agentes específicos
de la fase M
PRINCIPIOS DE
QUIMIOTERAPIA
AGENTES ALQUILANTES


Grupo de compuestos químicos que forman
vínculos con los ácidos nucleícos y proteínas
Se unen a nucleótidos del ADN, lo que previene
la transcripción y la traducción genéticas exactas
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PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
AGENTES ALQUILANTES
Clásicos
 Impiden la duplicación del ADN a través de
puentes inter o intracatenarios
 Mostaza nitrogenada, ciclofosfamida, ifosfamida,
melfalán, clorambucilo, busulfan y tiotepa
Nitrosureas
 Mecanismo similar
 Lomustina, semustina, clorozotocina
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AGENTES ALQUILANTES
EFECTOS TOXICOS
Mielosupresión
 Alopecia
 Disfunción gonadal
 Mucositis
 Fibrosis pulmonar

Alquilante
Efectos
tóxicos
Datos importantes
Ciclofosfamida
Mielosupresión
Cistitis
Req metab hepático
Mesna protege daño vesical
Ifosfamida
Mielosupresión
Cistitis
SNC
Acidosis metabólica
neuropatia
Mayor actividad contra neoplasia y sarcoma
testicular
Usar mesna
Mecloretamina
M.O
Uso tópico en linfoma cutáneo
Clorambucilo
Náusea
M.O
Azoospermia
----
Melfalán
M.O
Mucositis
Actividad en mieloma múltiple
Procarbazina
M.O
SNC
Con etanol efecto antabus
Cisplatino
Náusea
Neuropatia
Ototoxicidad
nefrotoxicidad
Conservar diuresis abundante
PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
AGENTES ALQUILANTES
Ciclofosfamida
Mecloretamina
Clorambucilo
Melfalán
Carmustina
Lomustina
Ifosfamida
Procarbazina
Busulfan
Carboplatino
Cisplatino
Oxiplatino
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PRINCIPIOS DE
QUIMIOTERAPIA
ANTIMETABOLITOS
• Bloquean la
síntesis de
purina y
pirimidina
• Alteran la
síntesis de ADN
• Actúan en la
Fase S
Antifólicos
Antipurínicos
Antipirimididinic
os
• Existen 4
subgrupos
Antidenosinicos
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•Inhiben la dihidrofolato
reductasa
• Fase S especificos
• Metrotexate
Inhiben la síntesis de
purinas
6-mercaptopurina, 6
tioguanina y azatioprina
Inhiben la timidilato
sintetasa
5-fluoracilo, citarabi
Inhiben la adenosin
desaminasa
(pentostatina)
Inhiben la ADN
polimeras (fludarabina
PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
EFECTOS TOXICOS
Estomatitis
 Diarrea
 Mielosupresión

ANTIMETABOLIT
O
EFECTOS
TOXICOS
DATOS IMPORTANTES
5-Fluouracilo
M.O
Mucositis
SNC
Cambios en piel
Su toxicidad se agrava por leucovorin
Arabinosido de Citosina
Mucositis
SN (dosis altas)
Conjuntivitis
Edema pulmonar no
cardiógeno
----
Metrotexate
M.O
Higado/pulmones
Tubulos renales
Mucositis
Terapia de rescate con leucovorin
Pemetrexed
Anemia
Neutropenia
Trombocitopenia
Suplementar con folato
P. de Fludarabina
M.O
SNC
---
PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
ANTIMETABOLITOS
6-Mercaptopurina
Azatioprina
Hidroxiurea
Metrotexate
5-fluouracilo
Arabinósido de citosina
Fosfatos de fludarabina
Asparaginasa
Pemetrexed
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PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
INHIBIDORES MITÓTICOS

Son alcaloides que bloquean la división celular
por interferir con el montaje microtubular
Etopósido
Tenipósido
Vinblastina
Vincristina
Vindesina
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PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
ANTIBIÓTICOS ANTITUMORALES

