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CAPÍTULO XI
Tratamiento farmacológico de la Epilepsia.
Desde hace 2500 años se ha tratado de encontrar el AE ideal, es decir aquel
fármaco que sea eficaz (posibilidad de obtener libertad de crisis o al menos
buena respuesta –disminución en un 50% en la frecuencia de crisis o de cada
tipo de crisis-), efectivo (óptima relación entre eficacia y tolerabilidad /
seguridad –la tolerabilidad está relacionada con mínimos efectos colaterales y
teratogenicidad-), con un adecuado perfil farmacocinético (buena disponibilidad
–relacionada con una adecuada absorción-, sin unión a proteínas plasmáticas
ni metabolismo hepático –lo cual disminuye la posibilidad de interacción
farmacológica-), de fácil administración (1 a 2 veces al día, de liberación
prolongada) y más recientemente, con efecto antiepileptogénico. En base a
estas características, al tipo de crisis (CP o CG), síndrome, edad,
medicamentos concomitantes y a las características individuales de los
pacientes es que se realiza la elección del AE a utilizar.
Se recomienda al lector revisar las Tablas 1 a 23 y el Cuadro 1 que contienen
las abreviaturas, desarrollo cronológico, mecanismos de acción,
farmacocinética, interacciones, indicaciones, contraindicaciones, efectos
colaterales, teratogenicidad, efecto de enfermedades co-mórbidas, dosis,
eficacia / eficiencia de los AE de primera y segunda generación, así como la
comparación entre ellos.
Los AE se pueden subdividir en:
1.-AE de primera generación.
2.- AE de segunda generación.
3.- AE futuros.
La Tabla 1 contiene los principales AE de primera y segunda generación con
sus abreviaturas internacionales. Los AE futuros serán tratados en el capítulo:
“Futuro: AE, antiepileptogénicos, genómica de la epilepsia”.
Existen pocos estudios que comparen la eficacia y efectividad de:
1.- Los AE de primera generación entre sí.
2.-Los AE de segunda generación entre sí.
3.-Los AE de primera generación en relación a los de segunda generación.
En relación a la comparación de AE de primera generación entre sí, las
investigaciones más importantes son los Estudios Clínicos de la Administración
de Veteranos conducidos por Mattson et al. en 1985 y 1992. En el primer
estudio se comparó la eficacia y tolerabilidad de PHT, CBZ, PRM, PB. El
segundo de ellos comparó CBZ con VPA. En estos estudios se concluye que:
1.- CBZ tiene mayor eficacia que VPA en el tratamiento de las CP.
2.- CBZ es más eficaz en el control de CP que PHT, PB y PRM.
3.- CBZ y PHT tienen menos efectos colaterales que PB y PRM.
4.-No existió diferencia entre los AE en el control de CTCG.
Para la comparación de AE de segunda generación entre sí y de primera
generación vs segunda generación existen algunos estudios recientes y las
recomendaciones de la AAN y la SAE, las cuales utilizan las reglas de la
medicina basada en evidencia. Dichos estudios y recomendaciones concluyen
que:
1.-LTG tiene similar eficacia que CBZ y PHT pero con mejor tolerabilidad y
mejoría en la calidad de vida.
2.-OXC tiene eficacia similar a los AE de primera generación y menos
reacciones alérgicas y cosméticas que CBZ y PHT.
3.-GBP tiene menor número de abandonos terapéuticos que CBZ.
4.-TPM tiene la misma eficacia pero menos efectos colaterales que CBZ y VPA
en todo tipo de crisis en niños y en adultos.
5.-VGB es menos eficaz que CBZ en CP y en crisis tónico-clónicas
generalizadas (CTCG), debido a ello y a su toxicidad retiniana no se considera
un fármaco de primera línea en dicho tipo de crisis, pero constituye la primera
línea de tratamiento de los espasmos infantiles -síndrome de West- (en
particular aquel secundario a esclerosis tuberosa).
6.-CBZ es más eficaz que REM en el tratamiento de CP y CTCG.
7.-LTG es probablemente un tratamiento eficaz en las crisis de ausencia de la
infancia (aunque falta mayor experiencia).
8.-GBP no tiene utilidad en el tratamiento de las crisis de ausencia de la
infancia.
9.-GBP no es inferior a LTG en el tratamiento de CP y CTCG en adultos (único
estudio comparativo entre AE de segunda generación entre sí).
Las recomendaciones realizadas en este capítulo se basan en aquellos
estudios que siguen las reglas de la medicina basada en evidencia. La Tabla
23 compara algunas de las características importantes de los AE de primera y
de segunda generación. Los AE de primera generación tienen un poder mayor
de inducción de enzimas hepáticas (ej. CBZ, PHT, PB, PRM) lo cual produce:
1.-Hipermetabolismo de sexo-esteroides y vitamina D dando como
consecuencia disfunción reproductiva y osteopenia.
2.-Mayor número de interacciones con warfarina, anticonceptivos orales, Ca++
antagonistas y quimioterapéuticos.
Los AE con efecto inhibidor enzimático (ej. VPA) pueden incrementar los
niveles de otros fármacos incluyendo AE (ej. LTG).
Los AE de segunda generación al poseer menos efectos sobre el sistema de la
citocromo oxidasa P450 (CYP450), tendrán menos interacciones
farmacológicas.
Los estudios del tratamiento farmacológico de la epilepsia se pueden dividir en
aquellos encaminados a tratar pacientes con nuevo diagnóstico de epilepsia y
aquellos que buscan el tratamiento adjunto o de adición (add-on) en crisis
refractarias (falla a ≥3 AE y presencia de 3-4 crisis al mes –la mayoría de los
pacientes experimentan en promedio 8-10 crisis al mes-).
En general, en cuanto al tratamiento de los pacientes epilépticos de nuevo
diagnóstico, los AE de segunda generación tienen la misma eficacia que los de
primera generación pero poseen –en algunos casos- mejor eficiencia (relación
entre eficacia y tolerabilidad) por tener menos efectos colaterales, aunque
económicamente son más costosos. Algunas excepciones las constituyen la
mayor eficacia de LTG en comparación a CBZ; OXC en relación a PHT, por
otra parte VGB y REM han mostrado una menor eficacia en relación a CBZ.
Para el tratamiento adjunto se han agregado al uso de AE de primera
generación prácticamente todos los AE de segunda generación. Las
recomendaciones de la AAN y la SAE a este respecto son:
1.-GBP, LTG, TPM, OXC, TGB, ZNS y LEV son eficaces (nivel A de
recomendación).
1a.-A mayor dosis más efectos colaterales (especialmente OXC).
2a.- A mayor velocidad de instalación más efectos colaterales (especialmente
GBP y TPM).
3a.-Dosis altas son más eficaces.
4a.-Iniciar y progresar lento hasta obtener la dosis máxima tolerada.
2.-OXC y TPM son eficaces como monoterapia en crisis refractarias (nivel A),
seguidos por LTG (nivel B). La evidencia para LEV, TGB, ZNS y GBP es
insuficiente.
3.-TPM es eficaz en CTCG refractarias (nivel A), mientras que GBP es ineficaz.
La evidencia para GBP, LTG, OXC, TGB, LEV o ZNS es insuficiente (nivel U).
4.-Probablemente los AE de segunda generación (GBP, LTG, TPM, OXC) son
igualmente eficaces en niños que en adultos (nivel A). No hay estudios clase I o
II para LEV, TGB o ZNS (nivel U) a este respecto. En estudios clase III y IV se
hace manifiesto riesgo de exantema con LTG y de oligohidrosis con TPM y
ZNS.
5.-No hay estudios de AE de segunda generación como monoterapia en niños.
6.-No hay estudios clase I que comparen AE de primera v/s segunda
generación.
7.-No hay estudios clase I que comparen AE segunda generación entre sí.
8.- GBP es eficaz en el tratamiento de crisis mixtas (CP + CTCG).
9.- LTG y TPM son eficaces en crisis idiopáticas generalizadas en adultos y
niños, aunque la evidencia es limitada.
10.- LTG reduce las crisis y TPM los “ataques de caída” en el SLG (nivel A), sin
embargo la evidencia es limitada. No hay estudios clase I o II para LEV, OXC,
TGB, ZNS a este respecto. En estudios de reporte de casos, se pone de
manifiesto que LTG y GBP pueden empeorar las crisis mioclónicas.
