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Tratamiento actual del ojo seco
Viernes, 12 de marzo de 2010 | De 13:00 a 14:00 horas | N-106
Domingo, 14 de marzo de 2010 | De 13:00 a 14:00 horas | N-106
En el International Dry Eye WorkShop de 2007, se definió el ojo seco como una
enfermedad multifactorial de las lágrimas y de la superficie ocular que origina malestar
ocular, problemas visuales e inestabilidad de la película lagrimal con lesión potencial de
la superficie ocular. Esta patología se acompaña, además, de aumento de osmolaridad de
la película lagrimal e inflamación de la superficie ocular.
Se calcula que entre el 5,7 y el 9,8% de las mujeres mayores de 55 años y que el 3,5%
de los varones mayores de 55 años padecen ojo seco. Es, por tanto, un problema de
salud pública, generador de grandes costes económicos directos e indirectos. La venta
de lágrimas artificiales ascendió a 617 millones de $ en 20041, siendo los costes por
baja productividad mayores de 5.000 $ por año y por paciente2. Este problema se agrava
progresivamente por el aumento de la esperanza de vida y por el aumento de la cirugía
con LASIK, un conocido factor de riesgo para el desarrollo de ojo seco.
José M. Benítez del
Castillo
Catedrático de Oftalmología de
la UCM, es autor de 200 publicaciones científicas y más de 500
presentaciones, cursos y mesas
redondas. En la actualidad, además de desempeñar el cargo de Jefe de la Unidad de Superficie e
Inflamación Ocular del Hospital Clínico San Carlos
de Madrid, trabaja como asesor de múltiples
laboratorios farmacéuticos especializados en
superficie ocular.
La patogenia del ojo seco engloba las alteraciones en los diferentes componentes
de la superficie ocular. La blefaritis, la flora palpebral, las lipasas, las esterasas y los
detergentes dan lugar a disfunción de las glándulas de Meibomio. La película lipídica
inestable o deficiente que se obtiene, además de la baja humedad ambiental y el alto flujo
de aire, llevan a una gran evaporación de la lágrima con la consiguiente hiperosmolaridad
lagrimal. La edad avanzada, los fármacos sistémicos inhibidores de la secreción lagrimal,
la inflamación y/o la obstrucción de las glándulas lagrimales, el síndrome Sjögren (SS)
y el ojo seco no relacionado con SS llevan a un bajo flujo lagrimal, con mayor facilidad
para la evaporación de la lágrima. Otros factores, como la cirugía refractiva con LASIK,
el uso continuado de lentes de contacto y los anestésicos tópicos, bloquean los reflejos
secretagogos de lágrimas. Por último, la alergia, la xeroftalmía, los conservantes de los
colirios y las lentes de contacto conducen también a una inestabilidad de la película
lagrimal que facilita la evaporación de la porción acuosa. La encrucijada común que supone
el aumento de la osmolaridad lagrimal activa una cascada de factores proinflamatorios
que, si se mantienen, darán lugar a inflamación neurogénica de la superficie corneal,
pérdida de células caliciformes y mucinas, lesión epitelial y apoptosis.
Las opciones terapéuticas de las que disponemos, en constante investigación, se
basan en atender a los diferentes desencadenantes de esta patología. En el presente
artículo, discutiremos el uso de las lágrimas artificiales, los tratamientos estimuladores,
los antiinflamatorios, la oclusión puntal y el tratamiento ambiental, además de otros
tratamientos.
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Lágrimas artificiales
Las lágrimas artificiales son preparados farmacológicos que pretenden emular las
características físico-químicas de las lágrimas naturales. El ph adecuado es neutro o
ligeramente alcalino (llevan tampones), deben de ser isoosmolares o hipoosmolares,
propiedad regulable con la concentración de cloruro sódico, deben mantener la tensión
superficial para conseguir que la lágrima se extienda sin romperse (aumento del BUT) y
deben de tener la suficiente viscosidad para resistir la fricción continua que supone el
parpadeo. El objetivo del uso de lágrimas artificiales es conseguir una mejoría sintomática
sin añadir irritación ni inhibir la producción de los componentes naturales. La facilidad de
uso, la buena relación calidad/precio y la ausencia de visión borrosa tras su aplicación son
esenciales para un correcto cumplimiento.
