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Dos tercios de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) conocida y en tratamiento no logran
un adecuado control de sus glicemias, principalmente por un conocimiento insuficiente del cuerpo
médico acerca de los mecanismos fisiopatológicos que la provocan y por la falta de un adecuado
arsenal farmacológico que permita actuar sobre todos ellos. Además esto se debe también en parte,
a que se considera que la DM2 es una enfermedad “suave”, no tan seria como la diabetes mellitus
tipo 1 (DM1), ignorando que la DM2 puede tener complicaciones mucho más graves que la DM1
principalmente por su asociación con múltiples factores de riesgo cardiovascular y acelerada
ateroesclerosis, lo que la hace ser una enfermedad metabólica y vascular.
La resistencia a la insulina es una de las más precoces e importantes causas de hiperglicemia y otras
anormalidades metabólicas en la DM2. La hiperglicemia en la DM2 frecuentemente coexiste con otras
severas anomalías metabólicas, tales como obesidad, hipertensión arterial, dislipidemia y un estado
procoagulante, todos los cuales requieren de un diagnóstico precoz y un tratamiento agresivo. Esta
situación complica aún más el adecuado manejo terapéutico de la DM2, pues éste debe contemplar
además de la regulación de sus glicemias, el control de todos los factores de riesgo cardiovascular
asociados, y por ende aumenta más el fracaso terapéutico en estos pacientes.
Por otro lado, la prolongada hiperglicemia lleva a un empeoramiento de la resistencia a la insulina y
de la secreción endógena de insulina (glucotoxicidad), que contribuye a la falla primaria (falta de
respuesta hipoglicemiante adecuada ante un primer intento terapéutico) y secundaria (buena
respuesta inicial pero pérdida de ésta en el tiempo) de los hipoglicemiantes orales. El manejo
agresivo para reducir la hiperglicemia, el cual en algunos casos puede requerir incluso de tratamiento
insulínico temporal, de modo de revertir rápidamente el estado tóxico de esta hiperglicemia
prolongada, ha demostrado tener un importante impacto en la futura evolución de la enfermedad
(principalmente si se realiza en forma precoz).
Actualmente se habla del octeto fisiopatológico en la génesis de la DM2, ya que son 8 los
mecanismos fisiopatológicos que en la actualidad se conoce están involucrados:
1. RESISTENCIA INSULINICA (DISMINUCION EN LA CAPTACION PERIFERICA DE
GLUCOSA).
2. DISMINUCION PROGRESIVA DE LA SECRECION DE INSULINA POR EL PANCREAS (NO
EXISTE DM2 SIN
ESTE MECANISMO, QUE EN EL LARGO PLAZO LLEVA AL
AGOTAMIENTO DE LA CELULA BETA).
3. AUMENTO EN LA PRODUCCION HEPATICA DE GLUCOSA.
4. SOBREEXPRESION EN LA PRODUCCION DE GLUCAGON (LAS CELULAS ALFA NO SE
ALTERAN EN SU PRODUCCION DE GLUCAGON EN DM2).
5. DISMINUCION DEL EFECTO INCRETINA.
6. AUMENTO DE LA LIPOLISIS (CON AUMENTO DE LA LIPOTOXICIDAD).
7. DISFUNCION DE NEUROTRANSMISORES A NIVEL CENTRAL.
8. AUMENTO EN LA REABSORCION TUBULAR DE GLUCOSA.
En estricto rigor, el adecuado manejo terapéutico fisiopatológico de la DM2 debiera contemplar el
intento de restablecer la falla en todos estos mecanismos causantes de la patología, para lo cual aún
no contamos con el arsenal terapéutico adecuado, pero han ido apareciendo nuevos fármacos que de
alguna manera nos permiten ir mejorando en este aspecto.
Con fines pedagógicos, podemos considerar a 4 de estos mecanismos como básicos en la génesis
de la DM2, sobre los cuales podemos actuar con fármacos que se comercializan en la actualidad:
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1. Resistencia insulínica periférica, principalmente en el músculo esquelético pero también en
el hígado y en el tejido adiposo.
2. Excesiva producción de glucosa hepática.
3. Insuficiente secreción de insulina por el páncreas (no existe diabetes sin insuficiencia
pancreática).
