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V CONGRESO DE LA FASEN
utilizar los análogos sintéticos de la somatostatina como el Octreotide , con acción específica sobre los receptores sst2 y menos sobre sst5, sub tipos de receptores (1 al 5) que se expresan habitualmente en los
tumores somatotróficos. La aplicación era subcutánea
y varias veces al día. A partir de ese momento una
nueva concepción del manejo de esta enfermedad comienza a perfilarse con buen control de los niveles
hormonales. Posteriormente se desarrollan otros análogos sintéticos pero de acción prolongada como el
Octreotide LAR, de aplicación mensual , el Lanreotido de aplicación cada 14 días, con los que hemos comprobado en nuestra experiencia una excelente eficacia
de los mismos, más con el LAR por tener mas tiempo
en disponibilidad que con el Lanreótido. este último
tiene otra forma farmacéutica en gel de aplicación
mensual , no disponible en nuestro país .Otro análogo
que esta en fase II de estudio es el Vapreotide (RC
160), que es de aplicación cada 3 o 4 meses.
Con estos fármacos hoy no sólo mejoramos la sintomatología y normalización de los niveles de
GH/IGFI, si no que además podemos apreciar una reducción del tamaño tumoral en un buen porcentaje de
los casos, habida cuenta de tiempos mas prolongados
de tratamiento, y mayores dosis.
En función de estos datos ,y de que los resultados
quirúrgicos especialmente en los tumores de mayor
tamaño, no son exitosos, se ha postulado su utilización como primera elección en la acromegalia, tal como lo demuestran algunos trabajos publicados . Actualmente estamos participando en un estudio multicentrico internacional ramdomizado para demostrar
la eficacia del tratamiento durante un año con Octreotide LAR como primera terapéutica.
A fines de los años 90 se desarrolla, por ingeniería
genética , un antagonista del receptor de GH, denominado Pegvisomant. Este fármaco compite , con la
GH nativa , bloqueando el efecto somatotrófico y disminuyendo la producción de IGFI en aproximadamente el 90 % de los casos, logrando una rápida estabilización y mejoría del cuadro clínico. Sin embargo
y a pesar que la GH se mantiene elevada, no parecería aumentar el tamaño tumoral ,en las distintas series publicadas. La reciente aprobación de este medicamento, para su uso en la acromegalia a nivel mundial , abre una interesante perspectiva, particularmente, en los casos, en que los análogos de la somatostatina, no son efectivos , o hay intolerancia a los mismos.
También esta planteado en algunos casos el trata-
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miento combinado entre ambos fármacos.
Finalmente, se ha presentado recientemente un
nuevo producto el SOM 230 , este medicamento es
una análogo de la somatostatina cuya característica
sobresaliente es que se trata de un multiligando , es
decir que tiene fuerte afinidad por todos los subtipos
de receptores a somatostatina que expresan los adenomas somatotróficos , especialmente por el 1, 2 , 3 y
5 ; lo que le conferiría mayor acción , comparado con
el Octreotide , que como vimos, solo tiene afinidad
significativa para el sub tipo 2. Los trabajos presentados en el último Congreso Mundial de Endocrinologia Lisboa 2004, parecen confirmar su potente efecto
sobre la reducción de GH/IGFI, y además buena tolerancia. Aplicándose en forma subcutánea y diariamente. Siendo propuesto como una alternativa válida
frente a adenomas resistentes a los análogos conocidos.
Probablemente nuevos algoritmos en el tratamiento
de la acromegalia serán considerados próximamente con
una mayor experiencia en resultados farmacológicos.
SEGURIDAD Y EFICACIA A LARGO
PLAZO DEL REEMPLAZO CON GH
E N A D U LT O S D E F I C I TA R I O S
Dr. Darío Bruera
Servicio de Endocrinología. Hospital Misericordia
Post Grado de Endocrinología. Hospital Nacional de
Clínicas, Universidad Nacional de Córdoba.
Hace 15 años se publicó el primer ensayo de reemplazo con hormona de crecimiento (GH) controlado
con placebo en adultos deficitarios. Desde entonces,
un creciente e importante número de publicaciones
han evidenciado las alteraciones asociadas a la deficiencia de GH (GHD) en adultos y los beneficios de la
terapia de reemplazo. Actualmente está bien establecido que los pacientes con GHD presentan un síndrome caracterizado por alteraciones en la composición
corporal con aumento de la masa grasa, disminución
de la masa magra, osteopenia, dislipemia y disminución de los niveles de energía y de la calidad de vida.
Finalmente aumento de la mortalidad atribuida a
causas cardiovasculares.
Existen guías de consenso para el diagnóstico de
GHD en adultos, que difieren de las usadas en niños.
