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CENTRO DE INFORMACIÓN DE MEDICAMENTOS
COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA
Selección de medicamentos
HOSPITAL UNIVERSITARIO
LA FE
Acta Nº: 024
Fecha: Febrero 2006
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VALSARTAN (DIOVAN CARDIO®)
NOVARTIS
Presentación
Grupo terapéutico
CN 6515679 DIOVAN CARDIO 40mg comp E/14
P.V.L.= 5,96 €. USO HOSPITALARIO
C09CA Antagonistas de Angiotensina II, sólos.
Excipientes
Núcleo:Celulosa microcristalina, crospovidona,
sílice coloidal anhidro, estearato de magnesio,
Recubrimiento: hipromelosa, dióxido de titanio.
macrogol 8000, rojo óxido de hierro, amarillo
óxido de hierro y negro óxido de hierro.
Naturaleza del recipiente
Envase blíster (PVC/PE/PVDC)
Período de validez
2 años. Conservar a T < 30 ºC.
Solicitado por
Intercambio terapéutico por/de
Fecha autorización en España
Guía Medicamentos Especiales
Estructura y mecanismo de acción
Valsartán es un antagonista específico de
los receptores de angiotensina II; actúa
selectivamente sobre el receptor subtipo
AT1, responsable de las acciones
cardiovasculares, renales y nerviosas de la
angiotensina II. El desplazamiento de la
angiotensina II del receptor se traduce en
un efecto reductor de la presión sanguínea
por antagonismo de
la liberación de
catecolaminas, aldosterona y vasopresina.
Estabilidad
-Dr. Valdivieso. Unidad Hospitalización Domiciliaria.
Dr. Sanchez Plumed. Nefrología
Losartan
07/01/2005
La elevación de los niveles de angiotensina
II tras el bloqueo del receptor con valsartán
puede estimular al receptor AT 2 que no
está bloqueado, lo que parece compensar
el efecto del receptor AT1. Valsartán no
posee ninguna actividad agonista parcial en
el receptor AT1 y muestra una afinidad muy
superior por el receptor AT1 que por el
receptor AT2.
Indicaciones y posología
ARA-II
Losartan
Indicaciones




Hipertensión arterial.
Tratamiento de la insuficiencia cardíaca, en
combinación con diuréticos y/o digitálicos.
Prevención del accidente cerebro-vascular en
pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular
izquierda.
Tratamiento de la enfermedad renal en
pacientes con diabetes tipo 2 con proteinuria e
hipertensión, como parte del tratamiento
antihipertensivo
Posología
Dosis usual 50 mg /24h
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Acta Nº: 024
Valsartan


Fecha: Febrero 2006
Hipertensión arterial.
Tratamiento de pacientes clínicamente estables
con insuficiencia cardiaca sintomática o
disfunción sistólica asintomática del ventrículo
izquierdo después de un infarto de miocardio
reciente (12 horas -10 días).
Insuficiencia renal:
no parece ser
necesario un ajuste de dosis de valsartan a
no ser que la insuficiencia renal sea muy
grave (Aclaramiento < 10 ml/min)1,2.
Insuficiencia hepática: la dosis de valsartán
no debe exceder de 80mg1,2.
Embarazo: su uso está contraindicado 2.
Valsartán está clasificado como categoría
C de riesgo fetal en el primer trimestre y el
la D en el segundo y el tercero por la FDA.1
Lactancia: no está recomendado. Se ignora
si se excreta en leche materna, aunque se
ha demostrado en ratas lactantes 1,2.
Farmacocinética
Valsartán se absorbe rápidamente tras su
administración
oral,
con
una
biodisponibilidad aproximada del 25%,
similar a la de losartan (25-35%)1. La
concentración máxima en plasma se
alcanza entre 2 y 4 horas después de su
administración. Se une a proteínas
plasmáticas en un 94-97% y tiene un
volumen de distribución aparente de 17L1.