4. Niveles subnormales de insulina.
La hiperglicemia en ayunas y postprandial varía considerablemente en distintos individuos,
dependiendo de la extención, la severidad y la expresión única de cada uno de estas anormalidades
metabólicas, y estas diferencias también juegan un rol en la variedad de respuesta a las diferentes
clases de hipoglicemiantes orales. Tales diferencias se ven ejemplificadas en las variedades de DM2
delgado y obeso, que comparten el mismo mecanismo fisiopatológico pero difieren en el porcentaje
en que cada anormalidad contribuye al desarrollo de la hiperglicemia. En los DM2 delgados, el
defecto predominante es una insuficiente secreción de insulina, siendo la insulino resistencia menos
severa que en el DM2 obeso, en el cual la insulino resistencia y el hiperinsulinismo secundario es de
gran importancia, por lo que en ellos los hipoglicemiantes orales que no estimulan la secreción de
insulina son tan efectivos como los secretagogos, y mucho más seguros (al no provocar hipoglicemia
de importancia), siempre que sean usados tempranamente en el curso de la enfermedad, cuando la
deficiencia de insulina no es un trastorno de importancia aún (existe reserva pancreática).
Frecuentemente la primera anormalidad clínica es el aumento de las glicemias postprandiales,
capaces de aumentar la hemoglobina glicosilada A1C e involucrada en el desarrollo de enfermedad
cardiovascular y otras complicaciones de la DM2, por lo que debemos preocuparnos de corregirla
además de corregir la glicemia en ayunas o preprandial, considerando la diferente acción sobre
ambas glicemias de los hipoglicemiantes orales.
TRATAMIENTO INTENSIVO EN DM2
Varios estudios han demostrado que el mantener las glicemias lo más cercanas al valor normal puede
prevenir y retrasar la aparición de complicaciones crónicas microvasculares, además de reducir la
dislipidemia y cardiopatía coronaria. En relación a enfermedad macrovascular, no solo el manejo de la
glicemia importa, sino que debe manejarse todos los factores de riesgo cardiovascular. para lo cual
resulta muy importante que los hipoglicemiantes orales al menos no signifiquen un aumento de riesgo
cardiovascular, siendo ideal que tengan una acción positiva en este aspecto. Con este fin, la FDA
obliga a todos los fármacos a ser utilizados en el manejo de la DM2, a tener investigación clínica en
relación a riesgo cardiovascular.
FRACASO SECUNDARIO A HIPOGLICEMIANTES ORALES
En USA aproximadamente dos tercios de los adultos con DM2 usan terapia oral durante los primeros
5 años posterior al diagnóstico de la enfermedad, porcentaje que cae a un tercio después de 20 años
de diagnosticada la enfermedad. Una de las explicaciones para esto es la progresión de la
enfermedad, disminuyendo la producción endógena de insulina, expresión de un deterioro progresivo
de la función de la célula beta, existiendo fundamentos de que el temprano control intensivo de la
hiperglicemia, el uso de hipoglicemiantes orales no secretagogos, y el uso de estimulantes de
incretina (que en modelos animales han demostrado inhibir la apoptosis de las células beta y permitir
la regeneración de éstas) enlentecerían el deterioro de la célula beta.
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HIPOGLICEMIANTES ORALES
Dada la importancia que tiene el que los fármacos secretagogos sean capaces de provocar
hipoglicemias importantes (limitante de gran importancia en el logro de hemoglobina glicosilada más
cercana a la normalidad), es que suele clasificarse a los hipoglicemiantes orales en: Secretagogos y
No secretagogos, existiendo un tercer grupo que lo conforman los estimulantes de incretina, que si
bien estimulan la secreción de insulina, esta secreción es glucosa dependiente, lo que significa que
se activa solo ante niveles de glicemia elevada, por lo que no generan hipoglicemias de importancia.