En el mercado, existen multitud de preparados con principios activos, propiedades,
conservantes, excipientes y precios diferentes. Dentro de los polisacáridos, la carmelosa
y la hipromelosa son los mucílagos con mayor oferta y el hialuronato, a diferentes
concentraciones, es el mucopolisarácido más destacado con el inconveniente de que la
mayor parte no está financiado por el Sistema Nacional de Salud. Los derivados del vinilo
y del etilenglicol (polímeros polisintéticos) también se utilizan ampliamente, así como los
preparados lipídicos.
El HP-Guar es un compuesto novedoso cuyos resultados sintomáticos en los pacientes
con ojo seco están siendo prometedores. Recientemente, en un estudio prospectivo y
pareado realizado sobre 10 ojos izquierdos de 10 pacientes con ojo seco, se realizaron
medidas de la permeabilidad corneal mediante fluorofotometría con la instilación de 40
microlitros de una solución de fluoresceína sódica al 2%, antes y después del tratamiento
con HP-Guar. Los resultados fueron, por un lado, que cuanto mayor era la permeabilidad
preHP-Guar, mayor era la reducción de la misma con el tratamiento y, por otro lado, que
se reducían los síntomas de sequedad ocular3.
Los fármacos oftálmicos suelen presentarse en forma de colirios. Los colirios monodosis
o unidosis no llevan conservantes, de manera que no son nocivos para la superficie
ocular. Por el contrario, los colirios multidosis, en la gran mayoría de los casos, llevan
conservantes para destruir o inhibir el crecimiento de gérmenes y garantizar la
esterilidad del preparado. Recientemente, han aparecido en el mercado los llamados
“autopreservados”, presentaciones con nuevos conservantes basados en complejos
estabilizados de cloro y oxígeno (Purite®), así como el perborato sódico. Estos agentes
resultan efectivos sin producir, aparentemente, el daño epitelial de los convencionales4.
Existe también un subgrupo de colirios multidosis portador del sistema ABAK, que
incorpora un filtro esterilizante de 0,2µ de poro en los envases para evitar el uso de
conservantes.
Se utilizan multitud de conservantes. Entre los derivados de amonio cuaternario, destaca
el cloruro de benzalconio; entre los alcoholes, el clorobutanol; entre los derivados
mercuriales, el timerosal; entre las amidinas, la clorhexidina, el polyquad y el PHMB. El
EDTA, el Purite® (clorito sódico) y el perborato sódico también se usan. El cloruro de
benzalconio es uno de los más utilizados; disuelve la capa lipídica a una concentración
del 0,004% y, al 0,005%, ya presenta citotoxicidad directa. Si ponemos una concentración
del 0,007% en cultivos conjuntivales, lisa el 50% de las células en 100 segundos y, si ésta
llega al 0,01%, produce inflamación limbar y retrasa la reepitelización5. En un estudio
de 2006, Labbé et al, compararon la toxicidad ocular del cloruro de benzalconio con la
del polyquad en altas concentraciones en modelos de rata. Demostraron in vivo, con
microscopía confocal entre otros métodos, que las altas dosis de polyquad eran mucho
menos tóxicas que las de cloruro de benzalconio6. Otro estudio7 comparó la permeabilidad
corneal, patológicamente aumentada, de ojos secos sin tratamiento con la de ojos
secos tratados con polivinilalcohol más cloruro de benzalconio, ojos secos tratados con
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hialuronato sin conservante y ojos secos tratados con hialuronato sin conservante y
limpieza palpebral. En el grupo tratado con polivinilalcohol más cloruro de benzalconio
la permeabilidad corneal, medida con fluorofotometría, no disminuyó, mientras que en
el grupo tratado con hialuronato la reducción fue del 55% (diferencia estadísticamente
significativa). En el grupo que realizó además limpieza palpebral, la disminución de la
permeabilidad fue del 65%, es decir, todavía mayor.