No se metaboliza significativamente y se
excreta inalterado vía biliar (89%), mientras
que
losartan
presenta
metabolismo
hepático en un 14% (citocromo P450). Esto
puede ser importante desde el punto de
vista de potenciales interacciones. Tiene
una semivida de eliminación de 5-9 horas,
excretándose en un 83% en heces y un
13% en orina1,3. La vida media de losartán
es algo inferior 1,5-3h.
Efectos adversos
Las principales reacciones adversas más
frecuentemente
descritas
son1,2:
infecciones virales (3,1)1; infección de vías
respiratorias altas (2,5)1, faringitis(1,2)1,
sinusitis (1,9)1, hiperpotasemia (4)1. Otras
poco
frecuentes
son
(>0.1%,<1%):,
depresión, insomnio; síncope; conjuntivitis;
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Dosis inicial de 20mg /12h,
debiéndose titular cada
dos semanas a 40mg,
80mg y 160 mg /12h2.
vértigo; insuficiencia cardíaca; hipotensión;
tos, epistaxis; diarrea, dolor abdominal;
edema angioneurótico; fatiga, astenia;
alteración renal, fallo renal agudo,
insuficiencia renal.
Reacciones raras (>0,01%,
<0,1%):
hipersensibilidad;
mareos,
neuralgia;
vasculitis; náuseas; erupción cutánea,
prurito; lumbalgia, calambres musculares,
mialgia, artritis. Y muy raramente
(<0.001%):
Gastroenteritis,
rinitis;
trombocitopenia;
cefalea;
hemorragia;
artralgia.
Análisis de la evidencia disponible
En la indicación solicitada por el Servicio de
Nefrología
de
hipertensión
arterial,
valsartán ha sido evaluado en la Comisión
con aterioridad, no mostrando diferencias
significativas con losartán, por lo que la
equivalencia terapéutica motivó que no
fuera incluido en el Formulario del Hospital.
En este sentido, no existe evidencia que
altere dicha valoración.
En cuanto a la insuficiencia cardíaca (IC),
se trata de un síndrome clínico complejo
que puede estar causado por cualquier
trastorno cardíaco estructural o funcional
que afecte a la capacidad del ventrículo
para llenarse de sangre o expulsarla. Las
manifestaciones más importantes son
disnea y fatiga, que pueden limitar la
tolerancia al ejercicio, y la retención de
líquidos, pudiendo
causar congestión
pulmonar y edema periférico.
Entre los fármacos recomendados para su
uso sistemático como primera opción se
incluyen los inhibidores de la enzima
convertidora de la angiotensina (IECA) por
sus
efectos
favorables
sobre
la
supervivencia en pacientes con IC por
disfunción sistólica del ventrículo izquierdo
con reducción de la fracción de eyección.
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Sin embargo, en caso de presentar una
contraindicación para su uso o una
intolerancia debida a tos o angioedema, se
recomienda el tratamiento alternativo con
los
antagonistas
del
receptor
de
angiotensina-II
(ARA-II)
valsartán
y
candesartán,
autorizados
para
tal
indicación y que han mostrado efectos
beneficiosos al reducir las hospitalizaciones
y la mortalidad.
El escenario principal en el que se evalúa
valsartán es IC con función sistólica
disminuida posterior a un infarto agudo de
miocardio, que es la nueva indicación
específica de valsartán. Por ello, no se
describen
los
principales
ensayos
realizados con ARA-II en IC: Val-HeFT
para valsartán en el tratamiento de la IC
Fecha: Febrero 2006
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congestiva con función sistólica deprimida5
(tabla I), y ELITE I y II para losartán.
Además, las comparaciones se centran en
aquellos IECA que han demostrado una
reducción de la mortalidad en pacientes
con infarto reciente e IC o disfunción
ventricular izquierda: captopril, ramipril y
trandolapril (no incluido)6. No obstante,
cabe señalar que un subgrupo de pacientes
del estudio Val-HeFT (7%) que no
recibieron
tratamiento
con
IECA,
experimentaron una reducción estadísticamente significativa de la morbimortalidad e incluso de la mortalidad total
con valsartán, demostrando su utilidad en
el tratamiento de IC en pacientes
intolerantes a IECA7.