En la medida que sea posible se debe buscar el control de las crisis con
monoterapia utilizando un primer fármaco hasta lograr libertad de crisis o
desarrollo de efectos colaterales. De no obtenerse un control adecuado, se
debe optar por un segundo AE en monoterapia y si pese a ello el paciente
continúa con crisis, se recomienda el uso de politerapia racional y de manera
paralela la evaluación de la posibilidad de cirugía de epilepsia. Para el uso de
politerapia racional es posible utilizar 2 AE de primera generación, un AE de
primera generación con uno de segunda generación o combinación de AE de
segunda generación. Para ello se recomienda la combinación de AE con
diferente mecanismo de acción, mínima interacción entre los AE, diferente
espectro de efectos colaterales. Para el uso de politerapia racional los AE de
segunda generación tienen la ventaja de tener un mejor perfil farmacocinético
con menos interacciones farmacológicas y mayor tolerabilidad. El uso de
politerapia desde un inicio puede ser necesario en pacientes con múltiples tipos
de crisis (ej. SLG).
Recientemente (marzo 2006) se publicaron en la revista “Epilepsia” las guías
de tratamiento de la ILAE en las que se realiza un análisis basado en la
evidencia tomando en cuenta la eficacia y efectividad de 36 diferentes AE en
monoterapia en los últimos 65 años (1940 a 2005). En esta publicación se
clasificaron los artículos en 4 clases (I-IV) de acuerdo a su diseño, duración y
análisis estadístico. De 3770 estudios identificados, se tomaron en cuenta 50
estudios aleatorizados controlados y 7 meta-análisis relevantes. Solo 4
estudios fueron clasificados como clase I (todos publicados recientemente:
1985, 1997, 1999 y 2005), 2 como clase II y el resto como clase III. En base a
esta clasificación se elaboraron 6 niveles de recomendación (A-F), donde el
nivel A se considera como una recomendación establecida en cuanto eficacia o
efectividad del AE, el nivel B como probable, el nivel C como posible, el nivel D
como potencial, el nivel E como no disponible para asegurar la eficacia y el
nivel F como ineficaz o riesgosa. Las conclusiones de esta guía se resumen en
la tabla 22 y son las siguientes:
1.-Tratamiento de CP en adultos.
a) Existen pocos estudios clase I o II.
b) CBZ y PHT: nivel A.
c) VPA: nivel B.
d) GBP, LTG, OXC, PB, TPM y VGB: nivel C.
e) CZP y PRM: nivel D.
f) Resto de AE: nivel E.
2.-Tratamiento de CP en niños.
a) Existen pocos estudios clase I o II.
b) OXC: nivel A.
c) CBZ, PB, PHT, TPM y VPA: nivel C.
d) LTG y VGB: nivel D.
e) Resto de AE: nivel E.
3.-Tratamiento de CP en ancianos.
a) Existen pocos estudios clase I o II.
b) LTG y GBP: nivel A.
c) CBZ: nivel C.
d) TPM y VPA: nivel D.
e) Resto de AE: nivel E.
4.-Tratamiento de CTCG en adultos.
a) Existe ausencia de estudios clase I o II.
b) Ningún AE alcanzo nivel A o B.
c) CBZ, LTG, OXC, PB, PHT, TPM y VPA: nivel C.
d) GBP y VGB: nivel D.
e) Resto de AE: nivel E.
f) CBZ, OXC, PHT pueden precipitar o agravar las crisis.
5.-Tratamiento de CTCG en niños.
a) Existe ausencia de estudios clase I o II.
b) Ningún AE alcanzó nivel A o B.
c) CBZ, PB, PHT, TPM y VPA: nivel C.
d) OXC: nivel D.
e) Resto de AE: nivel E.
f) CBZ, OXC y PHT pueden precipitar o agravar las crisis.
6.-Tratamiento de crisis de ausencias.
a) Existe ausencia de estudios clase I o II.
b) Ningún AE alcanzó nivel A o B.
c) ESM, LTG y VPA: nivel C.
d) Resto de AE: nivel E.
e) GBP: nivel F.
f) CBZ, OXC, PB, PHT, TGB y VGB pueden precipitar o agravar las crisis.
7.-Tratamiento de BECTS.
a) Existe ausencia de estudios clase I o II.
b) Ningún AE alcanzó nivel A o B.
c) CBZ y VPA: nivel C.
d) GBP y STM: nivel D.
e) Resto de AE: nivel E.
f) Algunos pacientes pueden no necesitar tratamiento.
8.-Tratamiento de EMJ.
a) Existe ausencia de estudios clase I, II o III.
b) Ningún AE alcanzó nivel A, B o C.
c) CZP, LTG, LEV, TPM, VPA y ZNS mostraron cierta eficacia.
d) Resto de AE: nivel E.
e) CBZ, GBP, OXC, PHT, TGB y VGB pueden precipitar o agravar las
crisis de ausencia y mioclónicas. LTG puede exacerbar las crisis.
En este análisis se puede ver que existe una alarmante ausencia de estudios
aleatorizados controlados bien realizados, especialmente en lo concerniente a
las CG en adultos y para las crisis en general en niños.
Tratamiento en niños.
Cuando tenemos un diagnóstico definitivo del tipo de epilepsia y el síndrome
epiléptico que presenta un paciente, es sencillo establecer el tratamiento ideal,
como sucede en el caso presentado en las Figura 1 y 2 en que la paciente
cursa con Crisis de Ausencia y tiene como síndrome una Epilepsia de Ausencia
de la niñez.
Figura 1. EEG que muestra complejos de punta-onda lenta de 3Hz.
Figura 2. VídeoEEG de una niña con crisis de Ausencia.
Existen principios generales para establecer el tipo de abordaje farmacológico
para cada paciente, los más importantes se enlistan a continuación:
1.-El tratamiento farmacológico se elige por hallazgo clínico.
2.-Siempre recordar epileptogenesis (ej. para CP el principal desbalance se da
a través de incremento en la excitación mediada por glutamato, mientras que
en CG como las ausencias el desbalance principal esta mediado por
disminución de la inhibición mediada por GABA en circuitos tálamo-corticales).
3.-La Monoterapia debe ser una constante.
4.-La dosis del medicamento iniciarla en forma paulatina o retirarla de la misma
forma.
5.-Conocer y vigilar efectos adversos agudos y crónicos.
6.-Tomar en cuanta si el paciente es medicado con otro tipo de fármaco, para
establecer
posibilidades
de
interacciones
farmacológicas,
tanto
farmacocinéticas como farmacodinámicas.
Así mismo existen algunos principios generales para establecer la posibilidad
de politerapia en un paciente. En términos globales, un 75% de los pacientes
se podrán controlar con un solo medicamento, pero si es necesario agregar
otro medicamento es importante recordar antes:
1.-Llegar a dosis máxima tolerable.
2.-Administrarlo a intervalos adecuados.
3.-Alcanzar niveles terapéuticos.
4.-Estar seguros del diagnóstico de Epilepsia y del diagnóstico diferencial.
La dosis recomendada de los AE y sus intervalos son muy importantes a
recordar y cuando administramos politerapia en un paciente es importante
conocer las interacciones farmacológicas. Los cuadros 1 a 3 muestran algunas
recomendaciones sobre el uso de los AE.
Consideraciones generales de los nuevos AE en el paciente pediátrico.
En los últimos 15 años se han descubierto un gran número de AE, y en la gran
mayoría, encontrando su acción AE a través de ensayos, en donde se
buscaban otras bondades diferentes de estas sustancias; algunos de ellos se
pensó que podrían ser útiles para curar cáncer, Diabetes mellitus etc, pero
finalmente se observó su poder AE. De 1912 que se inicia el uso de PB y hasta
el presente, han pasado muchas cosas y se ha intentado justificar diversos
mecanismos de acción de estos productos.
El paciente pediátrico también se ha visto beneficiado con algunos de los AE
de segunda generación, de los cuales podemos anotar una lista de aquellos
productos que tenemos en el país: OXC, PGB, LEV, GBP, LTG, TPM, VGB.
En breve se analizarán algunos puntos con relación a cada uno de ellos, las
consideraciones generales para el grupo de recién nacido se aborda al final del
capítulo. El FBM se tenía en el país hasta el año 1996, sin embargo, al existir
reportes de posible anemia aplásica como efecto adverso se retiró del mercado,
sin embargo, su potencia AE ofrecía una buena alternativa.
OXC.
Su mecanismo de acción es a través de bloquear canales de Na+ y
probablemente canales de K+ y Ca++.
