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DRONEDARONA Dr Antonio Címbora Ortega. Servicio de Cardiología Hospital de Mérida • FARMACOLOGÍA • ESTUDIOS • CONCLUSIONES 1. FARMACOLOGÍA • La Dronedarona es una molécula de benzofurano relacionada con la Amiodarona (modificada para variar su farmacocinética y su perfil de efectos adversos) • Menor lipofilia. Vida media de la Dronedarona 30 horas frente a 2 meses de la Amiodarona y no precisa dosis de carga. • Bloqueante oral multicanal con efectos de antiarrítmicos clase I, II, III y IV. Por tanto con bajo potencial pro arrítmico (= que Amiodarona) • Metabolización hepática (CYP 3 A 4) y excreción fecal. No precisa ajuste de dosis en I Renal • Principalmente bloquea los canales de salida de potasio (efecto clase III) • Bloquea los canales rápidos de entrada de sodio de forma dependiente a la frecuencia cardíaca (efecto clase I) • Tiene efecto bloqueante en receptores alfa y beta adrenérgicos (efecto clase II) • Bloquea los canales lentos de entrada de calcio (efecto clase IV) • Aumento de niveles de creatinina en sangre 10% sin disminución de FG. • La dosis habitual es 400 mg oral cada 12 horas. • No precisa ajuste de dosis ni dosis de carga. • Disminuye FC en ritmo sinusal en reposo NS y en ejercicio 10 lpm. En FA 12 lpm en Holter 24 h y 25 lpm en PE máxima (versus placebo p <0.001). • Aumenta PR 5 msegs y QTc 10 msegs. • Disminuye PA 5/2 mmHg. • No efecto inotropo negativo significativo. INDICACIONES • En pacientes con FA no permanente para disminuir recurrencia o para disminuir síntomas de las mismas. CONTRAINDICACIONES • • • • • • • • IH o IR graves (Acl cr < 30 ml/min) Enfermedad del nodo sinusal BAV 2º y 3º grado (de 1º grado si PR > 280 msegs) FC < 50 lpm Insuficiencia Cardíaca clase III y IV QTc > 500 msegs FEVI < 35% HVI moderada - severa ADVERTENCIAS. INTERACCIONES • • • • • • • • Puede aumentar niveles de betabloq, calcioantags y estatinas. En uso concomitante con Digoxina disminuir dosis de la misma 50%. Disminuir tb dosis de betabloqueantes y controlar. Suspender antiarrítmicos clase I y III. Y recomendable retirar tb verapamil y diltiazem. Retirar Dronedarona si durante el tto aumenta QTc >500 msegs C.I. fcos que aumenten QT: Fenotiazina, Cisapride, Antidepresivos tricíclicos, macrólidos y Terfenadina. AA clase I y III C.I. inhibidores del CYP 3A4: Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, macrólidos y zumo de pomelo. Aumenta niveles de simvastatina 2-4 veces y seguramente tb en Atorvastatina. Se aconseja utilizar dosis más bajas de estatinas y controlar. No interacción significativa con AVK 2. ESTUDIOS • • • • • DAFNE (EHJ 2003) EURIDIS Y ADONIS (N Engl J Med 2007) DIONYSOS (J Card Electrophysiol 2010) ANDROMEDA (N Engl J Med 2008) ATHENA (N Engl JMed 2009) ESTUDIO DAFNE 270 p. FA persistente = CVE seguida de Dronedarona o placebo. Seguimiento 6 meses EURIDIS / ADONIS n = 1200. FA o Flutter A < 3 meses. CVE. Dronedarona vs Placebo. Recurrencia de FA al año = 75% PL vs 64% DR. 15 lpm vs P DIONYSOS • n= 504. FA > 72 h < 12 meses • CVE seguido de Amiodarona vs Dronedarona • seguimiento 12 meses. Var prin: recurrencia FA o interrumpir FCO • Recurrencia de FA • Efectos secundarios tiroideos DRO 0.8% vs 5.9% AMIOD • Interrupción del tto por e. secundarios DRO 5.2% vs 11% AMIOD 63% con Dronedarona 43% con Amiodarona ANDROMEDA n 627 (previstos 1000). Pacientes hospitalizados por IC, FEVI < 35 %. Finalizado precozmente en 2003(mediana de seguimiento 2 meses) ATHENA Criterios de inclusión. Objetivos del estudio • FA o Flutter A paroxístico o persistente (en 6 meses previos al menos dos EKGs, uno con FA / Flutter A y otro en ritmo sinusal). • Edad > 75 años con o sin FR adicionales. • Edad > 70 años con al menos un FR adicional. • FR adicionales = HTA, DM, Ictus o embolia sistémica previa AI > 50 mm en modo M, FEVI < 40% • Exclusión = FA permanente, FC < 50 lpm, PR > 280 msegs Ingreso por IC en último mes • N 4628. Seguimiento min un año, máx 2.5 años (media 21.5 + 5) • End point 1º = hospitalización por evento cv o mortalidad por cualquier causa. Conclusiones del Estudio ATHENA 1) • En pacientes > 75 a o > 70 a con FRCV, con FA o Flutter auricular paroxístico, el uso de Dronedarona reduce el riesgo de hospitalización por FA y SCA y el de muerte arrítmica. • No hubo exceso de efectos secundarios graves en grupo de DR vs Placebo. Sí hubo más bradicardia, aumento QT, Diarrea, nauseas, rash y ligero incremento de creatinina. No hubo exceso de ES tiroideos o pulmonares más que Placebo. 2) • No existen ensayos a gran escala con otros fármacos antiarrítmicos en pacientes con FA donde se haya evaluado el objetivo de prevención de eventos cardiovasculares o muerte; • por lo que no es posible conocer la relativa eficacia-seguridad de Dronedarona comparada con otras drogas para este objetivo 3. CONCLUSIONES GENERALES • Aun no existe el AA perfecto. Dronedarona nuevo AA con propiedades particulares. • Vida media 30 horas. La Amiodarona 2 meses. • Disminuye recurrencia de FA (RRR 25% el placebo) • 50% menos eficaz que la Amiodarona en prevenir recurrencia de FA. • Aumenta mortalidad en pacientes con IC descompensada reciente. • En pacientes de moderado-alto riesgo cv disminuye un 24% el combinado de mortalidad-hospitalización por evento cv. • No efectos secundarios tiroideos, pulmonares o proarritmias. Sólo diarrea, náuseas y rash. • Precio: 100 Euros el mes de tto FIN