 Estudio VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction)
Pfeffer MA, 20038
Aleatorizado, doble-ciego, comparativo, multicéntrico.
Pacientes con infarto agudo de miocardio (0,5-10 días
previos), disfunción sistólica y/o ventricular. N = 14.703
Diseño de NO INFERIORIDAD de valsartan
Los pacientes incluidos, que podían haber
sido tratados con IECA o ARA-II hasta 12
horas previas a la aleatorización, fueron
asignados a tres grupos (1:1:1): valsartán
20mg, terapia combinada valsartán 20mg +
captopril 6,25mg o bien captopril 6,25mg en
monoterapia.
Se
incrementaron
progresivamente las dosis respectivas de
los tres grupos hasta alcanzar 80mg/12h,
40mg/12h + 25mg/8h y 25mg/8h. La
duración media del seguimiento fue de 24,7
meses. Inicialmente, el 36,9%, 70,4% y
1,2% de los pacientes tomaban IECA,betabloqueantes y un ARA-II.
Escala JADAD
Nivel-Grado evidencia
4
II - Adecuada
La variable de mortalidad no mostró
diferencias entre los 3 grupos, siendo el
hazard ratio de muerte de 1,00 (IC 97,5%,
0,90-1,11; p=0,98) entre el grupo valsartán
y frente al de captopril, y de 0,98 (IC
97,5%, 0,89-1,09; p=0,73) entre el grupo de
valsartán+captopril y el de captopril solo.
De igual forma, la variable secundaria
combinada de mortalidad por cualquier
causa
cardiovascular,
reinfarto
u
hospitalización por insuficiencia cardíaca,
tampoco puso de manifiesto diferencias
significativas. Los resultados se muestran
en la figura siguiente y en la tabla II:
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En cuanto a los efectos adversos fueron
más frecuentes y motivaron la reducción de
dosis o abandono del tratamiento en el
grupo combinado (tabla II). En definitiva, el
análisis de no inferioridad, tanto por
intención de tratar como por protocolo,
proporcionó resultados consistentes que
permiten afirmar que valsartán 160mg /12h
aporta el mismo beneficio que captopril en
términos de supervivencia y reducción de la
morbilidad cardiovascular en este tipo de
población (IAM complicado con disfunción
sistólica ventricular izquierda, IC o ambas),
lo cuál se observa en la figura comparativa
de los distintos ensayos con IECA y
valsartán:
Fecha: Febrero 2006
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Por otra parte, la combinación no supone
ninguna ventaja añadida al tratamiento con
IECA, siendo necesaria más experiencia en
este aspecto. De hecho, la combinación de
valsartán con captopril incrementó la
incidencia de efectos adversos sin mejorar
la supervivencia9,10.
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 Estudio OPTIMAAL (Optimal Therapy in Myocardial Infarction with Angiotensin II
Antagonist Losartan)
Escala JADAD
Nivel-Grado evidencia
4
II - Adecuada
11
Dickstein K, 2002
Aleatorizado, doble-ciego, comparativo, multicéntrico.
Pacientes con infarto agudo de miocardio (0,5-10 días
previos), disfunción sistólica y/o ventricular. N = 14.703
Diseño de NO INFERIORIDAD de valsartan
El ensayo (OPTIMAAL) fue diseñado para
probar la hipótesis de superioridad o no
inferioridad de losartán (50 mg) frente a
captopril (150 mg) en prevención de muerte
por cualquier causa en pacientes de alto
riesgo con infarto de miocardio reciente.
Los resultados, aunque no significativos
(p=0.069), mostraron diferencias favorables
al grupo tratado con captopril para el
objetivo principal del estudio y para la
prevención de muertes por causas
cardiovasculares (p=0.35). En cambio,
losartán fue mejor tolerado (p<0.001). Los
resultados del ensayo se muestran en la
tabla III.
No obstante, se ha señalado como posible
planteamiento “ambicioso” comparar una
dosis baja de losartán con una alta y
demostradamente eficaz dosis de captopril,
máxime cuando se ha puesto de manifiesto
que 100 mg/día de losartán proporcionan
beneficios notables en morbimortalidad
cardiovascular7.