Esta indicado su uso en CP con sin generalización secundaria, y en CTCG. No
se recomienda en crisis mioclónicas ni en ausencias ya que puede llegar a
incrementar éstas.
Sus principales efectos adversos son exantema cutáneo e hiponatremia.
Dosis en niños: 20-45 mg/kg/día que puede ser administrado cada 12 hrs.
LTG.
Su mecanismo de acción se basa en el bloqueo de canales de Na+ y una
menor liberación de glutamato y aspartato.
Sus indicaciones se encuentran en CP con o sin generalización secundaria,
CTCG, crisis atónicas y es una buena elección en el niño con crisis de
ausencias. Se puede considerar un medicamento de amplio espectro.
Sus efectos adversos más importantes es el exantema cutáneo que se puede
presentar en 3 al 15% de los pacientes, se ha descrito síndrome de Stevens
Johnson, otros efectos adversos son mareo, ataxia, visión borrosa y algunos
pacientes han referido sensación de malestar y en niños la hiperactividad es
otro efecto adverso posible. Es uno de los medicamentos que ha mostrado
tener mejor perfil para no dañar funciones cognitivas y en algunos casos
mejorar estos aspectos y la calidad de vida.
Dosis en niños: 1-5 mg/kg/día en adición con VPA, 5-15 mg/kg/día sin VPA.
La dosis en monoterapia en niños no ha sido bien establecida sin embargo en
escasa literatura se han manejado dosis promedio de mantenimiento de 2 a 15
mg/kg/día que pueden ser efectivas.
GBP.
Su mecanismo de acción es a través de incremento en la síntesis y liberación
de GABA, y se ha postulado sin comprobarse un bloqueo en canales de Na+.
Su indicación es en CP con una eficacia de 25% aproximadamente.
En general en un medicamento bien tolerado, catalogado como el de menor
efecto secundario en estos momentos, a pesar de una titulación rápida, se ha
reportado en forma esporádica somnolencia, temblor, ataxia y diplopía.
Dosis en niños: 20-40 mg/kg/día aproximadamente.
VGB.
Actúa a través de una inhibición de la enzima GABA-T lo que produce un
incremento en niveles de GABA presináptica.
Sus indicaciones es en CP con eficacia de 50%, y la principal indicación en el
niño desde 1995 es en Espasmos Infantiles del Síndrome de West, sobre todo
cuando se asocia a Esclerosis Tuberosa, aunque no se conoce el mecanismo
exacto por el cual da un mejor resultado es esta patología, sin embargo, todos
los estudios avalan una buena respuesta.
En 1997 se descubre un efecto adverso que ha limitado su uso; puede producir
disminución de los campos visuales con lesión directa a la retina. Otros efectos
adversos posibles son somnolencia, astenia, vértigo, agitación, riesgo de
psicosis (más frecuente en el adulto), efectos sobre el humor y depresión.
Dosis en niños: 50-100 mg/kg/día en espasmos hasta 200 mg/kg/día.
TPM.
El primer mecanismo de acción descrito fue sobre inhibición de anhidrasa
carbónica sin embargo es el mecanismo de menor importancia AE. Se han
propuesto tres mecanismos: bloqueo de canales de Na+ y Ca++ dependientes
de voltaje, modula positivamente los receptores GABAA, y modula
negativamente a receptores de glutamato AMPA / kainato.
Sus indicaciones son en CP con o sin generalización secundaria, CTCG, de
primera elección en el SLG, en Síndrome de West, actualmente se considera
un AE de amplio espectro.
Los efectos secundarios más frecuentes son hiporexia, pérdida de peso,
cefalea, fatiga, mareo, nausea, dificultad para la velocidad de lenguaje,
dificultad en fluidez de lenguaje, disminución de atención y de la velocidad
mental. Estos efectos se han visto en dosis altas y se pueden minimizar si se
realizan incrementos de dosis en forma paulatina.
La dosis en niños: 5-9 mg/kg/día en terapia de adición, 3-6 mg/kg/día en
monoterapia.
Existe ya experiencia en su uso en monoterapia. El Cuadro 4 nos permite
observar algunos de estas experiencias.
LEV.
En estudios europeos se ha utilizado en dosis inicial de 500mg/día, con una
dosis promedio de 2000-3000/día. La dosis en niños es de 20-40mg/kg/día.
Los resultados han mostrado 18 % de libertad de crisis al agregar LEV al
tratamiento de base, con una reducción > 50% en el 52% de los pacientes. En
el 5% no fue eficaz y el 7% presentaron efectos adversos: vértigo, fatiga,
alteración cognitiva, cambio de actitud, exantema cutáneo, ataxia, cefalea,
obsesión y depresión.
Se considera un medicamento eficaz con mínimo efecto adverso. Su
mecanismo de acción se da sobre la liberación de una vesícula presináptica, lo
que le da un mecanismo de acción diferente a los otros fármacos. Útil en crisis
mioclónicas, CTCG y en mioclono no epiléptico, con un potencial amplio
espectro, ha probado efectividad en terapia de adición incluso en pacientes
pediátricos con epilepsias refractarias. En los últimos años se ha ampliado su
experiencia en el uso de pacientes con epilepsia de tipo mioclónica con una
buena respuesta y en especial existen estudios en EMJ y la respuesta ha sido
muy alentadora, ya que recordemos que actualmente no existe un
medicamento que haya probado evidencia clase I para este síndrome epiléptico.
En monoterapia ha mostrado eficacia similar a CBZ, pero con un perfil mejor de
tolerabilidad, en este rubro de monoterapia necesitamos más experiencia.
Actualmente LEV se ha utilizado en pacientes mayores de 8 años con CP, en
crisis mioclónicas en mayores de los 12 años y en CG en niños desde los 8
años de edad. Dos moléculas se encuentran actualmente en fase final precomercialización que son muy prometedoras, destacando el BTM.
Podemos decir del LEV en niños que es:
1.-Droga con buena efectividad.
2.-Titulación no problemática.
3.-Raros efectos adversos, con buen perfil cognitivo.
PGB.
Medicamento con pocos efectos adversos y una buena respuesta clínica al
usarse en pacientes con epilepsia particularmente en CP, pero con la cual se
requiere más experiencia en su uso en etapa pediátrica.
Consideraciones generales para crisis y epilepsia del recién nacido (RN).
Factores específicos del RN.
Existen factores que incrementan la posibilidad de crisis en este grupo de
pacientes, se anotan las más importantes:
1.-Madurez anatómica: Mala estratificación de la corteza cerebral, escaso
desarrollo de las dendritas, inmadurez de las vías comisurales y de las vías
corticosubcorticales, con una mayor comunicación neuronal con relación a
otras edades.
2.-Excitación aumentada: Abundancia de sinapsis glutaminérgicas, con
abundantes receptores NMDA en el hipocampo y con una proporción de
receptores AMPA 73% superior a la del cerebro adulto. Así mismo la
propagación de la descarga se encuentra facilitada.
3.-Inhibición reducida: escasez de receptores gabaérgicos y concentraciones
de GABA 60% inferiores a las del cerebro adulto.
Al perderse en un insulto cerebral fosfatos de alta energía, se pueden producir
crisis. En el RN es muy importante la autorregulación del flujo sanguíneo
cerebral:
1) Si disminuye existirá isquemia.
2) Si aumenta existirá hemorragia.
Tratamiento.
La gran mayoría de los síntomas convulsivos neonatales son originados por
trastornos metabólicos e hidro-electrolíticos, por lo que el manejo inicial deberá
incluir la realización de una tira reactiva para medición de glucosa, muestra
sanguínea para determinación de Ca++, Mg++, Na+ y glucosa.
Si se sospecha hipoglucemia de deberá infundir 100-200 mg/Kg en una
infusión rápida, tratando de evitar cambios bruscos en la osmolaridad. La
infusión de Ca++ (100 mg/Kg) y Mg++ (50-100 mg/Kg.) es obligada en ausencia
de hipoglucemia o persistencia de la crisis mientras se obtienen resultados de
determinaciones séricas. La administración de piridoxina (100 mg/dosis)
dependerá de la frecuencia local de las alteraciones metabólicas que la
involucran (raras en México).
La clasificación de crisis y síndromes epilépticos puede no ser ideal para
establecer el tratamiento. En general, hay que recordar que las crisis del RN
son autolimitadas, aunque un grupo pequeño puede continuar y el EEG no
ayuda mucho en este grupo de edad para la categorización del tipo de crisis.