La mayoría de la evidencia disponible sobre GHD en
adultos se basa en pacientes con deficiencia severa de
SIMPOSIOS
GH. Muchos de los estudios realizados en la primera
década de uso de GH en adultos fueron realizados utilizando esquemas de dosis basados en el peso corporal,
a similitud de lo que ocurre en niños, resultando en valores de IGF1 por encima de lo esperado. Actualmente
se utiliza un monitoreo de dosis ajustado por IGF1, para edad y sexo, lo cual contribuye a disminuir marcadamente los defectos indeseables de la medicación.
La eficacia a largo plazo del tratamiento de reemplazo con GH en adultos con esquemas de bajas dosis
ha sido demostrada, tanto en estudios unicéntricos
como por grandes bases de datos internacionales.
Mientras que los estudios a corto plazo han mostrado
claramente un efecto favorable en todos, o casi todos
los aspectos del síndrome de GHD del adulto, la experiencia del reemplazo con GH por más de 5 – 10
años muestra que persisten los beneficios en algunos
aspectos, mientras que en otros son controvertidos.
Los efectos a largo plazo sobre la composición corporal son coincidentemente favorables. Se observa
una significativa reducción en la masa grasa que persiste luego de 12 y 24 meses de tratamiento. Diez años
de tratamiento de reemplazo con GH induce un aumento significativo en la masa magra y disminución
de la masa grasa. El peso corporal se mantiene en general sin cambio durante el primer año de tratamiento con una ligera ganancia después de 2 - 5 años. Datos obtenidos de la base de datos KIMS muestran que
el índice de masa corporal permanece sin cambios
luego de 24 meses de tratamiento. Los efectos positivos sobre la composición corporal son más pronunciados en varones que en mujeres.
El perfil lipídico se encuentra típicamente alterado
en adultos con GHD, con aumento de LDL y triglicéridos y disminución de HDL. Aunque existen algunos
resultados negativos, la mayoría de los estudios demuestra una significativa reducción del LDL durante el tratamiento de reemplazo con GH. En contraste,
las anormalidades en el metabolismo de los triglicéridos y HDL no se han visto corregidas por el tratamiento con GH. La discontinuación del mismo resulta en un deterioro del perfil lipídico.
A nivel cardiovascular, la GHD puede alterar la estructura y función cardíaca, observándose frecuentemente disminución en la función diastólica y en el
índice de masa cardíaca, particularmente en aquellos
pacientes con deficiencia de comienzo en la infancia.
No hay consenso sobre los efectos a largo plazo del
reemplazo con GH en adultos deficitarios. Algunos
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estudios muestran una significativa mejoría en la función diastólica y masa cardíaca, más evidente en los
primeros meses de tratamiento. Se ha descripto además, aumento en la masa del ventrículo izquierdo, en
el espesor del septo interventricular y en el diámetro
del final de diástole. Sin embargo estos hallazgos no
fueron corroborados por otros trabajos, por lo que se
requiere profundizar el estudio en estos tópicos.
Los adultos con GHD tienen un recambio óseo reducido y una disminución de la densidad mineral ósea
(DMO), que conlleva un incremento en el riesgo de
fracturas. Los estudios randomizados controlados con
placebo muestran que la DMO aumenta con el tratamiento de reemplazo con GH a largo plazo. En algunos
estudios esta ganancia en la DMO ocurre luego de una
inicial disminución durante el primer año de tratamiento, explicada por un efecto bifásico de GH sobre el
hueso, donde inicialmente predomina la resorción y en
el largo plazo la formación ósea. No hay evidencia aún
de efectos de GH sobre riesgos de fractura.
La calidad de vida se encuentra característicamente
alterada en pacientes con GHD, con disminución del
bienestar psicológico y nivel de energía, labilidad emocional, baja estima y aislamiento social. Los beneficios
del tratamiento con GH a corto y largo plazo sobre la
calidad de vida son consistentemente evidenciables,
siendo más notorios en aquellos pacientes que previo al
tratamiento tenían mayor deterioro. En los estudios con
un seguimiento por más de diez años de tratamiento de
reemplazo con GH, se demuestra una mejoría en cuanto a nivel de energía, vitalidad, bienestar emocional y
calidad de vida en general. La interrupción del tratamiento se asocia a un deterioro de estos parámetros.
Una importante cantidad de estudios evaluaron la
seguridad del tratamiento de reemplazo de GH en
adultos deficitarios. Sin embargo, los centros únicos
tienen acceso a un número relativamente escasos de
pacientes, por lo que los resultados de las grandes bases de datos internacionales hacen un insoslayable
aporte, particularmente en lo referido a eventos adversos infrecuentes. El edema, es el efecto adverso
más frecuente al iniciar el tratamiento de reemplazo
con GH, aunque disminuye significativamente al continuar la terapia y ajustar la dosis.
Debido a la asociación existente entre los niveles de
IGF 1 y neoplasia, existe un especial interés en evaluar
la seguridad a largo plazo del tratamiento con GH en
el desarrollo de cáncer de novo y recrecimiento tumoral. Datos de 43 ensayos clínicos que involucran 1145
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adultos hipopituitarios, muestran 8 casos de tumores
del SNC o pituitarios, 4 durante la administración de
GH y 4 durante la administración de placebo. Los datos disponibles sugieren que el reemplazo con GH no
incrementa la recurrencia o recrecimiento tumoral.