Abundantes estudios, por tanto, ponen de manifiesto los mayores efectos secundarios
que producen las lágrimas artificiales con conservantes. Debemos usar lágrimas sin
conservantes en todos los casos en los que coexista uso de lentes de contacto, enfermedad
de la superficie ocular (ESO), empleo del colirio más de 4 veces al día, administración de
otros colirios conservados y disminución marcada del aclaramiento lagrimal u obstrucción
del drenaje lagrimal (tapones).
Los colirios, además, pueden llevan otras sustancias cuya finalidad no sea la de conservar,
sino la de obtener una adecuada osmoprotección (glicerina, eritritol y levocarnitina) o la de
conseguir una menor evaporación lagrimal. Otras veces, no queda bien delimitado cuáles
son los “otros componentes” que llevan los colirios, pudiendo ser éstos fuente de efectos
secundarios.
En resumen, la elección de la lágrima artificial, por tanto, será diferente en función del
componente lagrimal patológico. Ejemplo de ello es el uso de lágrimas lipídicas en el ojo
seco evaporativo. Deben evitarse, como se ha señalado anteriormente, los preparados
con conservantes o bien usarlos siempre que éstos no sean tóxicos y, por las noches,
son adecuadas las pomadas también sin conservantes. Cuando no se consigue mejoría
con las lágrimas con poco tiempo de residencia, debe aumentarse la viscosidad y los
carbómeros. El HPGuar mejora la estabilidad de la película lagrimal, por lo que, junto al
hialuronato es beneficioso en el tratamiento del ESO.
Quedan todavía algunas preguntas sin resolver. ¿La frecuente instilación de lágrimas
artificiales reducirá la producción de lágrimas naturales? ¿La frecuente instilación de
lágrimas artificiales producirá un lavado de las sustancias esenciales existentes en las
lágrimas naturales normales?
Tratamientos estimuladores
Disponemos de otros tratamientos cuyo mecanismo de acción produce un aumento
de la producción de los diferentes componentes de la lágrima: son los secretagogos o
lacrimomiméticos. Entre ellos, tenemos: la eledoisina, los agonistas colinérgicos, como
la pilocarpina (alcaloide de acción parasimpáticomimética, agonista de los receptores
M1, M2 y M3) y el cevimeline, los agonistas de receptores P2Y2, como el diquafosol, el
15(S)-HETE (estimulador de MUC1) y los estimulantes mucosos, como el rebamipide, el
gefarnato y el ecabet sódico. Vivino et al.8 estudiaron el efecto de comprimidos de 5 mg
de pilocarpina clorhidrato 4 veces/día en bocas y ojos de pacientes con SS. Demostraron
que se producía una importante mejoría sintomática subjetiva frente a placebo en ambos
lugares, con escasos y bien tolerados efectos secundarios (el más importante fue la
sudoración). Nuestra experiencia, sin embargo, no es tan buena, mejorando más la boca
seca que el ojo seco. El diquafosol (INS365)9 es un agonista del receptor P2Y2 que estimula
la secreción de mucina por las células epiteliales, así como la de agua y lípidos. Un estudio
con este agente instilado por vía tópica demostró que era bien tolerado y que mejoraba la
superficie corneal frente a placebo. Está esperando su aprobación por la FDA.
Antiinflamatorios
La restauración de la producción lagrimal pasa por la resolución de la inflamación (IL-6),
de la activación linfocítica (HLA-DR, ICAM-1 y CD40) y de la apoptosis (Fas y APO2.7). Los
corticoides, la ciclosporina, las tetraciclinas orales y las hormonas sexuales (andrógenos)10
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pueden ser de utilidad. La dehidroepiandrosterona, sin embargo, no ha mostrado evidencia
de su utilidad en el ojo seco del SS.
