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NOTICIERO GENETICO SEGEHU Nº 5 - Setiembre de 2007
La Sección de Genética Humana (SEGEHU) de la SAG ha decidido impulsar este Noticiero
Genético para difundir novedades relacionadas a la práctica de la Genética Médica y Humana.
El mantenimiento y la difusión del mismo están a cargo de Martín Roubicek
<roubicek@mdp.edu.ar> y José E. Dipierri <dipierri@inbial.unju.edu.ar>
Se invita a todos los colegas a enviar sus contribuciones adjuntando un pequeño comentario de
la novedad y el PDF o documento correspondiente. Agradecemos a los que han respondido a
nuestra solicitud enviando material.
Se encuentran disponibles, a pedido de los interesados, los PDF de los articulos o documentos
completos que se pueden solicitar a M Roubicek o JE Dipierri
Diabetes tipo 2: la vedette de la genética del año 2007
En esta entrega del Noticiero Genético se incluyen tres artículos referidos a un mismo
tema: Las investigaciones recientes en búsqueda de identificar genes o regiones del
genoma humano que presentan variantes vinculadas o asociadas con el desarrollo de
la diabetes mellitus tipo 2 en sus portadores. Nuestro comentario figura al final de los 3
1. Genome-wide association studies provide new insights into type 2
diabetes aetiology
Timothy M Frayling.
Genetics of Complex Traits, University of Exeter, UK
Nature Reviews Genetics 2007;8:657-62
Human geneticists are currently in the middle of a race. Thanks to a new technology in
the form of 'genome-wide chips', investigators can potentialy find many novel disease
genes in one large experiment. Type 2 diabetes has been hot out of the blocks with six
recent publications that together provide convincing evidence for six new gene regions
invlved in the condition. Together with candidate approaches, these studies have
identified 11 confirmed genetic regions that alter the risk of type 2 diabetes in the
European population. One of these regions, the fat mass and obesity associated gene
(FTO), represents by far the best example of an association between common variation
and fat mass in the general population.
2. Common variants in WFS1 confer risk of type2 diabetes
Manjinder S Sandhu el al.
Cambridge, Exeter, St.Louis MO, Jerusalem, Oxford, Dundee, Newcastle upon Tyne, London
Nature Genetics 2007;39:951-3
We studied genes involved in pancreatic β cell function and survival, identifying
associations between SNPs in WFS1 and diabetes risk in UK populations that we
replicated in an Ashkenazi population and in additional UK studies. In a pooled analysis
comprisin 9,533 cases and 11,389 controls, SNPs in WFS1 were strongly associated
with diabetes risk. Rare mutations in WFS1cause Wolfram syndrome; using a egenecentric approach, we show that variation in WFS1 also predisposes to common type 2
diabetes.
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3. A common variant in the FTO gene is associated with body mass
index and predisposes to childhood and adult obesity
Timothy M Frayling, Nicholas J Timpson, Michael N Weedon, Elefteria Zeggini
Exeter, Bristol, London, Oulu (Finland), Baltimore MD, Cambridge, Dundee, Newcastle upon Tyne
Science 2007;316:889-94
Obesity is a serious international health problem that increases the risk of several
common diseases. The genetic factors predisposing to obesity are poorly understood.
A genome-wide search for type 2 diabetes susceptibility genes identified a common
variant in the FTO gene that predisposes to diabetes through an effect on body mass
index (BMI). An additive association of the variant with BMI was replicated in 13
cohorts with 38,759 participants. The 16% of adults who are homozygous for the risk
allele weighed about 3 kilograms more and had a 1.67-fold increased risk of obesity
when compared with those not inheriting a risk allele. This association was observed
from age 7 years upward and reflects a specific increase in fat mass.
Comentario
Desde que Jim Neel planteó el problema en los años 60 del siglo pasado en términos de
"pesadilla de genetista", la cuestión de la genética de la diabetes no dejó de fascinar a los
investigadores y clínicos en todo el mundo. Se sigue considerando a esta enfermedad como de
causa multifactorial, con un gran número de genes diferentes participando en mayor o menor
grado en los distintos casos, familias o los grupos étnicos especialmente afectados. Hay
diversas maneras de encarar la búsqueda e identificación de tales genes, y el artículo que
resume estos esfuerzos de una manera admirable es el que firma Timothy M Frayling de
Exeter, Reino Unido, en Nature Reviews Genetics de Septiembre 2007. En la introducción
menciona las diversos métodos utilizados por diversos grupos de investigación y muestra que
hasta hace poco, los métodos que produjeron evidencia inequívoca de variantes comunes
involucradas en la diabetes tipo 2 fueron los enfoques usando "genes candidatos", tales como
los genes cuyas mutaciones raras producen algunas formas monogénicas excepcionales de
diabetes (PPARγ, KCNJ11, TCF2, WSF1), y el análisis detallado de marcadores en una "región
de riesgo alto" para diabetes que encontró variantes de riesgo en el gen TCF7L2. Los métodos
novedosos enfatizados en el artículo son basados en los "microchips" que pueden analizar
polimorfismos de varios cientos de miles de SNPs (single nucleotide polymorphisms)
simultáneamente, en miles de personas, sin un costo prohibitivo (para los grupos de
investigación grandes y multicéntricos). Estos estudios (GWAS = genome-wide assocation
studies) han identificado recientemente 6 nuevas regiones genómicas con evidencia
convincente de estar involucradas a través de sus variantes con la diabetes.
Los otros 2 artículos incluidos en este Noticiero son publicaciones de dos de estos estudios.
Uno (MS Sandhu et al, Nature Genetics) utilizó el enfoque de gen-candidato - en este caso, el
WFS1 cuya mutación determina el síndrome de Wolfram o DIDMOAD (diabetes insípida,
diabetes mellitus, atrofia óptica y sordera, OMIM 222300) - y halló que dos de los SNPs
examinados (rs10010131 y rs6446482) se asocian muy significativamente con diabetes tipo 2
en las poblaciones estudiadas (británicos y judíos Ashkenazim, en total cerca de 10.000 casos
y 11.000 controles). El otro (TM Frayling et al, Science) usó el método GWAS y halló que el
SNP rs9939609 localizado en el gen FTO (que en homocigosis es letal en el ratón y en
heterocigosis propduce un fenotipo con hiperplasia del timo y sindactilia en las extremidades
delanteras, sin diabete ni obesidad) está muy significativamente relacionado con un índice de
masa corporal (BMI) elevado, y con diabetes tipo 2, en las poblaciones europeas caucásicas
estudiadas, tanto en adultos como en niños a partir de la edad de 7 años. En las 13 cohortes
estudiadas por separado y en conjunto, el número de sujetos fue de más de 38.000 personas.
A pesar de que la diferencia media entre los homocigotas para el alelo de riesgo de este SN y
los homocigotas para el contrario es de sólo 3 Kg y su riesgo relativo de obesidad de sólo 1,67.
Los casos con diabetes tipo 2 presentaban BMI elevado. Al ajustar los datos por el BMI, el
riesgo del alelo riesgoso resultó anulado, con lo cual se infiere que es el exceso ponderal el
que causa la diabetes en estos sujetos. El alelo de riesgo A presentó una frecuencia
poblacional de 0,39 en los sujetos estudiados, 0,45 en Europeos según el CEPH, 0,52 en
Africanos Yoruba y 0,14 en Chinos/Japoneses (datos del HapMap).
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