AE útiles
PB 20mg/kg, con una dosis de mantenimiento de 3-4 mg/Kg/día, dividido en
dos dosis, 12 hrs después de la impregnación (nivel sanguíneo 20-40g/ml).
PHT 20 mg/kg, con una velocidad de infusión <0.5 mg/Kg./minuto y bajo
vigilancia cardiovascular, seguida de una dosis de mantenimiento de 3-10
mg/Kg/día dividido en dos dosis e iniciando 12 horas después de la
impregnación (nivel sanguíneo 10-20 g/ml).
En caso de SE (SE en el RN debería considerarse cuando existe actividad
convulsiva por más de 5 minutos en forma clínica), se podrá utilizar en caso de
no responder a PB y PHT, la infusión de DZP 0.3 mg/Kg./hora, Tiopental 510mg/Kg de impregnación y 2-7mg/Kg/hora en infusión dosis respuesta,
Lidocaína 5mg/Kg de impregnación y 2.5 mg/Kg/hora en infusión dosis
respuesta, siempre bajo soporte ventilatorio y monitoreo intensivo.
La utilización de VPA 30mg/Kg en infusión rectal y mantenimiento de 20-60
mg/Kg debe de utilizarse solo en casos especiales y valorando el riesgo de
hepatotoxicidad, aunque es frecuente usarlo en crisis mioclónicas.
Factores que dificultan la farmacocinética en neonatos.
1.-Aclorhidria relativa.
2.-Vaciado gástrico 6-8 horas.
3.-Unión a proteínas disminuido por lo que aumenta la droga libre (ej. PHT, PB,
CBZ y DZP.
4.-Las bilirrubinas pueden desplazar PHT y PB.
5.-Mayor volumen de distribución, por lo que las impregnaciones deben ser a
dosis mayor que en otros grupos de edad (ej. PHT o PB 20 mg/kg/dosis).
Aunque existen excepciones como el VPA que no se diluye en volumen por
tanto la impregnación en donde se cuenta con presentación IV, es de 20
mg/kg./dosis, para alcanzar un nivel en sangre: por cada 1 mg/kg = 4 mg/litro;
45 minutos después de la aplicación.
6.-La vida media del DZP está disminuida en el RN.
7.-El pH es más ácido. Para PB es importante recordar que si existe acidosis
en el RN el PB llegará más fácil al cerebro y al corregir la acidosis disminuirá el
PB al cerebro.
8.-Incremento en la capacidad metabólica.
9.-Inmadurez de citocromo P450.
10.-La PHT no disminuye por la pobre absorción, sino porque su cinética no es
lineal. Sin embargo hay que recordar que existe variación específica entre
neonatos, por lo que el nivel sérico toma mucho valor.
Puntos para recordar
1.-PB su cinética es lineal con rápida difusión.
2.-La PHT tiene cinética no lineal, mala disponibilidad oral.
3.-Lidocaína se usa 1-4 mg/kg/día; pero existe riesgo de incrementar crisis.
4.-PRM es una opción en dosis de 25 mg/kg/día.
5.-DZP difícil en los niños con hipotonía, vigilar depresión respiratoria.
6.-CZP de mayor utilidad en hiperplexia en dosis de 0.1 mg/kg/día.
7.-CBZ su vida media y eliminación son impredecibles, se absorbe poco, puede
incrementar crisis, no muy útil en este grupo de edad.
8.-VPA: no utilizar si se sospecha error innato del metabolismo. Puede ser útil
en dosis 25 mg/kg/día, pero existen pocos estudios.
9.-VGB: existen estudios que muestran puede ser útil en encefalopatía
epiléptica generalizada en dosis de 125 mg/kg en dosis única por día.
10.-No existen más datos para otras BZD.
11.-La CBZ se ha utilizado a 10 mg/kg/dosis de impregnación, y 10 mg/kg/día
de mantenimiento cada 12 horas.
12.-El PB puede ayudar a la autorregulación.
Cuadro 1. Recomendaciones de inicio de los AE.
Medicamento
PHT
CBZ
VPA
TPM
GBP
LTG
LEV
ZNS
OXC
Inicio
Impregnación IV o dosis alta VO
Inicio gradual en 4 a 6 semanas
Inicio gradual en 1 ó 2 semanas
Inicio gradual en 4 a 6 semanas
Dosis terapéutica inicial
Inicio gradual en 4 a 6 semanas
Inicio inmediato de dosis terapéutica
Inicio gradual en 4 a 6 semanas
Inicio gradual en 2 a 4 semanas
Cuadro 2. Causas de descontrol de crisis.
Falta de apego al tratamiento
Desvelo
Estrés
Procesos mórbidos concomitantes (infecciones, fiebre)
Uso de otros medicamentos
Complicación más grave: SE
Cuadro 3. Como lograr un mejor apego al tratamiento.
Explicar diagnóstico y tratamiento.
Ofrecer información de apoyo.
Reducir el número de fármacos y de tomas.
Advertir sobre efectos indeseables e
medicamentos.
Si es posible monitorizar la droga.
Vigilancia periódica
Mejorar autoestima y calidad de vida.
interacciones
de
Cuadro 4. Uso de AE en niños.
Referencia
Tipo de crisis
Guerrini R.
Seizure 2005
Niños y Adultos
con CP y CTCG
Wheless JJ.
Child Neurol
2004
Niños con CP y
CG
(reciente
diagnóstico)
ReséndizAparicio JC.
Rev Neurol
2004
Gilliam FG.
Neurology
2003
Privitera MD.
Acta Neurol
Scand 2003
Watemberg
NJ.
Child Neurol.
2003
Niños con CP
(reciente
diagnóstico)
Comparado Conclusiones
44.3% libres de
--crisis
76% Reducción de
más del ≥ 50%
VPA, CBZ
Libres de crisis:
63% TPM 100
59% TPM 200
53% VPA
39% CBZ
CBZ
Libres de crisis
91% con TPM
81% con CBZ
Adultos y
niños > 2 años
---con epilepsia de
reciente
diagnóstico,
relacionada con
la CP con o sin
generalización
secundaria.
Niños y adultos VPA, CBZ
con epilepsia de
reciente
diagnóstico, con
cualquier tipo de
crisis
Niños menores
de 2 años, con
--espasmos
infantiles
refractarios y
CPC.
25 niños en
terapia de
adición y 3 en
monoterapia
Comentarios
Libres de crisis:
25/50 mg con ITT
39%
200/500 mg con
ITT 54%
200/500 mg en la
fase de titulación
65%
Eficacia similar
TPM 100 mg
CBZ 600 mg
VPA 1250 mg
15 infantes con
mejoría
significativa
9 no mostraron
buena respuesta
11 meses de
tratamiento
hasta 3 AE en la
terapia de adición
Tabla 1. Abreviaturas internacionales AE de primera y segunda
generación.
Abreviatura
ACZ
ACTH
No establecida
No establecida
CBZ
CLB
CZP
CLP
DZP
ESM
FBM
GBP
LTG
LEV
LZP
MDL
MPH
MPB
MSM
NTZ
OXC
PAC
PTR
PB
PSM
PHT
No establecida
PGB
PRM
PRO
STM
TGB
TPM
No establecida
VPA
VGB
ZNS
No establecida
Otros: BZD: benzodiacepinas.
AE
Acetazolamida
Hormona adrenocorticotrópica
Barbexaclona
Beclamida
Carbamacepina
Clobazam
Clonacepam
Cloracepato
Diacepam
Etosuximida
Felbamato
Gabapentina
Lamotrigina
Levetiracetam
Loracepam
Midazolam
Mefenitoína
Mefobarbital
Metsuximida
Nitracepam
Oxcarbacepina
Fenacemida
Feneturide
Fenobarbital
Fensuximida
Difenilhidantoína
Fosfenitoína
Pregabalina
Primidona
Progabina
Sultiame
Tiagabina
Topiramato
Trimetadiona
Ácido valproico
Vigabatrina
Zonisamida
Ácido 4-amino-3-hidroxibutírico
Tabla 2. Cronología de los principales AE de primera y de segunda
generación.
Primera generación.
1912 PB.
1938 PHT.
1947 MPH.
1954 PRM.
1960 ESM.
1968 DZP.
1974 CBZ.
1975 CZP.
1978 VPA.
Segunda generación.
1993 FBM.
1993 GBP.
1994 LTG.
1996 TPM.
1997 TGB.
1999 LEV.
2000 OXC.
2000 ZNS.
2003 PGB.
En el caso de los AE de segunda generación: año de aprobación por la FDA.