Dentro de estos grupos analizaremos los aspectos más importantes a considerar en cada uno de los
hipoglicemiantes orales:
1. Como funciona: mecanismo fisiopatológico sobre el cual actúa y efecto que produce.
2. Reducción de HbA1c esperada: que nos permite estimar de forma aproximada la disminución
a obtener en la Hba1c (debemos si considerar que ésta dependerá de la HbA1c basal,
esperándose mayor disminución mientras más elevado sea el valor basal de HbA1c. En este
contexto, cabe destacar que ante una HbA1c basal superior a 8,5%, se recomienda la
insulinización precoz transitoria, intentando posteriormente el uso de hipoglicemiantes orales
(solo una vez que hayamos actuado efectivamente sobre la glucotoxicidad con insulina).
3. Eventos adversos: importante aspecto a considerar en cualquier fármaco y que puede
limitarnos su uso.
4. Efectos sobre el peso: Dada la gran importancia que tiene el intentar conseguir y mantener un
peso normal en el paciente con DM2.
5. Efectos cardiovasculares: Por la importancia vital de la enfermedad macrovascular en el
paciente diabético. La Federación de Drogas Americana (FDA), obliga desde diciembre de
2008 a evaluar el riesgo cardiovascular en todas las nuevas drogas para tratamiento de la
DM2.
6. Dosis máxima y fraccionamiento (número de dosis diaria, relacionado con la adhesión al
tratamiento.
7. Relación riesgo / beneficio en el corto y largo plazo (largo plazo no evaluable en nuevas
drogas).
8. Costo (que también debe evaluarse a la luz de la relación costo / beneficio).
Considerando todos los aspectos ya expuestos, revisaremos la actual terapia para el manejo de la
hiperglicemia de la DM2:
1. NO SECRETAGOGOS:
• BIGUANIDAS: METFORMINA (®: GLUCOPHAGE – GLAFORNIL – GLIFORTEX –
HIPOGLUCIN – GLICENEX – FINTAXIM – OXEMET – DIAGLITAB – GLIDANIL –
NIVALIN).
• TIAZOLODINEDIONAS O GLITAZONAS: PIOGLITAZONA (®: ACTOS - TIAZAC) Y
ROSIGLITAZONA (® AVANDIA).
• INHIBIDORES DE LA ALFA GLUCOSIDASA: ACARBOSA (®GLUCOBAY) Y MIGLITOL
(en chile no se comercializa).
* La metformina y las glitazonas, son también conocidas como sensibilizadores de insulina, pues
mejoran significativamente la sensibilidad periférica a la insulina, mecanismo fisiopatológico que
siempre debe intentar mejorarse en un paciente con DM2.
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2. SECRETAGOGOS
• SULFONILUREAS (SU): DE PRIMERA (TOLBUTAMIDA) Y SEGUNDA GENERACIÓN
(GLIBENCLAMIDA (DAONIL), GLIPIZIDA (MINIDIAB – XIPRINE), GLICLAZIDA
(DIANORMAX), GLIMEPIRIDA (AMARYL- GLEMAZ)).
• MEGLITINIDAS O GLINIDAS: NATEGLINIDA (STARLIX) Y REPAGLINIDA.
(NOVONORM)
3. OTROS:
• ESTIMULANTES DE INCRETINAS: INCRETINO MIMÉTICOS EXENATIDE (BYETTA) INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDIL PEPTIDASA IV : SITAGLIPTINA (JANUVIA®) Y
VILDAGLIPTINA (GALVUS®).
1. NO SECRETAGOGOS:
1.1. BIGUANIDAS: METFORMINA
COMO FUNCIONA
DISMINUYE PRODUCCION DE GLUCOSA HEPATICA
AUMENTA UTILIZACION PERIFERICA DE GLUCOSA
REDUCE ABSORCION INTESTINAL DE GLUCOSA
↓ DE HbA1C ESPERADA
APROX. 1,5%
EVENTOS ADVERSOS Y
CONTRAINDICACIONES
EFECTOS SOBRE PESO
ACIDOSIS LACTICA (RARA Y SE EVITA RESPETANDO
CONTRAINDICACIONES)
INTOLERANCIA DIGESTIVA
CONTRAIND.: HIPOXIA TISULAR – INS. RENAL (*)
EFECTO BENEFICIOSO NO CONFIRMADO
EFECTOS
CARDIOVASCULARES
DEMOSTRADO EN ESTUDIO UKPDS
MEJORA LIPIDOS (↓TGC Y LDL + ↑HDL)
DOSIS MAXIMA Y Nº DOSIS
MAXIMO. 3000 mg./d., IDEAL NO < 1000 mg/d Nº DOSIS 2 – 3 v/d CON LAS COMIDAS POR TOLERANCIA DIGESTIVA
(FORMA LIBERACION PROLONGADA = DOSIS UNICA / CENA).