Se intercalan entre los pares de bases del ADN y
alteran la función normal
Antraciclinas
 Lesión de la membrana y se intercalan en el ADN
 Adriamicina, daunorrubicina, idarrubicina
Otros
 Mitomicina C (inhibe el ADN y ARN)
 Actinomicina C (se intercala en el ADN)
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ANTIBIOTICO
EFECTO TOXICO
DATOS IMPORTANTES
Bleomicina
Pulmones
Piel
Fenómeno de Raynaud
Hipersensibilidad
El oxigeno intensifica sus
efectos tóxicos
Actinomicina D
M.O
Náuseas, mucositis
Alopecia
Mitomicina C
M.O
SX hemolitico-urémico
Toxicidad tardía en M.O
Etopósido
M.O
Alopesia, hipotensión,
hipersensibilidad
Leucocemógeno tardío
Irinotecán
M.O
Mucositis, náusea,
alopesia leve
Disminuir dosis en caso de
insuficiencia renal
Doxorrubicina
M.O
Mucositis y alopecia
Agregar heparina
PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
ANTIBIOTICOS ANTITUMORALES
Bleomicina
Actinomician
Mitomicina C
Etopósido
Irinotecán
Doxorrubicina
Idarrubicina
Epirrubicina
Mitoxantrona
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PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA

Dosis: la dosis de cada medicamento
depende del esquema de quimioterapia y la
combinación de los mismos, se expresa en mg/m2
y depende de la superficie corporal de cada
individuo
PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
VIAS DE ADMINISTRACION
Intravenoso
 Vía oral
 Subcutánea
 Intramuscular
 Intra-arterial
 Intracavitaria
 Períodos de tiempo variables cada 7, 15, 21 o 28
días, o en pautas continuas

Vía de
administración
Fármaco usado
Tratamien
to
Intravenosa
5-FU
CCR
Intra-arterial
Doxorrubicina,
mitomicina C,
cisplatino
Hígado
Cerebral
Intralesional
Vinblastina,
vincristina
Piel
Intraperitoneal
Cisplatino,
paclitaxel
Carbaplatino
Ovario
Intratecal
Metrotexate
LLA
Tópico
Fluorouracilo
Ca piel
Oral
Intramuscular
Subcutánea
PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
TOXICIDAD DE LA QUIMIOTERAPIA
Local y dérmica
 Médula osea
 Infecciones
 Cardiaca
 Pulmonar
 Renal
 Neurológica
 Reproductiva

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PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
TOXICIDAD A LA
QUIMIOTERAPIA
LOCAL Y DÉRMICA




Alopecia reversible
fotosensibilidad (5
fluoracilo)
Flebitis
lesiones vesicantes por
extravasación (alcaloides
de vinca)
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PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
PIEL
 Lesiones acneiformes eruptivas en cara y tronco
 Aparecen pocos días despues de iniciar el tx
 Pico en 2 a 3 semanas
 Telangiectasias, hiperpigmentación
 Infecciones bacterianas y micóticas
Grado 4. Referir a Dermatologo
Grado 3. Mantener Antags del EGFR, tx tópico + anhisitaminicos
v.o o en crema
Grado 2. Continuar o interrumpir antag EGFR. Tx tópico
+antihistaminicos crema o v.o
Grado 1. Continuar tx. Aceite de baño oducha. Evitar exposición
solar. Uso de hemolientes
PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
MIELOSUPRESIÓN


Acumulativos y algunas veces irreversibles
Rápida:



o
Entre el 8º y14° día
Mecloretamina, ciclofosfamida, adriamicina, actinomician,
citosina arabinosido, metotrexate, fluorouracilo, vinblastina y
platino
Leucopenia y trombocitopenia en < grado
Retardada
•
•
•

Leucopenia y trombocitopenia
Nitrosoureas, mitomicina y melfalán
2 tiempos: 1ª vez (leve intensidad) aprox., 2ª semana
2ª vez (nadir) entre la 4ay 5ª semana
Drogas más mielotóxcicas : agentes alquilantes
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INFECCIONES


