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PIMECROLIMUS
Perfil de seguridad y
tolerancia
Dr Negro Alvarez
Diciembre 2004
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1
Penetración
Penetración yy permeabilidad
permeabilidad en
en la
la piel
piel
11Piel humana
Piel humana
in
in vitro
vitro
Billich
Billich et
et al,
al, JID
JID 119:346,
119:346, Ann
Ann Dermatol
Dermatol Venereol
Venereol 129:
129: 1S692
1S692 (2002)
(2002)
Permeabilidad
Permeabilidad aa través
través de
de la
la piel
piel11
8,0
8,0
0,40
0,40
7,0
7,0
0,35
0,35
6,0
6,0
0,30
0,30
g/ml/h)
Flujo (g/ml/h)
(g/ml/h
Concentración en
en la
la piel
piel (g/cm
(g/cm22))
Concentración
Penetración
Penetración dentro
dentro de
de la
la piel
piel11
5,0
5,0
4,0
4,0
3,0
3,0
2,0
2,0
0,25
0,25
0,20
0,20
0,15
0,15
0,10
0,10
1,0
1,0
0,05
0,05
0,0
0,0
0,00
0,00
Pimecrolimus
Pimecrolimus
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Tacrolimus
Tacrolimus
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Pimecrolimus
Pimecrolimus
Tacrolimus
Tacrolimus
2
Pimecrolimus es 8 veces más lipofílico que
tacrolimus
Stuetz et al, Seminars Cutan Med Surg 2001;20:233
- 241
Billich et al, JID 119:346, Ann Dermatol Venereol 129: 1S692 (2002)
Hidrofílico
100
80
60
40
20
0
I
0
Lipofílico
Tacrolimus
Pimecrolimus
I
I
6.88
15.67
Tiempo (min)
Incremento de Lipofilicidad
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3
Pimecrolimus tiene un mecanismo de
acción selectivo
Stuetz A et al. Semin Cutan Med Surg 2001;20:233
Meingassner JG et al. Br J Dermatol 1997;137:568–
76
Grassberger M et al. Br J Dermatol 1999;141:264–
Queille
- Roussel C et al. Br J Dermatol
2001;144:507–13
Stuetz A et al. J Invest Dermatol 2002;119:347
Billich A et al. J Invest Dermatol 2002;119:346
Billich A et al. Ann Dermatol Venereol
2002;129:IS693
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4
Pimecrolimus tiene un mecanismo de
acción selectivo
Efecto
Pimecrolimus
Corticosteroides Tópicos
Linfocitos T
Si
Si
Queratinocitos
No
Si
Células de Langerhans
No
Si
Fibroblastos
No
Si
Células Endoteliales
No
Si
Atrofia en la piel
No
Si
Telangiectasias
No
Si
Mínima
Si
No
Si
Permeabilidad a través
de la Piel
Efectos adversos
Sistémicos*
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•Pueden producir supresión
del eje Hipotálamo –
Hipofisario
- suprarrenal
5
Pimecrolimus no produce depleción de las células
de Langerhans en contraste con los corticoides
Células/unidad de área
1.000
800
724
705
Número de células dendríticas en capas epidérmicas de origen murino tras 5 días de tratamiento tópico
*Tratamiento con solvente
Aberer W. J Immunol 1984;133:792–7 (Ratón).
Ashworth J. Br J Dermatol 1988;118:457–69 (Hombre).