PRESENTACIONES: 500 – 850 – 1000 mg. LIBERACION PROLONGADA
500 – 750 Y 1000 mg
INICIAR DOSIS BAJA CON AUMENTO GRADUAL (MEJORA
TOLERANCIA)
EXCELENTE EN CORTO Y LARGO PLAZO
RIESGO / BENEFICIO
COSTO
BAJO
EXCELENTE COSTO / BENEFICIO
(*) CONTRAINDICACIONES: insuficiencia renal (creatinina > 1,5mg/dl hombres / 1,4 mujeres y en > 80 años medir
clearance) - hepatopatía importante – insuficiencia cardiaca – abuso alcohol – cualquier condición de hipoxia tisular. – debe
suspenderse transitoriamente ante cirugía y uso de medios yodados.
Dado todos los beneficios de la droga y considerando el mal resultado de las medidas no
farmacológicas en el corto y largo plazo, todos los algoritmos actuales de manejo de la DM2
consideran su uso desde el momento del diagnóstico en todos los pacientes, salvo contraindicaciones
o intolerancia.
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1.2. TIAZOLODINEDIONAS O GLITAZONAS
COMO FUNCIONA
AUMENTA SENSIBILIDAD DEL MÚSCULO, GRASA E HIGADO A
INSULINA ENDOGENA Y EXOGENA AL ESTIMULAR RECEPTORES
PPAR GAMMA
↓ DE HbA1C ESPERADA
0,5 – 1,4 %
EVENTOS ADVERSOS Y
CONTRAINDICACIONES
AUMENTO DE PESO Y RETENCION DE LIQUIDOS (PUEDE
DESCOMPENSAR INSUF. CARDIACA)
RIESGO DE FRACTURAS (OSTEOPOROSIS EN SITIOS ATIPICOS)
EFECTOS SOBRE PESO
AUMENTA ADIPOSIDAD SUBCUTANEA
REDISTRIBUYE DEPÓSITOS VISCERALES
AUMENTO DE PESO 3 A 6 KGS.
EFECTOS
CARDIOVASCULARES
DUPLICA RIESGO INSUF. CARDIACA CONGESTIVA
PIOGLITAZONA: MEJORA LIPIDOS (ACCION PPARα) Y POSIBLE ↓ IAM
Y ↓ ENF. C.V. PREMATURA
ROSIGL: POSIBLE RIESGO ↑ IAM Y PERFIL LIPIDOS ATEROGENICO
(SIN ACCION PPARα).
PIO: 15 A 30 mg/d. / 1 VEZ / DIA
ROSI: 4 A 8 mg/d / 2 VECES / DIA
DOSIS MAXIMA Y Nº DOSIS
RIESGO / BENEFICIO
COSTO
EVALUAR MUY BIEN BENEFICIOS DADO ALTO RIESGO
BENEFICIOSO EN HIGADO GRASO
OPCION AL NO PODER USAR METFORMINA
PIO PUEDE USARSE ANTE INSUFICIENCIA RENAL
ALTO
Dada las controversias existentes en la actualidad con Rosiglitazona y riesgo cardiovascular, se
recomienda (hasta no aclarar dudas) usar solo Pioglitazona entre las glitazonas.