Tabla 3. Mecanismo de acción de los principales AE de primera y segunda
generación.
AE que disminuyen la excitación
PHT
VPA
CBZ
FBM
LTG
TPM
OXC
ZNS
LEV
AE que aumentan la inhibición
PB
BZD
VPA
FBM
TPM
ZNS
TGB
VGB
GBP
Tabla 4. Farmacocinética de los principales AE de primera y segunda
generación (segunda parte).
AE
CBZ
PHT
VPA
BZD
CLB
CZP
DZP
Metabolismo o
eliminación
Epox H+ C
Ox H + G
OH + C
Ox H + C
Metabolito
activo
10-11 epóxido
-
Inhibidor
enzimático
No
No
Inductor
enzimático
Si*
Si
-
Si
No
Ox H + C
Reducción H +
acetilación
Modificación posición
1 ó 2 anillo
NdesmetilCLB
-
No
No
No
No
No
No
-
PB
PRM
OXC
FBM
LTG
VGB
TGB
TPM
ESM
GBP
LEV
ZNS
PGB
diacepínico + H + C
Ox H + G
OH + C
Paso a PB y FEM
OH + C, 70%
Ox H + C: 60%
R: 40%
G sin fase 1, 90%
R
Ox H + C, 98%
R: 40-70%
Ox H + C
R 100%
OH parcial prupo
acetamida en
sangre: 34%
R:60%
Hepático 70%
R: 98%
-
No
Si
PB y FEM
MHD
-
No
Si
Si
Si
+/-**
Moderado
-
No
No
No
Si
No
No
No
+/No
No
+/No
No
No
-
No
No
No
No
Epox H: Epoxidación hepática. Ox H: Oxidación hepática. OH: Hidroxilación. C: Conjugación. G:
glucosidación. FEM: feniletilmalonamida. R: renal. MHD: 10-hidroxiCBZ.
*Autoinducción (completada en 4-6 semanas). **Sin autoinducción.
PHT: metabolismo no-lineal.
Afectados por inductores enzimáticos: CBZ, PHT, VPA, PB, PRM, LTG, OXC, FBM, TGB, TPM,
ZNS.
Tabla 5. Metabolismo y efecto en metabolismo hepático de los principales
AE de primera y segunda generación.
AE
CBZ
OXC
PB
PRM
PHT
VPA
ESM
GBP
LTG
LEV
TGB
TPM
ZNS
Inducción Inducción Inhibición Inhibición
CYP
UGT
CYP
UGT
2C9;3A
Si
3A4/5
2C/3A
2C/3A
2C/3A
No
No
No
No
No
No
No
No
Si
Si
Si
Si
No
No
No
Si
No
No
No
No
2C19
Si
Si
Si
2C9
No
No
No
No
No
2C19
No
Débil
No
No
No
Si
No
No
No
No
No
No
No
Metab.
por CYP
1A2,2C8,
2C9,3A4
No
2C9,2C19
C9,2C19
2C9,2C19
2C9,2C19
?
No
No
No
3A4
3A4
Metab. por
UGT
No
Metab: metabolismo. CYP: citocromo P450. UGT: uridin-difosfato-glucoroniltransferasa.
Si
No
No
No
Si
?
No
Si
No
No
Si
Tabla 6. Mecanismos de acción precisos de los principales AE de primera y segunda generación.
AE
CBZ
PHT
Na+
Principal
Principal
VPA
Si
ESM
Si
BZD
PB y
PRM
DZP
Dosis
altas
OXC
FBM
Principal
Si
LTG
VGB
TGB
TPM
Principal
GBP
No
clásico
Si
GABA
Glutamato
NMDA?
Postsináptico ?
Hipotético.
Activa GABA transaminasa.
Inhibe succinil semialdehido
deshidrogenasa.
Sustancia nigra
Paradójico
Principal
Principal
?
No GABAA
Inhibe GABA transaminasa
Inhibe recaptura por GAT1
Si
Liberación
LEV
Si
ZNS
Si
Si
PGB
Anh. C: Anhidrasa carbónica. H+: hidrogeniones.
Ca++
K+
Hipocampo
Glicina
Anh. C.
Otros
L
Inhibe Ca++ calmodulina
Ca++
dependientes
Si
AMPA-kainato.
Inhibe liberación.
No bien precisado
NMDA?
NMDA glicina
Na+-K+ ATPasa
Dopamina
T
Diacepam
T
Dosis altas
Si
Si
Hipocampo
Inhibe liberación
Si
Si
AMPA- kainato
Si
Si
Múltiple vías.
Inhibe paso de
GABA-glutamato
L
2
Inhibe liberación
N
T
2
Canales H+
Leve
Inhibe liberación
de monoaminas
Canales H+
SV2A
Si
Si
Tabla 7. Interacciones de los principales AE de primera y segunda
generación.
AE
CBZ
ESM
PB
PHT
PRM
VPA
FBM
GBP
LTG
LEV
OXC
VGB
TGB
TPM
ZNS
PGB
CBZ
D**
SR
D
D
D
A*D
A*D
SR
A*D
SR
A
SR
SR
SR
SR
SR
ESM
D
D
D
D
A
A
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
PB
+/SR
A
SR
A
A
SR
SR
SR
A
D
SR
SR
SR
SR
PHT
+/SR
+/+/A
A
SR
SR
+/A
D
SR
A
SR
SR
PRM
A
A?
SR
D
A
A
SR
SR
SR
SR
D
SR
SR
SR
SR
VPA
D
SR
D
D
D
FBM
D
SR
D
D
D
A
A
SR
D
SR
SR
SR
D
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
GBP
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
LTG
D
SR
D
D
D
A
D
SR
SR
D
SR
SR
D
SR
SR
LEV
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
OXC
D
SR
D
D
SR
D
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
VGB
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
TGB
D
SR
D
D
D
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
TPM
D
SR
D
D
D
D
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
ZNS
D
SR
D
D
SR
D?
SR
SR
A
SR
SR
SR
SR
SR
SR
*Epóxido. **Autoinducción. A: aumento. D: disminuye. SR: sin relevancia clínica. +/-: variación.
AE columna vertical: causa el efecto.
AE columna horizontal: sufre el efecto.
Tabla 8. Efecto sobre AE por enfermedad co-mórbida.
Enfermedad
Trastorno metabólico
que aumenta el riesgo
de hepatotoxicidad
Aumenta el riesgo de
hiponatremia
Aumenta la fracción libre
de AE por
hipoalbuminemia
Metabolismo afectado
por alteración renal
Metabolismo afectado
por alteración hepática
Primera generación
VPA
Segunda generación
-
CBZ
OXC
PHT, VPA
-
PB
GBP, LEV, TPM
CBZ, PHT, VPA
LTG, ZNS, OXC, TGB
Tabla 9. Indicaciones y contraindicaciones de los principales AE de
primera y segunda generación.
AE
Indicaciones
Contraindicaciones
CBZ y OXC
CP, TCG
Alergia a CBZ
Hipoplasia medular
Porfiria aguda intermitente
Bloqueo A-V
Ausencias y mioclónicas
Monotx v/s
adjunto
M
PGB
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
SR
PHT
CP, CCTCG
VPA
CP, CTCG, ausencias,
mioclónicas, Síndrome de
West
Toda forma fármacoresistente, Síndrome de West,
ausencias, mioclónicas
SE*
Todas excepto ausencias
BZD
CLB
CZP
DZP y LZP
PB y PRM
ESM
FBM
LTG
VGB
TGB
TPM
Ausencias, mioclónicas,
atónicas
CP
SLG fármaco-resistente
Todas, incluyendo ausencias,
mioclónicas, CTCG y SLG
CP con/sin generalización
fármaco-resistentes
Síndrome de West
CP con/sin generalización
ZNS
CP con/sin generalización,
CTCG, SLG, mioclónicas
CP con/sin generalización,
CTCG
CP con/sin generalización,
mioclónicas, ausencias
CP, ausencias?
PGB
CP
GBP
LEV
Alergia a hidantoínas
Uso de saquinavir
Ausencias y mioclónicas
Alergia a AVP.