600
400
200
0
0
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Controles*
Pimecrolimus
(1,0%)
Clobetasol
(0,05%)
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34
16
Betametasona Hidrocortisona
(0,1%)
(1,0%)
6
Cambio en grosor de la piel
(Ultrasonidos), %
Pimecrolimus no causa atrofia en la piel
0
0
8
15
22
29
Pimecrolimus 1%
Vehículo
- 2
- 4
- 6
- 8
Betametasona
- 10
- 12
(p<0.001 vs Elidel)
Días
Triamcinolona
- 14
(p<0.001 vs Elidel)
- 16
Pimecrolimus
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Queille
-
7
Roussel C et al. Br J Dermatol 2001;144:507–13
Pimecrolimus
Pimecrolimus:: Perfil de seguridad
No es Genotóxico
No es Antigénico
No es Fototóxico
No es Fotoalérgico
No es Fotocarcinogénico No es Atrofogénico
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Pimecrolimus: resumen perfil de seguridad
En lactantes, niños y adultos tratados por más de 1 año en un
92% de su área corporal:
w - Mínima absorción sistémica
w - Amplio margen de seguridad
w - Inexistencia de efectos adversos clínicamente
relevantes
w - La respuesta de recuerdo antigénico en los pacientes
pediátricos tratados con Pimecrolimus es comparable
a la de los pacientes tratados con terapia convencional
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Pimecrolimus: buen perfil de tolerabilidad
w 1. Pimecrolimus puede usarse en todas las partes del
cuerpo, incluidas cara y cuello
w 2. Debido al bajo nivel de absorción sistémica no existen
restricciones:
w En la dosis diaria total aplicada
w En la extensión de la superficie corporal a tratar
w En la duración del tratamiento
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Efectos adversos más comunes
en la zona de aplicación
Efectos
Efectos adversos
adversos en
en
la
la zona
zona de
de aplicación
aplicación
Valor
Valor P
P11
En
En lactantes
lactantes
Eritema
Eritema
Pimecrolimus
Pimecrolimus (n
(n == 204)
204)
6,5
6,5 %
%
Vehículo
Vehículo (n
(n == 46)
46)
14,7
14,7 %
%
0,104
0,104
En
En niños
niños
Sensación
Sensación de
de
quemazón
quemazón
Pimecrolimus
Pimecrolimus (n
(n == 474)
474)
10,5
10,5 %
%
Vehículo
Vehículo (n
(n == 237)
237)
9,3
9,3 %
%
0,484
0,484
11Valor P desde la primera visita para análisis; log
-Valor P desde la primera visita para análisis; log
rank
ranktest;
test;
Kapp A et al. J Allergy Clin Immunol 2002;110:277–84
Wahn U et al. Pediatrics 2002;110:e2,158–9
Dr Negro Alvarez
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11
Pimecrolimus: interacción con vacunas
w 1. La mayoría de los pacientes presentaron mayores
valores de anticuerpos que la población general.
w 2. El % de pacientes expuestos a pimecrolimus a la vez
que la vacunación fue muy alto.
w 3. La respuesta a la vacunación no se encuentra afectada
ni por raza, ni por género, ni por edad, ni por el país de
origen ni por el uso de corticoides, ni por el número de días
en tratamiento con pimecrolimus para las 4 vacunas
evaluadas: difteria, rubeola, sarampión y tétanos
Kapp A JEADV 2003. Vol 17 suppl 3 Abs P -2 40
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12
Pimecrolimus: interacción con vacunas
Estudio doble ciego de dos años de duración
llevado a cabo en pacientes de 3 a 23 meses con
dermatitis atópica de leve a severa que fueron
tratados con pimecrolimus crema al 1 % ante
primeros signos y síntomas.
La respuesta a las vacunas fueron llevadas a cabo
a traves de la determinación de los títulos de
anticuerpos para tétanos, difterial, rubeola y
sarampión.
Kapp A JEADV 2003. Vol 17 suppl 3 Abs P -2 40
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13
Pimecrolimus: interacción con vacunas
Porcentaje de pacientes con valores de anticuerpos protectores
Pimecrolimus
Rubeola
84,4
79
Sarampión
88,5
86
Difteria
88,6
92
Tetanos
93,6
% positivos
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Literatura
70,1
Kapp A JEADV 2003. Vol 17 suppl 3 Abs P -2 40
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Pimecrolimus: Perfil de seguridad
Fotobiología
w Foto
- carcinogenicidad en ratón
– Pimecrolimus no tiene efecto en la aparición de
tumores en la piel vs vehículo
– Pimecrolimus no tiene potencial fotocarcinogénico
según este modelo
w No existe evidencia de potencial fototóxico en el modelo animal y
en voluntarios sanos
w Según el conocimiento actual, no se requieren medidas
específicas de fotoprotección en humanos, más allá de la
medidas normales de protección
Dr Negro Alvarez
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Ebelin ME. JEADV 1998;11 (Suppl 2):S270.
Queille
- Roussel C. Br J Dermatol 2001;144:507–13.
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