1.3. INHIBIDORES DE LA ALFA GLUCOSIDASA:
COMO FUNCIONA
↓ DIGESTION DE POLISACARIDOS EN INTESTINO DELGADO
PROXIMAL (↓ PRINCIPALMENTE GLICEMIA POST PRANDIAL SIN
HIPOGLICEMIAS)
↓ DE HbA1C ESPERADA
O,5 A 0,8 %
EVENTOS ADVERSOS Y
CONTRAINDICACIONES
SINTOMAS GASTROINTESTINALES MUY FRECUENTES (PROVOCA
MALA ABSORCION DE H. DE CARBONO) PRINCIPALMENTE
FLATULENCIA. Y SE EVITA EN PARTE CON ↑ GRADUAL MUY LENTO DE
LA DOSIS
EFECTOS SOBRE PESO
NEUTRO
EFECTOS CARDIOVASCULARES
REPORTE SIN CONFIRMAR DE ↓ RESULTADOS GRAVES ANTE
EVENTO CV
DOSIS MAXIMA Y Nº DOSIS
50 A 200 MG ANTES DE DESAYUNO, ALMUERZO Y CENA
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RIESGO / BENEFICIO
BAJO EN CORTO Y LARGO PLAZO
COSTO
ALTO
2. SECRETAGOGOS:
2.1. SULFONILUREAS:
COMO FUNCIONA
AUMENTAN LA SECRECION DE INSULINA DE FORMA NO GLUCOSA
DEPENDIENTE, ESTIMULANDO RECEPTORES ESPECIFICOS EN
CELULA BETA
↓ DE HbA1C ESPERADA
APROX. 1,5 %
EVENTOS ADVERSOS Y
CONTRAINDICACIONES
HIPOGLICEMIAS (SEVERIDAD DEPENDIENTE DE VIDA MEDIA Y DOSIS)
CONTRAIND.: INSUFICIENCIA RENAL Y HEPATICA.
EFECTOS SOBRE PESO
AUMENTO APROX. DE 2 KGS COMUN AL INICIAR TERAPIA
EFECTOS CARDIOVASCULARES
MUY DISCUTIDO. EL UGDP SUGIERE ↑ MORTALIDAD x PROBLEMAS
C.V., NO RESPALDADO x UKPDS
DOSIS MAXIMA Y
Nº DOSIS
VER
TABLA
SIGUIENTE
SULFONILUREAS
RIESGO / BENEFICIO
BUENO AL CORTO Y LARGO PLAZO SIENDO CAUTOS CON
CONTRAINDICACIONES – HIPOGLICEMIAS Y DISCUTIDO > RIESGO
C.V.
COSTO
PRIMERA GENERACION BAJO
SEGUNDA GENERACION ALTO (excepto glibenclamida)
COMPARATIVA
DE
DIFERENTES
TABLA COMPARATIVO SULFONILUREAS:
NOMBRE GENERICO
DOSIS INICIO / PRESENTACION
DOSIS MAX. DIARIA
FRECUENCIA DE DOSIS
TOLBUTAMIDA
250 mg / 500 mg
3000 mg
3 VECES AL DIA
GLIBENCLAMIDA
2,5 mg / 5 mg
20 mg
2 VECES AL DIA
GLIMEPIRIDA
1 mg/ 2 Y 4 mg
8 mg
1 VEZ AL DIA
GLICLAZIDA
GLICLAZIDA XR*
40 mg / 80 mg
30 mg / 30 mg
320 mg
120 mg
2 VECES AL DIA
1 VEZ AL DIA
GLIPIZIDA
2,5 mg / 5 mg
30 mg
2 VECES AL DIA
* XR = EXTENDED RELEASED = LIBERACION PROLONGADA
Para el buen uso de las sulfonilureas, resulta muy importante conocer su vida media (que se
relaciona con la prolongación de las hipoglicemias que pueden provocar) y su vía de metabolización y
de eliminación, lo que nos permite elegir ante algún grado de disfunción renal o hepática leve a
moderada. Todas contraindicadas ante insuficiencia renal o hepática grave.
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2.2. MEGLITINIDAS O GLINIDAS:
COMO FUNCIONA
AUMENTAN SECRECION
INSULINA PRINCIPALMEN-TE POST
PRANDIAL, DE FORMA NO GLUCOSA DEPENDIENTE, ESTIMULANDO
RECEPTORES ESPECIFICOS EN CELULA BETA (DIFERENTES A S.U.)
