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Variantes genéticas en la Enfermedad de Parkinson:
del genotipo al fenotipo.
IF Mata
Octubre 2016
Objetivos
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Introducción Parkinson
Asociación Genotipo-Fenotipo: donde
estamos
Genética y problema cognitivos
LARGE-PD
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Octubre 2016
Enfermedad de Parkinson: Manifestaciones Clínicas
 Prevalencia: 1-2% > 65 años
 Bradicinesia (lentitud en el movimiento)
 Rigidez (resistencia frente a movimientos pasivos de extensión y flexión)
 Temblor en reposo
 Inestabilidad postural
 Respuesta a L-dopa (precursor de la dopamina)
 No motoras: Cognitivas, psiquiátricas y del sueño, y autonómicas
 Otros síndromes parkinsonianos (Parkinson-plus)
Demencia con cuerpos de Lewy (sinucleinopatía)
Demencia fronto-temporal (tauopatía)
Degeneración cortico-basal (tauopatía)
Atrofia multisistémica (sinucleinopatía)
Parálisis supranuclear progresiva (tauopatía)
Parkinsonismo postencefalítico (tauopatía)
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Enfermedad de Parkinson: Patología
 Pérdida de Neuronas dopaminérgicas
en la sustancia nigra (~ 50% para EP)
 Reducción de la DA nigroestriatal
 Cuerpos de Lewy
(redondeados)
y Neuritas de Lewy (difusas y filamentosas)
 Histopatología es necesaria para el diagnóstico definitivo de EP
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Heterogeneidad en la Enfermedad de Parkinson
 Edad de inicio (juvenil, temprano, tardío)
 Síntoma motor (rígido-acinetico, temblor dominante, inestabilidad
postural y problemas con la marcha,…)
 Síntoma motor de inicio
 Síntomas no motores (alucinaciones, demencia, depresión,…)
 Progresión (rápida, lenta)
 Patología (cuerpos de Lewy, agregados de tau, agregados de
ubiquitina)
 Antecedentes familiares
 Genética (Dominante, recesivo, ligado al X) y población
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Genes/loci causantes de EP
Hernandez y cols. 2016 J Neurochem
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Rab39b
Modificada de Verstraeten y cols. 2015 Trends Genetics
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Genotipo
Fenotipo




PARK2
PINK1
DJ1
SNCA (triplicaciones y alguna
mutacion puntual)
DNAJC6
LRRK2?
VPS35?
Rab39b?






SNCA (triplicaciones)
LRRK2
VPS35
DNAJC13
Rab39b
PARK2?




Comienzo de inicio temprano
Comienzo de inicio tardio
Con Demencia
 SNCA
Se necesitan muchos
portadores para sacar IF Mata
conclusions validas Octubre 2016
Genética y problema cognitivos
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PD Cognitive Genetics Consortium (PDCGC)
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Métodos
1. Transversal
-Mas practico
-Limitaciones: No se tiene en
cuenta el estado premórbido del
paciente
2. Longitudinal
-Medición mas directa
-Limitaciones: requiere varias
visitas y la muestra decrece por
perdida de individuos
A. Gen Candidato
-Genes de susceptibilidad
para Parkinson,
Alzheimer,...
B. Genes Nuevos
-estudios de genoma
complete (GWA)
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 58 GBA
pathogenic
carriers
 GBA carriers
start the
disease about
5 years earlier
(p=0.0002)
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NEURO X ARRAY
250,000 Human Exome BeadChip
- 225,000 nonsynonymous (amino acid altering) SNPs
- 25,000 SNPs in splice sites, promoters, and QC markers
25,000 custom markers
- SNPs from GWAS in neurodegenerative and other diseases (p-value
threshold of 10-3 to 10-4)
- Putative and established pathogenic mutations in neurodegenerative
diseases
- Expression quantitative trait loci (eQTLs) in human brain
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Medicina de Precisión o
Medicina Personalizada
Cholerton y cols. 2016
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Genética y Cognición en pacientes de
EP en Uruguay
(presentado en el congreso MDS 2015)
Table 1. Characteristics of the study population
Mean (SD)
Age at data
Age at Disease
N
Males
collection, y
Onset, y
77 43 (55.8 %)
63.5 (11.0)
56.1 (10.6)
Disease
Duration, y
7.4 (5.6)
Education,
y
8.8 (5.0)
MoCA
22.3 (5.5)
Table 2. Genotype Frequencies
APOE, n (%)
PD patients
Controls
-/-
-/ε4
215
(80.2)
230
(82.4)
51
(19.0)
44
(15.8)
MAPT, n (%)
ε4/ε4
2 (0.8)
5 (1.8)
H1/H1
177
(65.3)
172
(61.9)
H1/H2
H2/H2
83 (30.6)
11 (4.1)
96 (34.5)
10 (3.6)
Table 3. Association of APOE and MAPT Genes With Cognitive
Performance evaluated through MoCA
N
β Coefficient (95% CI)
P Value
APOE ε4
77
-2.76 (-5.11 to -0.42)
0.022
MAPT H2 haplotype
76
0.28 (-1.48 to 2.03)
0.754
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Octubre 2016
Conferencia: "Estudios genéticos en la enfermedad de Parkinson.
Importancia de la investigación en poblaciones de
Latinoamérica”, Dr. Ignacio F Mata, PhD.
13 de octubre, hora 11:00
Anfiteatro Piso 2, Instituto de Neurología, Hospital de Clínicas
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Preguntas?
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