Del grupo de los corticoides, la metilprednisolona sin conservantes tópica se puede
preparar a base de Urbason® soluble diluido en suero fisiológico al 0,5-1% (pH=7,4).
Se mantiene meses congelado a –80ºC, mientras que en el congelador doméstico dura
4 semanas y en la nevera, una vez abierto, dura de 4 a 14 días. Esta preparación ha
demostrado su eficacia en las crisis de ojo seco y en caso de precisar un antiinflamatorio
sin conservantes. Sólo debe instilarse de 2 a 4 veces al día y durante un tiempo
limitado para evitar las conocidas complicaciones que puede causar (glaucoma,
infecciones y catarata). En España actualmente disponemos de dexametasona en
monodosis.
La ciclosporina tópica previene la infiltración linfocitaria y la apoptosis acinar (en el ojo
seco). Es, a su vez, de gran utilidad en otras patologías oftalmológicas: prevención rechazo
de queratoplastia, escleroqueratitis inmunológicas, queratoconjuntivitis vernal y atópica,
conjuntivitis leñosa, queratopatía de Thygesson11 o queratoconjuntivitis límbica superior.
Se puede usar a diferentes concentraciones, aunque para el ojo seco se utiliza el colirio
al 0,05%, diluyéndolo en suero fisiológico o lágrimas artificiales sin conservantes ya que
en nuestro país no está comercializada. Se aplica 2 veces al día y tiene baja frecuencia de
complicaciones, pero tarda 2 meses en ser efectiva. Es controvertido todavía si su efecto
puede llegar a ser curativo12 .
Oclusión puntal
La oclusión puntal es otra de las posibilidades terapéuticas de las que disponemos. Esta
oclusión puede ser temporal, con tapones de colágeno, semi-permanente, con tapones
de silicona o polímeros termoacrílicos, y permanente, con ablación térmica, láser o con
las técnicas de Murube. Es necesario prescribir antiinflamatorios durante unas semanas
si existe una disminución del aclaramiento lagrimal antes de ocluir para evitar que se
concentren los compuestos proinflamatorios en la superficie ocular.
Tratamiento ambiental
Hay varias medidas que se pueden adoptar para conseguir un ambiente más confortable
para el ojo seco. Deben evitarse las medicaciones “secantes” (anticolinérgicos, pastillas
para dormir, etc.) y la exposición a los humos, a la polución y a las corrientes de convección.
Los humidificadores y llevar gafas que frenen el contacto con el aire también suelen
ofrecer alivio, así como el uso correcto de pantallas de visualización.
Otros tratamientos
Vitamina A
La vitamina A tiene un papel importante en la diferenciación epitelial, de manera que una
deficiencia de ésta conduce a la queratinización epitelial. La emulsión al 10% de aceite de
cacahuete y 90% de carbopol 940 con all-trans-tretinoina al 0,01% se utiliza eficazmente
en ojos secos graves con metaplasia escamosa y queratinización. Por el contrario, la
isotretinoina o 13-cis-retinoico por vía oral causa blefaritis y ojo seco.
Suero autólogo13
El suero autólogo es un preparado obtenido a partir de sangre del propio paciente cuya
función es favorecer la restauración de la superficie ocular proporcionando vitamina A,
EGF y TGF-beta y aumentando la expresión de MUC-1. Para elaborarlo, se extrae sangre
venosa y se centrifuga durante 8 minutos a 1500 rpm. Posteriormente, en una campana
de flujo laminar se aspira 1 ml de suero y 4 ml de BSS (concentración del 20% de suero)
y se traspasa a un envase de colirio. El preparado es estable un mes en la nevera (4ºC) y
tres meses en el congelador (-20ºC) y la frecuencia de aplicación es de entre 4 y 10 veces
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al día. Las aplicaciones principales del suero autólogo son el tratamiento del ojo seco
grave, de los defectos epiteliales persistentes, de las úlceras tróficas y neurotróficas y de
la erosión corneal recidivante14.