↓ DE HbA1C ESPERADA
APROX 1,5% (REPAGLINIDA)
EVENTOS ADVERSOS Y
CONTRAINDICACIONES
HIPOGLICEMIAS (MENOS FRECUENTE Y SEVERAS QUE CON
SULFONILUREAS)
PUEDE USARSE EN INSUF. RENAL x SU METABOLISMO HEPATICO
CONTRAIND.: INSUFICIENCIA HEPATICA SEVERA
EFECTOS SOBRE PESO
AUMENTO APROX. DE 2 KGS COMUN AL INICIAR TERAPIA (MENOS
CON NATEGLINIDA)
EFECTOS CARDIOVASCULARES
NINGUNO MENCIONADO HASTA EL MOMENTO
DOSIS MAXIMA Y
Nº DOSIS
RPG: 0,5 A 4 MG PREPRANDIAL 2 – 4 V/D
NTG: 60-120 MG PREPRANDIAL 2 – 4 V/D
RIESGO / BENEFICIO
BUENO AL CORTO Y LARGO PLAZO SIENDO CAUTOS CON
CONTRAINDICACIONES – HIPOGLICEMIAS
COSTO
ALTO
3. ESTIMULANTES DE INCRETINAS:
3.1. INCRETINOMIMETICOS: EXENATIDE
COMO FUNCIONA
ESTIMULA SECRECION DE INSULINA GLUCOSA DEPENDIENTE +
INHIBE CELS. ALFA (GLUCAGON)
USO SUBCUTANEO (SE DEGRADA VIA ORAL)
EN ANIMALES ↓APOPTOSIS + NEOGENESIS CELS. β
↓ DE HbA1C ESPERADA
0,5 - 1,0 %
EVENTOS ADVERSOS Y
CONTRAINDICACIONES
GASTROINTESTINALES (NAUSEAS – VOMITOS – DIARREA)
EFECTOS SOBRE PESO
SE HA DEMOSTRADO DISMINUCION DE 2 A 3 KGS EN 6 MESES Y SE
MANTIENE EN EL TIEMPO
EFECTOS CARDIOVASCULARES
PROBABLE
EXENATIDE
DOSIS MAXIMA Y Nº DOSIS
EXENATIDE: 5 µg 2 V/D S.C. x 1 MES Y LUEGO 10 µg 2 V/D (MEJORA
TOLERANCIA DIGESTIVA).
LIRAGLUTIDE: 1 VEZ AL DIA
RIESGO / BENEFICIO
BAJO EN CORTO PLAZO – NO PUEDE EVALUARSE EN LARGO PLAZO
COSTO
MUY ALTO
EFECTO
BENEFICIOSO
SOBRE
RIESGO
C.V.CON
8
3.2. INHIBIDORES DE LA DPP-4: SITAGLIPTINA Y VILDAGLIPTINA
COMO FUNCIONA
ESTIMULA SECRECION DE INSULINA GLUCOSA DEPENDIENTE +
INHIBE CELS. ALFA (GLUCAGON)
↓ APOPTOSIS + NEOGENESIS CELS. β EN ANIMALES
0,5 – 1,0 %
↓ DE HbA1C ESPERADA
EVENTOS ADVERSOS Y
CONTRAINDICACIONES
SITA: NASOFARINGITIS – INFECCIONES URINARIAS
VILDA:INFECCIONES URINARIAS –CEFALEA- MAREOS – ↑ALT YAST
(CONTROLAR P.HEPATICAS C/3 MESES)