Estudio económico
Se describen los resultados económicos de
los dos ensayos clínicos con valsartán en
IC post infarto de miocardio descritos en el
apartado anterior.
En el estudio VALIANT los costes totales
ascendieron a 14.103$ para el grupo
tratado con valsartán en monoterapia,
13.038$ para los pacientes que únicamente
recibieron captopril y 13.591$ para los
pacientes
asignados
a
la
terapia
combinada. No se obtuvieron diferencias
significativas en los costes de ingresos ni
en los cuidados “externos”. El coste de la
medicación de estudio (valsartán) fue el
factor que más incrementó los costes12.
En la siguiente tabla se muestra el coste
mensual comparativo de IECA y ARA-II
incluidos en el Formulario, a las dosis
habituales y a la dosis máxima diaria
recomendada según las guías de practica
clínica en IC13,14, teniendo en cuenta que se
está evaluando valsartán para post-infarto:
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FÁRMACO
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PAUTA DE
INICIO (mg)
6,25 /8h
PAUTA
FINAL(mg)
50-100 /8h
COSTE
MENSUAL(€)
6,25 - 12,5*1
2,5 /12h
10-20 /12h
2,85 - 4,57*1
Lisinopril
Zestril®
2,5-5 /24h
30-35 /24h
14,46 - 16,89*
Ramipril
Acovil®
2,5 /24h
10 /24h
22,29*1
Losartán
Cozaar®
12,5 /24h
50 /24h
Valsartán
Diovan Cardio®
20 /12h
40 /12h2
Captopril
Capoten®
Enalapril
Renitec®
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11,77
(PVF=11,22€)
18,06 (25,80*)
* Suponiendo pautas de tratamiento finales.
1. El coste para el Hospital es 0€.
2. La dosis inicial de 20mg /12h se incrementa a las 2 semanas hasta 40mg /12h, de modo que consideramos el coste
correspondiente a estas 4 semanas. Los incrementos sucesivos tendrían que llevarse a cabo con presentaciones
superiores.
Medicina Basada en la Evidencia
 Fuentes de evidencia sobre tratamiento:
MEDLINE, COCHRANE LIBRARY, TRIP
DATABASE, EMBASE
 Estrategia
de
búsqueda:
filtros
metodológicos
o Búsqueda libre: valsartan; valsartan
and heart and failure; valsartan and
myocardial and infarction
o Mesh: valsartan [MeSH] ; limits:
Meta-Analysis, randomized clinical
trials, reviews.
 Nivel evidencia I ( ensayos aleatorizados,
doble-ciego, controlados con placebo o
comparativos y metanálisis)
 Grado de recomendación: Adecuada
indicación ha sido demostrada frente a
captopril en terapia única y asociada en el
ensayo
VALIANT,
no
demostrando
diferencias significativas en cuanto a
supervivencia ni morbilidad frente a dicho
fármaco, aunque ha evidenciado que su
asociación puede aumentar la incidencia de
efectos adversos relacionados con el
tratamiento.
Aunque actualmente se dispone de
losartán en el hospital, y éste ha
demostrado la no inferioridad a IECA en
dicha indicación, hasta el momento
valsartán es el único ARAII aprobado para
el tratamiento de la insuficiencia cardíaca
posterior a infarto de miocardio. Además la
terapia con valsartán está indicada para
aquellos pacientes intolerantes a IECA.
Conclusiones
Valsartán pertenece al grupo de los ARAII,
antagonistas de la acción de la
angiotensina II a nivel del receptor AT1,
acción que produce hipotensión. Se ha
autorizado su uso en el tratamiento de
pacientes clínicamente estables con
insuficiencia
cardíaca
sintomática
o
disfunción sistólica
asintomática
del
ventrículo izquierdo, después de un infarto
de miocardio reciente (12 horas-10 días).