La incidencia de otras neoplasias fue evaluada en
6428 pacientes enrolados en la base de datos KIMS en
un seguimiento bajo tratamiento con GH por 14073 pacientes/años. Un total de 118 neoplasias fueron detectadas en 115 pacientes, sin diferencias significativas a las
esperadas en la población general. Una comparación
prospectiva entre 289 hipopituitarios bajo tratamiento
con GH (media 60 meses) y la población general mostró
una incidencia de enfermedades malignas similar.
El efecto del tratamiento de reemplazo con GH sobre la sensibilidad a la insulina aparece como bifásico.
En el corto plazo la sensibilidad a la insulina disminuye, pero luego de seis meses de tratamiento se observa una mejoría con retorno a los valores basales. La
incidencia de novo de diabetes mellitus tipo 2 parece
ser similar a la de la población general.
Un párrafo especial merece el tema de la mortalidad
global de pacientes bajo tratamiento de reemplazo con
GH. Estudios retrospectivos mostraron que aquellos
pacientes hipopituitarios en tratamiento de reemplazo
hormonal múltiple pero sin tratamiento con GH, tenían
una mortalidad que duplica la esperada, atribuible a
causas cardiovasculares. Si bien el tratamiento de reemplazo con GH en adultos deficitarios revierte la mayoría de los factores de riesgo cardiovascular, se requieren
adicionales estudios longitudinales para demostrar una
mejoría en la mortalidad en adultos deficitarios.
Simposio
Andrología
Coordinadores: Dres. Cristina Maldonado
y Marcelo Rodríguez
S E R O T O N I N A , C AT E C O L A M I N A S Y
M E L AT O N I N A : I N F L U E N C I A S O B R E
LA PRODUCCIÓN DE TESTOSTERONA
1,3R.S. Calandra, 1,2S.I. Gonzalez-Calvar, 1,2M.B. Frungieri
1Instituto de Biología y Medicina ExperimentalConicet, Buenos Aires; 2Cátedra de Bioquímica
Humana, Facultad de Medicina, UBA, Buenos Aires;
3 Inst. Multidisciplinario de Biología Celular, La Plata.
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Distintos neurotransmisores y neuropéptidos que
ejercen sus efectos en el sistema nervioso central, serotonina (5-HT) y catecolaminas, se han identificado
también en tejidos periféricos como el testículo (Campos y col, J. Reprod. Fert, 1990; Mayerhofer y col, Biol.
Reprod,1996; Frungieri y col, Neuroendocrinology,
2002). Así, este Laboratorio ha establecido la comunicación funcional entre neurotransmisores locales y células endocrinas en la gonada masculina.
Al respecto, se ha indicado el rol inhibitorio de la
5-HT sobre la capacidad esteroidogénica en las células de Leydig purificadas de roedores (Dufau y col,
Faseb J, 1993; Frungieri y col, Neuroendocrinology,
2002). Este efecto, es mediado a través de receptores
serotoninérgicos 5-HT2A y 5-HT1A, mediante estimulación del sistema del factor liberador de corticotrofina (CRF) intratesticular.
En lo que concierne a las catecolaminas, se ha demostrado que, vía receptores adrenérgicos específicos, las mismas estímulan la función de las células de
Leydig y Sertoli. En este sentido, se ha indicado que
las catecolaminas son capaces de influenciar el desarrollo y diferenciación de las células de Leydig (Mayerhofer y col, Neuroendocrinol Lett, 1993; Bergh y
col, Andrologia 1987). Más aún, en primates se identificó, y en mayor cantidad en el intersticio testicular de
animales prepuberales que en adultos, la presencia de
fibras inmunoreactivas correspondientes a la tirosina
hidroxilasa, enzima limitante en la biosintésis de catecolaminas (TH) (Mayerhofer y col, Biol. Reprod, 1996;
Frungieri y col., Neuroendocrinology, 2000).
Recientemente, se ha demostrado que la regulación α1/β1 adrenérgica sobre la capacidad esteroidogénica en el testículo, es influenciada por un sistema
serotoninérgico local, y esta interacción entre los sistemas testiculares catecolaminérgico y serotoninérgico
implica una regulación “ultra-especializada” sobre la
producción de andrógenos y la existencia de un sistema de señales comunes a ambas vías ó bien un diálogo cruzado entre las mismas (Frungieri y col, Neuroendocrinology, 2002).
La 5-HT es un precursor importante en la síntesis
pineal de Melatonina (Mel) que, a través de su difusión a la circulación llega al testículo. Por otro lado, ha
sido demostrada la síntesis de Mel en la gonada masculina así como la presencia de sitios receptores específicos (Tijmes y col, Steroids 1996 ; Ayre y col, Biol
Signals, 1994) e inhibición en la producción de testosterona (Valenti y col, J. Mol Endocrinol,1999). En fun-