EFECTOS SOBRE PESO
EFECTO AL MENOS NEUTRO SOBRE PESO CORPORAL
EFECTOS CARDIOVASCULARES
HAN APARECIDO PUBLICACIONES DE EFECTO BENEFICIOSO SOBRE
RIESGO C.V.CON SITAGLIPTINA (MEJORA FEVI Y PERFIL LIPIDOS + ↓
P. ARTERIAL + ¿EFECTO PLEIOTROPICO?)
DOSIS MAXIMA Y Nº DOSIS
SITA: 100 mg/d. DOSIS UNICA. AJUSTAR DOSIS CON VFG < 50 ml/h
VILDA: 50 – 100 MG/D (50 MG/D O 50 MG 2 VECES / D)
RIESGO / BENEFICIO
BAJO EN CORTO PLAZO – NO PUEDE EVALUARSE EN LARGO PLAZO
COSTO
ALTO
ALGORITMO DE MANEJO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2:
ALGORITMO DE MANEJO ADA/EASD
INTERVENCIÓN EN ESTILO DE VIDA Y MTF
METFORMINA
Si HbA1c ≥ 7%*
AGREGAR INSULINA BASAL
(más eficaz)
AGREGAR SULFONILUREA
(menos costosa)
AGREGAR TZD**
(sin hipoglucemia)
Si HbA1c ≥ 7%
INTENSIFICAR
LA INSULINA***
AGREGAR TZD
AGREGAR
INSULINA BASAL**
AGREGAR
SULFONILUREA
Si HbA1c ≥ 7%
AGREGAR INSULINA BASAL
O INTENSIFICAR LA
INSULINA
<7%, y luego al menos cada 6
INSULINA INTENSIVA + METFORMINA +/− TZD**
–
–
–
*
Examinar HbA1c cada 3 meses hasta que HbA1c
meses.
**
Asociado con riesgo de retención de líquidos, ICC y fracturas. Rosiglitazona, pero
probablemente no pioglitazona, pueden estar asociadas con riesgo de IM.
Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.
***
Preferido en base a la efectividad y el costo.
Nathan DM et al. Diabetologia 2008;51(1):8-11.
9
El algoritmo de manejo de la DM2 de la ADA / EASD (American Diabetes Association/ European
Association for the Study of Diabetes), plantea tratar desde el diagnóstico al paciente con intervención
en el estilo de vida (dieta y ejercicio) más metformina, considerando el elevado fracaso que ocurre en
el corto y principalmente en el largo plazo al iniciar el manejo solo con cambios en el estilo de vida, y
eligiendo como droga inicial la metformina, por su importante rol en la mejoría de la insulino
resistencia (fenómeno fisiopatológico de gran relevancia en DM2), la amplia experiencia en su uso, su
efecto al menos neutro sobre el peso, sus beneficios en el riesgo cardiovascular, su uso seguro de no
existir contraindicaciones y su relativo bajo costo. De no lograr objetivo terapéutico, a esta terapia de
cambios en el estilo de vida y metformina se le agregaría otro medicamento que idealmente mejore el
control metabólico con el menor riesgo posible de hipoglicemia, ganancia de peso y reacciones
adversas a medicamento, que no signifique un aumento en el riesgo cardiovascular (idealmente que
signifique un beneficio en este aspecto) y que idealmente sea de bajo costo y fácil dosificación.
Se plantea como objetivo terapéutico una HbA1c ≤ 7 %, pero lo ideal sería lograr cifras de HbA1c
ojalá en rango de normalidad, siempre y cuando utilizáramos fármacos que no produjeran
hipoglicemia (el objetivo de HbA1c debería idealmente ser individual, dependiendo de las
características del paciente y el riesgo de hipoglicemia de los medicamentos a utilizar.). Al momento
de integrar a la terapia fármacos que provocan hipoglicemia, el objetivo terapéutico será una HbA1c ≤
7 %. Este nuevo planteamiento en el manejo terapéutico de la DM2 ha hecho considerar en el
algoritmo el uso de terapias menos validadas, como el añadir a metformina estimulantes de incretinas
y/o Pioglitazona, previo a decidir el agregar medicamentos que puedan provocar hipoglicemia
(insulina, sulfonilureas).
Algoritmo en el tratamiento de la D.M. Tipo 2
Nivel 1: Terapias ampliamente validadas
–Al diagnóstico:
–Cambios en el
–estilo de vida
–+ metformina
–
–+ Insulina basal
–+ Insulina intensiva
–+ Sulfonilurea*
–
Etapa
1
Etapa
2
–
Etapa
3
Nivel 2: Terapias menos validadas
–Al diagnóstico:
–Cambios en el
–estilo de vida
–+ metformina
–+ Pioglitazona
–+ Sulfonilurea*
–+ Agonistas GLP-1**
–+ Insulina basal
–*Se excluye el uso de glibenclamida o clorpropramida
–**Uso clínico insuficiente por inseguridad de estos fármacos
–Nathan D et al, Diabetes Care, 31; 31:12 Diciembre 2008
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REFERENCIAS:
-
Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Heine RJ, Holman RR, Sherwin R, Zinman B:
Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the
Initiation and Adjustment of Therapy. Diabetes Care January 2008 vol.31 no.1 173-175.