La eficacia de valsartán para dicha
Por otra parte, el análisis económico
muestra que valsartán supone un coste
algo superior, tanto a la dosis habitual
como a la dosis máxima diaria en
comparación con los IECA disponibles
actualmente en el Formulario (teniendo en
cuenta además que el precio de
adquisición para el H.U. La Fe es de 0€
tras aplicar la tasa de descuento).
En definitiva, los IECA continúan siendo la
primera opción terapéutica, pero los
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ensayos con algún ARA-II ponen de
manifiesto su utilidad en los pacientes
intolerantes a aquellos. Por todo ello, se
recomienda la inclusión de valsartán
(Diovan Cardio®) en el Formulario del
Hospital, dado que es de Uso Hospitalario,
limitado a la indicación del tratamiento de
pacientes clínicamente estables con
insuficiencia
cardiaca
sintomática
o
disfunción sistólica
asintomática
del
ventrículo izquierdo después de un infarto
de miocardio reciente (12 horas-10 días) y
como alternativa a un IECA cuando éste no
pueda ser administrado; por el momento la
evidencia no avala el uso como sustitución
del IECA. El losartán permanece como
intercambio terapéutico para el resto de
indicaciones autorizadas, incluida la
insuficiencia
cardíaca,
ya
que
la
presentación de valsartán recomendada es
para las dosis iniciales post-infarto. De
hecho, es necesario determinar este
intercambio
para
las
dosis
de
mantenimiento de valsartán que requerirían
otras presentaciones.

Grado Recomendación del CIM: B
SE INCLUYE EN LA GUÍA con
recomendaciones específicas.
Fecha: Febrero 2006
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
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BIBLIOGRAFIA
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Losartan
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Evaluation
Monographs). In: Hutchison TA & Shahan DR
(Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX, Vol.
127, Greenwood Village, Colorado (Edition
expires 03/06).
14.
Página 7 de 11
Diovan cardio®. Ficha Técnica del Medicamento.
Lab. Novartis.
Ripley T. Valsartan in Chronic Heart Failure. The
Annals of Pharmacotherapy. 2005 March.
Volume 39.
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European Society of Cardiology. Eur Heart J
2004; 25:1454-70 .
Sharon. Actualización de las directrices del
ACC/AHA de 2005 para el diagnóstico y el
tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica
en el adulto. Circulation. 2005.
AUTOR: Dra. L. Doménech Moral / Dra. E. Romá Sánchez
TIEMPO: 30 h
Nº REGISTRO: 03/06
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Tabla I: Resultados del ensayo Val-HEF:
AUTOR, AÑO
Cohn J. A, 2001
Pacientes con disfunción
sistólica.
N=5.010
multicéntrico, aleatorio,
doble ciego.
Escala JADAD
4
Tratamiento
Pauta tratamiento
Pauta control
Inicio: 40 mg valsartán x 2,
doblando dosis cada dos
semanas hasta 160 mg x 2.
Placebo
Fig 1: Incidencia y riesgo relativo de los objetivos principales
Fig 2: Riesgo relativo e IC 95% para los objetivos secundarios, análisis de subgrupos.
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Fecha: Febrero 2006
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Tabla II: Resultados del ensayo VALIANT.
AUTOR, AÑO
Escala JADAD
Tratamiento
Grupo Valsartan
Pfeffer M, 2003
4
Inicio: 20mg
valsartán x 2
Final: 160mg x 2.
Fig1: Mortalidad y morbilidad cardiovascular.
Fig 2: Efectos Adversos
Grupo Valsartan y
Captopril
Inicio: 20 mg valsartán +
6,25 mg Captopril. Final:
80 mg valsartán + 50 mg
captopril x 3
Grupo Control
Inicio: 6,25 mg
captopril.
Final: 50 mg
captopril x 3.
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Tabla III: Resultados del ensayo OPTIMAAL.
AUTOR, AÑO
Dickstein K, 2003
Escala JADAD
4
Tratamiento
Grupo Tratamiento
Grupo Control
Losartan
Captopril
Inicio: 12,5mg
Final: 50 mg
Inicio: 12,5 mg x3.
Final: 50 mg x 3.