Relacionadas con la duración y severidad de la neutropenia
y la alteración de la integridad de las barreras infecciosas
Deben tratarse con antibióticos de amplio espectro hasta la
recuperación de las cifras hematológicas y cese de la fiebre
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PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
CARDIOTOXICIDAD

Drogas más cardiotoxicas:




adriamicina y sus derivasdos
Dosis acumulativa
Insuficiencia cardiaca congestiva
No existe tratamiento expecifico efectivo
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TOXICIDA GRADO 1
D
IAM o Cisq
GRADO 2
Estrechamiento Asintomatico
art
Pbas
asintomatico
sugieren
angina
estable
GRADO 3
GRADO 4
Sintomático y IAM
pruebas
compatibles
con isquemia
Troponina I 0.03-<0.5
0.05-<0.1
0.1-0.2
0.2
Disfunción
VSIzq
Asintomática
EF <50.40%
SF <24 -15%
EF <40 -20%
SF <15%
Refractarieda
d CFH o
pobre control
Asintomatica
FEVI <60 -50%
PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
TOXICIDAD PULMONAR



Daño debido a neumonitis crónica que conlleva a fribrosis
pulmonar
Bleomicina, mitomicina C y metotrexate
Corticoides alivian parcialmente los síntomas
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PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
TOXICIDAD HEPATICA






Alteraciones enzimáticas
Colangitis
Necrosis hepática
Enfermedad veno-oclusiva hepática
Metotrexate, nitrosureas y 6-mercaptopurina
No existe tratamiento específico
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PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
TOXICIDAD GASTROINTESTINAL
Estomatitis y mucositis
•
muy dolorosa y suceptibles a sobreinfectarse
 Frecuentemente con el uso de antimetabolitos
 Se utiliza anestésicos tópicos y antifúngicos
Náuseas y vómitos
 Cisplatino, dacarbacina, actinomicina D y procarbacina
 Ondasetrón, tropisetron y granisetron
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PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
TOXICIDAD GASTROINTESTINAL
Diarrea
 Asociada a la combinación de 5-FU con leucovorín y ara-C
en altas dosis
 Soporte y antidiarreicos como loperamida
Estreñimiento
 Puede ser causado por los alcaloides de la vinca
 Ileo paralitico
 Tx: hidratacion, laxantes y enemas
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DIARREA
Paso 3. hospitalización con liquidos parenterales o NPT +
antibióticos
Labs y coprológicos
Sandostation 100-500 mcg SC
Paso 2. Derivados del opio
Octeotrido
Paso 1. Loperamida dosis bajas
GRADO
GRADO
0
GRAD
O1
GRADO 2
GRADO 3
GRADO 4
NO. Heces
blandas/día
Normal
2-3
4-6
7-9
> 10
Otras
características
-
-
Evacuaciones
nocturnas ay/o
dolor abdominal
Incontiencia fecal
y/o dolor
abdominal severo
Heces
sanguinolentas y/o
necesidad de
soporte parenteral
PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
TOXICIDAD RENAL
Cistitis





Ifosfamida y ciclofosfamida
Fijación de su metabolito acroleína sobre la mucosa
vesical
Prevención con hidratación, diuresis forzada
Tx: hidratación y lavados de vejiga con sol salina.
Cistoscopia con cauterización en algunos casos
Casos resistentes: instilaciones con sulfato potásico de Al,
nitrato de plata, formalina o prostaglandinas
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Uso de MESNA con Ifosfamida

Se utiliza para disminuir la toxicidad urotelia
PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
TOXICIDAD REPRODUCTIVA
Esterilidad masculina
 por lesión del epitelio germinal
 sobre todo en regímenes terapéutico combinados
con cisplatino y alquilantes
Amenorrea
 Puede revertir en determinadas situaciones o ser
definitiva
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PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
TOXICIDAD NEUROLOGICA
Neurotoxidad periférica
 Neuropatía sensitivo-motora distal
 taxanos y derivados de la vinca
Ototoxicidad
 con sordera, acúfenos y vértigos
 cisplatino.
PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
Síndrome de lisis tumoral