-
Cheng JWM, Bhatt SH, Goldman-Levine JD: The Benefits and Risk of Antidiabetic Agents
Used in Patients with Heart Disease. Journal of Pharmacy Practice April 1, 2009 22:179193.
-
Edelman SV, Henry RR: Oral Agents. Diagnosis and Management of Type 2 Diabetes
Seventh Edition 2007. 8: 81-145.
-
Lebovitz HE: Management of Hyperglycemia with Oral Antihyperglycemic Agents in Type
2 Diabetes. Joslin´s Diabetes Mellitus Fourteenth Edition 2005. 687-710.
CASO CLINICO:
Mujer de 59 años, con índice de masa corporal de 29, portadora de Diabetes Mellitus tipo 2
diagnosticada hace 2 años, en tratamiento desde el diagnóstico con cambios en el estilo de vida y
metformina 850 mgrs. con el almuerzo y 850 mgrs. con la cena (con buen cumplimiento de las
indicaciones). Había mantenido cifras de HbA1c entre 6,4 y 6,9%, pero acude a control informando
que sus glicemias capilares han aumentado tanto en ayunas como post prandiales los últimos meses,
y trae una HbA1c del día previo a la visita de 7,8%.
PREGUNTAS:
1. A esta paciente le reforzaría los cambios en el estilo de vida y le agregaría a la terapia:
a. Insulina de modo de lograr una rápida compensación de la paciente evitando que la paciente
aumente más de peso.
b. Una sulfonilurea a dosis baja (glibenclamida), que si bien tiene riesgo de hipoglicemia y
aumento de peso, es de bajo costo y lograría compensarla.
c. Le agregaría acarbosa por su bajo costo, evitar aumento de peso, buena tolerancia y no ser
capaz de provocar hipoglicemias.
d. Le agregaría pioglitazona para evitar el aumento de peso y no correr riesgo de hipoglicemias.
e. Le suspendería la metformina pues ya no está siendo efectiva, y la cambiaría por pioglitazona
o por una sulfonilurea a dosis baja ajustando posteriormente la dosis según las glicemias
capilares al autocontrol.
Respuesta correcta: Alternativa B
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Fundamentos
a. La insulina logra una rápida compensación metabólica pero no evita el aumento de peso
(provoca aumento de peso).
b. Una sulfonilurea a dosis baja efectivamente ayudará a mejorar la HbA1c y es de bajo
costo.
c. La acarbosa es de alto costo, y si bien puede evitar aumento de peso y no es capaz de
provocar hipoglicemias, tiene mala tolerancia digestiva.
d. Pioglitazona si bien no tiene riesgo de hipoglicemia, provoca aumento de peso.
e. La metformina no debiera suspenderse, sino que debe agregarse un nuevo medicamento a la
terapia (asociación de medicamentos).
2. Esta paciente se vería favorecida con una o más de las siguientes medidas
terapéuticas: (elija la respuesta más adecuada)
a. Baja de un 5 a 10% de su peso corporal actual.
b. Agregar a la terapia un incretino mimético subcutáneo (Exenatide) pues le ayudaría a bajar de
peso sin agregar riesgo de hipoglicemia.
c. Agregar a la terapia un inhibidor de la enzima DPP4 pues mejoraría su HbA1c sin riesgo de
hipoglicemia ni de aumentar aun más su peso corporal.
d. Todas las alternativas anteriores serían favorables para la paciente.
e. Solo las alternativas a y c son correctas.
Respuesta correcta: Alternativa D
Fundamentos
a. Una baja de 5 – 10% peso corporal mejora significativamente el perfil metabólico en un
diabético tipo 2 con sobrepeso.
b. El agregar a la terapia Exenatide, efectivamente ayuda a bajar de peso y a mejorar el perfil
metabólico de la paciente sin agregar riesgo de hipoglicemia.
c. El agregar a la terapia un inhibidor de la enzima DPP4 mejora la HbA1c sin provocar riesgo de
hipoglicemia ni de aumento de peso.
d. Efectivamente, todas las alternativas anteriores son favorables para la paciente.
e. a, b y c son correctas.
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