Acetilcisteína
La reducción de la viscosidad lagrimal puede conseguirse con colirio de acetilcisteína al
10-20%. Este preparado tiene el inconveniente de ser irritante y de generar mal olor. Sólo
permanece estable 60 días y deber guardarse refrigerado.
Ácidos grasos Omega 3
Los ácidos grasos omega 3 incluyen el ácido linolénico y sus productos derivados, entre
ellos el ácido eicosapentaenoico (EPA). Los omega 6 incluyen el ácido linoleico y sus
productos. Ambos son ácidos grasos esenciales, de manera de deben ser aportados por
la dieta. Estudios recientes han mostrado los efectos beneficiosos en el ojo seco de los
suplementos dietéticos de estos ácidos. Se postula que cuando el cociente omega 6:
omega 3 es aproximadamente de 4:1 o menor, se inhibe competitivamente la producción
de ácido araquidónico y aumenta la síntesis de prostaglandina E1, de propiedades
antiinflamatorias y secretagogas de lágrima. Estos datos indican que los ácidos omega
3 y omega 6 podrían tener un importante papel en la patogénesis y tratamiento del ojo
seco15,16. Otro estudio reciente realizado en ratones con ojo seco apunta la utilidad de
la administración de ácidos grasos omega 3 tópicos para reducir los marcadores de
inflamación17.
Futuros tratamientos
El tacrolimus tópico, el infliximab (anti-TNF), el factor de crecimiento nervioso, la sustancia
P con ILGF-118 y la toxina botulínica19 son tratamientos aún en estudio.
Higiene palpebral
Uno de los aspectos de demostrada eficacia que no debemos olvidar de la terapia para
el ojo seco es la higiene diaria de los bordes del párpado. En primer lugar, se aplican
compresas calientes sobre los párpados para ablandar la grasa y dilatar los orificios
glandulares. A continuación, se ejerce un masaje sobre ellos para que la grasa contenida
en las glándulas de Meibomio salga al exterior y se limpian los bordes palpebrales con un
champú neutro o con toallitas para higiene palpebral.
Clasificación y recomendaciones terapéuticas
La clasificación del ojo seco y las recomendaciones terapéuticas quedan resumidas en
las tablas 1 y 2.
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Grado de Gravedad
Sintomatología, gravedad y
frecuencia
1
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2
Leve y/o episódico; Moderado, episódico o
ocurre en stress crónico; stress o no stress
ambiental
3
4
Grave, frecuente o
constante; sin stress
Grave y/o incapacientante y
constante
Síntomas visuales
No o episódico;
leve fatiga
Molesto y/o limitador de
actividades; episódico
Molesto, crónico y/o
constante; limitador de
actividades
Constante y/o posiblemente
incapacitante
Hiperemia conjuntival
No o leve
No o leve
+/-
+/++
Tinción conjuntival
No o leve
Variable
Moderada/Intensa
Intensa
Tinción corneal (gravedad/
localización)
No o leve
Variable
Intensa central
Graves erosiones punctatas
Signos córnea/lágrima
No o leve
Mínimos residuos,
g menisco
Queratitis filamentosa,
acúmulos de moco, a
residuos
Queratitis filamentosa, acúmulos
de moco, a residuos, ulceración
Párpados/GM
DGM variable
DGM variable
Frecuente
Triquiasis, queratinización,
simblefaron
BUT (s)
Variable
≤10
≤5
Inmediato
Schirmer (mm/5min)
Variable
≤10
≤5
≤2
Tabla 1: Clasificación de la severidad del ojo seco20
Recomendaciones terapeúticas
Ojo seco leve (1)
Educación y cambios dietarios, lágrimas artificiales e higiene palpebral.
Ojo seco moderado (2)
Antiinflamatorios, tetraciclinas, tapones, secretagogos y gafas especiales.
Ojo seco grave (3)
Suero autólogo, lentes de contacto terapéuticas y oclusión punctal permanente.
Ojo seco muy grave (4)
Antiinflamatorios sistémicos y cirugía.
Tabla 2: Recomendaciones terapeúticas según la severidad del ojo seco21
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