Hepatitis aguda o crónica
Porfiria hepática
Alergia a BZD
Insuficiencia respiratoria
SAOS
Insuficiencia hepática severa
Alergia a barbitúricos/PMD
Porfirio aguda intermitente
Insuficiencia respiratoria
severa
Intolerancia al gluten
Lactancia
Alergia a suximidas
M
Alergia a FBM
Alteraciones hematológicas
Alteraciones hepáticas
Alergia a LTG
A
M
A
M
M
M >12 años
Alergia a VGB
A
M: West
Alergia a TGB
Insuficiencia hepática severa
Alergia a TPM
A
M
Alergia a GBP
M
Alergia a LEV y derivados de
pirrolidinas
Alergia a ZNS
Alergia a sulfonamidas
Alergia a PRG
A
M ?**
A
A
M: monoterapia. A: adjunto. A-V: auriculo-ventricular. SAOS: síndrome a de apnea obstructiva
del sueño. *Inyectables en status epilepticus: eficacia alta, transitoria.
**No aprobado por la Academia Americana de Neurología y la Sociedad Americana de
Neurología como monoterapia por errores en el diseño del estudio de Ben-Menachem et al. en
el año 2000. Sin embargo el artículo de Brodie MJ et al. (publicado en la revista Neurology
2007 después de la aparición de las guías de la ILAE) apoya el uso de LEV en monoterapia
para el tratamiento de CP.
Tabla 10. Eficacia, ineficacia y contraindicación de los principales AE de
primera y segunda generación.
AE
PHT
CBZ
VPA
PB
CP y CPSG
+
+
+
+
CTCG
+
+
+
+
Ausencia
+
0
Mioclónica
+
?+
PRM
CLB
CZP
ESM
FBM
GBP
LTG
TPM
TGB
ZNS
LEV
OXC
VGB
PGB
+
+
+
0
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
0
?+
?+
+
+
?
?+
?+
+
0
?
0
+
+
+
?+
0
+
?+
?
?+
?+
0
?
?+
+
+
0
?+
?+/?+
?
?+
?+
0
?
Eficacia: +. Eficacia dudosa: ? Ineficacia: 0. Contraindicación: -.
Tabla 11. Indicaciones de AE de los principales síndromes y tipos
especiales de epilepsia en niños.
Síndrome
Síndrome de West*.
SLG
Epilepsia rolándica benigna
EMJ
Crisis febriles**
Crisis neonatales
Epilepsia occipital idiopática
Síndrome de Rassmussen***
Síndrome de Dravet
Síndrome de Landau Kleffner****
Unverricht-Lundborg, Labora,
ceroidolipofuscinosis
AE
VGB*, VPA, BZD, ACTH,
corticosteroides.
LTG, TPM, FBM
CBZ, GBP, OXC, LTG, LEV, TPM,
VPA, STM
VPA, CZP, LTG, LEV, PRM, TPM,
ACZ
DZP, VPA
PB, PHT, TPM, LEV
VPA, CBZ
PHT, CBZ, PB, TPM, CLB
STP, CLB, VPA, TPM, BZD
VPA, ESM, BZD, LTG
VPA, TPM, BZD, PB
*1ª línea en especial en esclerosis tuberosa. Otros -no basados en evidencias-: TPM, CZP,
ZNS.
SLG:
-LTG reduce las crisis y TPM los “ataques de caída” en el (nivel A de recomendación),
sin embargo la evidencia es limitada.
-No hay estudios clase I o II para LEV, OXC, TGB, ZNS.
-En reporte de casos, LTG y GBP empeoran las crisis mioclónicas.
-FBM tercera línea por efectos colaterales.
-Otros –no basados en evidencias-: CLB, CZP y ZNS.
**Crisis febriles complicadas: unilateral, >15min, segunda crisis en el mismo día.
***Inmunoglobulina y plasmaféresis.
****Esteroides.
Tabla 12. Indicaciones de AE de primera y segunda generación de
acuerdo al tipo de crisis y a medicina basada en evidencia en epilepsia de
nuevo diagnóstico (no necesariamente aprobado por la FDA de EUA para
dicha indicación).
Tratamiento de CP
Crisis
CPS
Primera generación
CBZ*.
VPA, PHT*, PB
CPC
CBZ*, VPA*.
PHT*, PB
CPSG
CBZ*, VPA*.
PHT*, PB
Segunda generación
LTG*, OXC*, TPM*,
GBP*.
TGB**, ZNS**, LEV**
LTG*, OXC*, TPM*,
GBP*.
TGB**, ZNS**, LEV**
LTG*, OXC*, TPM*,
GBP*.
TGB**, ZNS**, LEV**
*AE de primera línea.
** no evidencia suficiente. Sin embargo el artículo de Brodie MJ et al. (publicado en la revista
Neurology 2007 después de la aparición de las guías de la ILAE) apoya el uso de LEV en el
tratamiento de CP.
Otros: PRM, VGB, PGB, FBM.
PRM, PB y FBM: se consideran AE de tercera línea dados sus efectos colaterales.
PHT eficacia suficiente para considerarse de primera línea pero limitado su uso por efectos
colaterales.
Tabla 13. Indicaciones de AE de primera y segunda generación de
acuerdo al tipo de crisis y a medicina basada en evidencia en epilepsia de
nuevo diagnóstico. (no necesariamente aprobado por la FDA de EUA para
dicha indicación).
Tratamiento de CG.
Crisis
Ausencias
Mioclónicas
CTCG
Primera generación
ESM*, VPA*
CZP
VPA*
CZP
VPA*.
CBZ, PHT, PB
Segunda generación
LTG*
ZNS ?, LEV
LEV*, TPM*
LTG, ZNS
LTG*, OXC*, TPM*,
GBP*.
TGB**, ZNS**, LEV**
*AE de primera línea.
** no evidencia suficiente.
Otros: PRM.
Tabla 14. Indicaciones de AE de primera y segunda generación de
acuerdo al tipo de crisis y a medicina basada en evidencia en tratamiento
adjunto (add-on) en epilepsia refractaria en adultos. (no necesariamente
aprobado por la FDA de EUA para dicha indicación).
Tratamiento de CP.
Crisis
CPS
CPC
CPSG
Segunda generación
OXC*, TPM*, LTG**, GBP.
TGB, ZNS, LEV
OXC*, TPM*, LTG**, GBP.
TGB, ZNS, LEV
OXC*, TPM*, LTG**, GBP.
TGB, ZNS, LEV
Todos considerados nivel A de recomendación.
*eficaces como monoterapia (nivel A de recomendación).
**eficaz como monoterapia (nivel B de recomendación).
Evidencia insuficiente para GBP, TGB, ZNS, LEV (nivel de recomendación U). Sin embargo, el
artículo de Bauer et al. (publicado después de la aparición de las guías de la ILAE) apoya el
uso de LEV como un AE eficaz y seguro a largo plazo.
Niños.
-Probablemente los AE de segunda generación (GBP, LTG, TPM, OXC) son
igualmente eficaces en niños que en adultos (nivel A).
-No hay estudios clase I o II para LEV, TGB o ZNS (nivel U).
-Estudios clase III y IV: riesgo de exantema con LTG, oligohidrosis con TPM y ZNS.
Tabla 15. Indicaciones de AE de primera y segunda generación de
acuerdo al tipo de crisis y a medicina basada en evidencia en tratamiento
adjunto (add-on) en epilepsia refractaria en adultos. (no necesariamente
aprobado por la FDA de EUA para dicha indicación).
Tratamiento de CG.
Crisis
CTCG
Segunda generación
LTG, OXC, TPM*.
TGB, ZNS, LEV
*eficaz en CTCG (nivel A de recomendación).
GBP ineficaz en CTCG aunque eficaz en crisis mixtas (CP y CTCG).
Evidencia insuficiente para GBP, LTG, OXC, TGB, LEV o ZNS (nivel de recomendación U).
Niños.
-Probablemente los AE de segunda generación (GBP, LTG, TPM, OXC) son
igualmente eficaces en niños que en adultos (nivel A).
-No hay estudios clase I o II para LEV, TGB o ZNS (nivel U).
-Estudios clase III y IV: riesgo de exantema con LTG, oligohidrosis con TPM y ZNS.
LTG y TPM son eficaces en crisis idiopáticas generalizadas en adultos y niños, aunque la
evidencia es limitada.
Tabla 16. Efectos colaterales de los principales AE de primera generación.
AE
Alérgicos
Hematológicos
CBZ
Exantema, Sx.
Stevens Johnson
PHT
Exantema, Sx.
Stevens
Johnson
VPA
Exantema
Leucopenia,
agranulocitosis,
trombocitopenia,
A. aplásica, eosinofilia,
linfadenopatía
A. megaloblástica,
agranulocitosis,
trombocitopenia,
linfadenopatía,
hipoprotrombinemia
Anemia, leucopenia
BZD
CLB
CZP
DZP
ESM
Exantema, Sx.