Grandes masas tumorales muy quimiosensible
Cuadro tóxico-metabólico severo por la rápida
destrucción del tumor
Deterioro general, fiebre, hiperuricemia, oliguria y
falla renal
Prevención: adecuada hidratación y alcalinización,
algunos casos diálisis
Síndrome urémico hemolítico


Por mitomicina
Ictericia hemolítica, falla renal
PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
RESISTENCIA
Adquirida o inherente a las drogas
 Es directamente proporcional al número total de
células tumorales presentes y a la tasa de
mutaciones
 Existen 3 tipos básicos de resistencia

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PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
RESISTENCIA
RESISTENCI
A
CITOTOXICA
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RESISTENCI
A
BIOQUIMICA
RESISTENCI
A
MULTIDROG
A
(PLEIOTRÓPICA
)
PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
MDR1 (proteína de resitencia multiple a drogas)
 Elimina sustancias tóxicas del interior de la
célula

Las drogas que entran en la célula son
expulsadas de esta por difusión pasiva
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PRINCIPIOS DE INMUNOTERAPIA
INMUNOTERAPIA DEL CANCER
GENERALIDADES



Hace 12 años sólo existían dos anticuerpos
monoclonales en el mercado mundial
Ahora hay más de 19 aprobadas por la FDA
1995 FDA aprobó más de 5 anticuerpos
monoclonales (trastuzumab y cetuximab)
Missailidis S. The cancer clock. Anticancer therapeutics. England 2007. 206-212 pp.
ANTICUERP
O
TIPO
OBJETIVO
APROVACIO
N
TIPO DE CA
Atemtuzumab
Humanizad
o
CD52
2001
LLC
Bevacizumab
Humanizad
o
VEFG
2004
Ca colorectal
metastásico
Cetuximab
Quimerico
EGFR
2004
Ca colorectal y
Ca de cabeza y
cuello
Gentuzumab
Humanizad
o
CD33
2000
LMA
Panitumumab
Humano
EGFR
2006
Ca colorectal
Erupción, eritema,
exfoliación de la piel, prurito,
piel seca, fisuras de la piel,
paroniquia; diarrea; fatiga
Rituximab
Quimérico
CD20
1997
L. no Hodgkin
fiebre, escalofríos, náuseas,
cefalea, hipotensión,
urticaria, angioedema,
disnea, broncoespasmo,
fatiga y rinitis
Ibritumomab
Murino
conjuago
CD20
2002
L. Hodgkin cel
no B
Tositumomab
Murino
CD20
2003
L. no Hodgkin
Missailidis S. The cancer clock. Anticancer therapeutics. England 2007. 206-212 pp.
Trastuzumab
Humanizad
o
Her2/neu
1998
Ca de mama
EFECTOS ADVS
Fiebre y escalofríos
PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
RITUXIMAB

Anticuerpo monoclonal que actúa selectivamente sobre los
linfocitos B CD20 positivos, presente en el 95% de las células
no-Hodgkin

Primer anticuerpo monoclonal aprobado por la FDA para
recaída o refractariedad al Linfoma de cels B

Produce una depleción selectiva de linfocitos B CD20 a través
de tres mecanismos:
•
•
•
lisis del linfocito B mediada por complemento
citotoxicidad celular
inducción de apoptosis
Missailidis S. The cancer clock. Anticancer therapeutics. England 2007. 206-212 pp.
PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
RITUXIMAB
Administrado por infusión lenta I.V
 Efectos secundarios: fiebre, escalofríos, náuseas,
cefalea, hipotensión, urticaria, angioedema,
disnea, broncoespasmo, fatiga y rinitis
 En tx: AR, transplante renal

Missailidis S. The cancer clock. Anticancer therapeutics. England 2007. 206-212 pp.