Stevens Johnson
Gastrointestinales y
hepatotoxicidad
Alt. digestivas,
hepatitis,
esplenomegalia
Neuropsiquiátricos
Sedación, vértigo, diplopía ,ataxia,
cefalea, irritabilidad,
convulsiones, aumento en
ausencias
Metabólicos y
endocrinológicos
Hiponatremia
Alt. digestivas,
ictericia colestásica
Vértigo, ataxia, diplopía,
nistagmus, Sx. cerebelovestibular, alucinaciones,
neuropatía, aumento en ausencias
Hiperglucemia,
osteomalacia,
Diabetes insípida,
hipocalcemia
Alt. digestivas,
hepatitis aguda y
crónica,
hiperamonemia,
pancreatitis (niño)
Encefalopatía, temblor (posición),
sedación, ataxia
Aumento ponderal,
irregularidad
menstrual, ovario
poliquístico
Sedación, incoordinación,
disartria, ataxia, hipotonía,
amnesia anterógrada, efecto
paradójico, dependencia, apnea
del sueño, convulsiones
Sedación, vértigo, cefalea,
singultus, fotofobia,
parkinsonismo, irritabilidad,
euforia, alt. psiquiátricas
Anorexia,
hiperfagia
Leucopenia,
Alt. digestivas
agranulocitosis,
trombocitopenia,
pancitopenia,
A.
aplásica, eosinofilia
PB y PRM Exantema maculoA. megaloblástica,
Alt. digestivas
Sedación, hiperactividad,
papular
agranulocitosis,
irritabilidad, confusión, alt.
trombocitopenia,
equilibrio y coordinación,
deficiencia de vitamina
bradipsiquia, vértigo, nistagmus,
K, linfadenopatía
cefalea, alt. ánimo
Sx: síndrome. A: anemia. Alt: alteraciones. * Agitación, excitación y agresividad. **en el 20%.
Otros
Xerostomía, alt. en
acomodación, alt.
conducción cardiaca,
teratogenicidad
Hiperplasia gingival**,
hirsutismo, alt. visuales,
arritmias, hipotensión
arterial, lupus-like,
teratogenicidad
Alopecia, teratogenicidad
Astenia, aumento en
secreción bronquial
Fatiga, lupus-like
Osteomalacia,
raquitismo,
deficiencia de
vitamina D
Artralgias, enfermedad de
Dupuytren, lupus-like
Tabla 17. Efectos colaterales de los principales AE de segunda generación (primera parte).
AE
Alérgicos
Hematológicos
OXC*
Exantema, Sx.
Stevens
Johnson
Leucopenia,
trombocitopenia
FBM
Exantema, Sx.
Stevens
Johnson
Exantema maculopapular****, Sx.
Stevens
Johnson*****, Sx.
de Lyell******
Aplasia medular.
LTG
Leucopenia,
neutropenia,
trombocitopenia,
CID
Gastrointestinales
y hepatotoxicidad
Alt. digestivas,
hepatitis
Alt. digestivas,
hepatitis aguda
fulminante***
Alt. digestivas,
citolisis hepática
VGB
TGB
Equimosis
espontáneas
Alt. digestivas
Neuropsiquiátricos
Sedación, vértigo, diplopía,
visión borrosa, nistagmus,
temblor, ataxia, cefalea, amnesia,
agitación, depresión,
inestabilidad emocional
Insomnio, alt. comportamiento,
alt. ánimo
Metabólicos y
endocrinológicos
Hiponatremia**
Otros
Fatiga, astenia, apatía,
teratogenicidad
Pérdida ponderal
Fatiga
Diplopía, vértigo,
incoordinación, ataxia, visión
borrosa, temblor, cefalea,
somnolencia, insomnio,
irritabilidad, agresividad
Anorexia
Astenia, artritis
Sedación, diplopía, temblor,
cefalea, parestesias, agitación,
alt. psiquiátricas
Sedación, temblor, ataxia,
mareo, cefalea, alt. pensamiento,
confusión, nerviosismo,
depresión, psicosis,
aumento en ausencias y estupor
punta-onda
Aumento ponderal
Reducción
campimétrica*******,
fatiga
Sx: síndrome. A: Anemia. CID: coagulación intravascular diseminada. Alt: alteraciones.
*Mayor en hipersensibilidad a CBZ (25-30%). **Más común en ancianos. ***Mortalidad 30%. ****10%. *****Niños: 0.8%. Adultos: 0.3%. ****** Necrolisis
epidérmica tóxica. *******en el 30% (puede ser irreversible).
Tabla 17. Efectos colaterales de los principales AE de segunda generación (segunda parte).
AE
Alérgicos
TPM
Gastrointestinales
y hepatotoxicidad
Alt. digestivas
GBP
Alt. digestivas
LEV
Exantema
ZNS
Exantema***,
Sx. Stevens
Johnson, Sx. de
Lyell****
PGB
Exantema
papular
Hematológicos
Anemia,
leucopenia,
neutropenia
Neutropenia
Alt. digestivas
Alt. digestivas
Neuropsiquiátricos
Sedación, confusión , ataxia, mareo,
alt. equilibrio, diplopía, cefalea,
bradipsiquia, bradicinesia,
disgeusia, parestesias, alt. lenguaje y
elocución, nerviosismo, irritabilidad,
labilidad emocional, depresión,
ansiedad, psicosis
Sedación, ataxia, vértigo, nistagmus,
parestesias, mioclonías,
coreoatetosis.
Sedación, aturdimiento, ataxia,
vértigo, diplopía, cefalea, depresión,
labilidad emocional, hostilidad,
insomnio, psicosis
Somnolencia, mareo, ataxia, alt. en
pensamiento, nerviosismo,
irritabilidad, fotosensibilidad,
paranoia, depresión
Sedación, mareo, ataxia, visión
borrosa, temblor, parestesias, alt.
memoria
A: anemia. Alt: alteraciones. * en el 1%. **Hemangiosarcoma en ratones. ***3%. **** Necrolisis epidérmica tóxica.
Metabólicos y
endocrinológicos
Pérdida ponderal,
litiasis renal,
acidosis metabólica
Otros
Fatiga, astenia,
miopía aguda,
glaucoma de ángulo
abierto,
oligohidrosis
Aumento ponderal
Fatiga,
tumorogénesis,
edema periférico,
incontinencia rectal
y urinaria
Astenia, infección
Anorexia y pérdida
ponderal, litiasis
renal*
Fatiga,
oligohidrosis, rinitis
Aumento ponderal,
anorexia,
hipoglucemia
Disfunción eréctil,
xerostomía, edema
periférico
tumorogénesis**
Tabla 18. Efectos colaterales de los principales AE de primera generación en niños y teratogenicidad.
AE
CBZ
PHT
VPA
BZD
CLB
CZP
DZP
ESM
PB y PRM
Efectos colaterales en niños*
Ataxia, diplopía, exantema, anemia aplásica
Ataxia, diplopía, nistagmus, acné, hipertrofia
gingival, hirsutismo, alt. cognitivas,
somnolencia, neuropatía periférica, anemia
megaloblástica, pseudolinfoma, encefalopatía,
coreoatetosis.
Alt. digestivas, temblor, alopecia, aumento
ponderal, hiperamonemia, encefalopatía,
hepatitis, pancreatitis.
Fatiga, somnolencia, hipotonía, alt.
conductuales, sialorrea, hipersecreción
bronquial, depresión respiratoria
Teratogenicidad
Retardo en el crecimiento, cardiopatía.
Hirsutismo, hipoplasia ungueal,
hipertelorismo, alt. del crecimiento y de la
coagulación.
Alt. digestivas, singultus, exantema, visión
borrosa, cefalea, anemia aplásica.
Alt. conductuales y cognitivas, somnolencia,
exantema, toxicidad sistémica, anemia.
Experiencia limitada
*Se mencionan los efectos colaterales más frecuentes. Para conocer otros efectos colaterales ver la tabla.
Alt: alteración.
Defectos del cierre del tubo neural,
alteraciones cráneo-faciales.
Depresión respiratoria.
Depresión respiratoria, alt. del crecimiento,
defectos cardiacos.
Tabla 19. Efectos colaterales de los principales AE de primera generación en niños y teratogenicidad.
AE
OXC
FBM
LTG**
VGB
TGB
TPM
GBP
LEV
ZNS
PGB
Efectos colaterales en niños*
Somnolencia, cefalea, mareo, náusea, vómito,
exantema, ataxia, hiponatremia.
Somnolencia, anorexia, alt. digestivas,
nerviosismo, aplasia medular, hepatotoxicidad.
Ataxia, mareo, temblor, náusea, astenia, exantema,
somnolencia, diplopía, síndrome de StevensJohnson, síndrome de Lyell
Excitación, somnolencia, aumento ponderal,
toxicidad retiniana (alt. campimétrica), psicosis
Somnolencia, dolor abdominal, nerviosismo,
dificultad en la concentración, estado epiléptico no
convulsivo.
Labilidad emocional, dificultad en la
concentración, fatiga, alt. en memoria, pérdida
ponderal, oligohidrosis, parestesias, urolitiasis.
Infección viral, hostilidad, fatiga, aumento
ponderal.
Somnolencia, ataxia, cefalea, anorexia,
nerviosismo, alt. en conducta, depresión, psicosis,
astenia.
Oligohidrosis, mareo, ataxia, alt. digestivas,
disminución en la espontaneidad, exantema, alt.
psiquiátricas.
No probado.
Teratogenicidad
Experiencia limitada.
*Se mencionan los efectos colaterales más frecuentes. Para conocer otros efectos colaterales ver la tabla. **No evidencia de teratogenicidad.
Alt: alteración.
Tabla 20. Dosis y consideraciones en la prescripción de los principales AE de primera generación.
AE
Niveles séricos
tx.
Dosis inicial
(mg/d)
Dosificación
progresiva c/2
semanas
100-200mg/d
CBZ
5/6-12mg/L*
100-400
PHT
200-300
VPA
10-20mg/L niño
5-12mg/L
adulto**
50-100/150mg/L
BZD
CLB
CZP
10-30mg/L
10-30mg/L
DZP
300-450mg/L
ESM
40-80mg/L
250
250
PB
15-30mg/L
30-60
30-60
PRM
5-10mg/L
62.5-125
125-250
200-500
10-15mg/kg/d
100mg/d***
30-50mg/d****
10mg/d*****
200-500mg/d
5-10mg/kg/d
10
0.25
10
0.25-0.5
Dosis promedio
final buscada en
adultos (mg/d)ˆ
600-1200/2000
10-15 mg/kg/d
200-300/500
2-6 mg/kg/d
1000-3000******
15-40 mg/kg/d
10/40-30/60
0.5-4
0.05-0.1 mg/kg/d
0.1-0.2 mg/kg/d IV
5-15 mg/d VO
750-1500
20 mg/kg/d
60-120/180
2-3 mg/kg/d
250-1000/1500
10-20 mg/kg/d
Dosis promedio
final buscada en
niños (mg/kg/d)
10-20
Dosis dividida en:
# tomas
15-20 IV neonatos
8-10 <3 años
4-7 >3 años
15-40
2-3
0.5-1 máx. 30mg/d
0.1-0.2
2
LP: 1-2
Clásica: 2-3
Solución: 3
2-3
1-3
2-3 (VO)
20-30
2
15-20 IV neonatos
3-5 <5 años
2-3 >5 años
10-20
1-2
2
Tx.:terapéutico. *Requerido en las primeras semanas por autoinducción. **Requerido por farmacocinética no-lineal, aumento de niveles séricos exponencial.
***Si niveles séricos <10mg/L. ****Si niveles séricos en rango terapéutico. *****En ancianos. ******Más alta en crisis parciales que en generalizadas
idiopáticas.
La dosis en niños es en edades de 2-12 años.
ˆLa diagonal separa 2 rangos de dosis (ej. dosis mínima / dosis promedio o dosis promedio / dosis máxima).
Tabla 21. Dosis y consideraciones en la prescripción de los principales AE de segunda generación.
AE
Niveles séricos
tx.
Dosis inicial
(mg/d)
OXC
FBM
10-35g/ml
30-100g/ml
300-600
-
Dosificación
progresiva semanal
(mg/d)
300
-
LTG
VGB
2-20g/ml
?
12.5-50
1000
25-100
500
TGB
TPM
1-230g/L
9-12g/ml
4-5
25-50
4-15
50-100
GBP
LEV
ZNS
4-20g/ml
10-40g/ml
10-30g/ml
300-400
125-500
100
300-400
250-500
50-100
PGB
?
75-150
50-100
Dosis promedio
final buscada en
adultos (mg/d)ˆ
600/900-2400/3000
1200-3600
15 mg/kg/d
100/300-500/600*
1000-3000/4000
16/32-56/64
100/200-600/1000
**
600-1800/4800***
1000-3000/4000
100/200-400/600
20 mg/kg/d
150-600
Dosis promedio
final buscada en
niños (mg/kg/d)
30-45
15-45
Dosis dividida
en: # tomas
5-15****
20-80
100-150 Sx. West
0.5-2
4-6
125-400mg/d
23-35
20-40
4-12
1-2
1-2
No probado
2
2-3
2-4*****
2
3
2
1
2
Tx.:terapéutico. *150mg/d con el uso concomitante de VPA. **300-1000mg/d como adjunto. ***hasta 3600mg/d en el tratamiento de dolor neuropático, los
principales estudios basados en evidencias usan dosis <1800mg/d. ****1-3mg/kg/d con uso concomitante de VPA, 1-5mg/kg/d con uso concomitante de VPA
+ inductor enzimático (CBZ, PHT, PB). *****No diferencia entre administración 2 ó 4 veces al día.
Ajuste de dosis de GBP en insuficiencia renal de acuerdo a depuración de creatinina: >60: 400mg c/8hrs, 30-60: 300mg c/12 hrs, 15-30: 300mg/día, <15:
300mg c/3er día, hemodiálisis: suplementar 200-300mg.
Ajuste de dosis de LEV en insuficiencia renal de acuerdo a depuración de creatinina: >80: 500-1500mg c/12hrs, 50-80: 500-1000mg c/12hrs, 30-50:250750mg c/12hrs, <30:250-500mg c/12hrs, hemodiálsisis: suplementar 500-1000mg.
La dosis en niños es en edades de 2-12 años.
ˆLa diagonal separa 2 rangos de dosis (ej. dosis mínima / dosis promedio o dosis promedio / dosis máxima).
Tabla 22. Guías de eficacia y efectividad de AE de primera y segunda generación como monoterapia de acuerdo en
medicina basada en evidencias.
Tipo de crisis
CP adultos
Nivel A
CBZ, PHT
Nivel B
VPA
CP niños
OXC
-
CP ancianos
CTCG adultos
LTG, GBP
-
-
CTCG niños
-
-
Crisis de
ausencias
-
-
Nivel C
GBP, LTG, OXC,
PB, TPM, VGB
CBZ, PB, PHT,
TPM, VPA
CBZ
CBZ, LTG, OXC,
PB, PHT, TPM,
VPA
CBZ, PB, PHT,
TPM, VPA
ESM, LTG, VPA
BECTS**
EMJ
-
-
CBZ, VPA
-
Nivel D
CZP, PRM
Nivel E
Resto AE
Nivel F
-
LTG, VGB
Resto AE
-
TPM, VPA
GBP, VGB
Resto AE
Resto AE
-
OXC
Resto AE
-
Resto AE
CBZ*, OXC*,
PHT*
GBP
CBZ*, OXC*,
PB*, PHT*,
TGB*, VGB*
GBP, STM
CZP*, LTG*,
LEV*, TPM*,
VPA*, ZNS*
Resto AE
Resto AE
LTG*
CBZ*, GBP*,
OXC*, PHT*,
TGB*,VGB*
*De acuerdo a estudios clase IV excepto GBP en crisis de ausencias clasificado de acuerdo a estudios aleatorizados cotrolados.**Algunos pacientes pueden
no requerir tratamiento.
Tabla 23. Comparación entre AE de primera y de segunda generación.
Característica
Eficacia
Efectos colaterales
Alteraciones hormonales
Teratogenicidad
Farmacocinética
Interacciones
Niveles séricos
Costo
Familiaridad,
experiencia, cobertura
por seguros,
disponibilidad
Primera generación
Similar, conocida
Importantes
Significativas
Probada
Limitaciones
Importantes
Uso frecuente
Bajo
Mayor
Segunda generación
Similar, en estudio
Moderados
Ausentes
Poca experiencia
Mejor perfil
Pocas
Uso infrecuente
Elevado
Menor