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Arch Med Interna 2005; XXVII; 4: 75-81
© Prensa Médica Latinoamericana. 2005 ISSN 0250-3816 - Printed in Uruguay - All rights reserved.
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Conferencia
Hemocromatosis hereditaria: ¿un paradigma singular de
la genética de poblaciones en Latinoamérica?
Inherited haemochromatosis: a peculiar paradigm of the
population genetics in Latin America?
Dr. Humberto Reyes B.
Profesor de Medicina
Universidad de Chile, Santiago de Chile.
Preámbulo
Con mi esposa María Eugenia -autora de esta fotografía- conocimos al Profesor
Elbio Zeballos y a su esposa, Rosario, hace más de una década. En este lapso
compartimos varios eventos en ciudades de Europa y América, incluyendo
las nuestras: Montevideo y Santiago. Junto a los programas científicos disfrutamos paseos a lugares muy bellos, como este jardín en la Isla Victoria,
cerca de Vancouver (Foto 1). Así fue como la vida académica internacional
brindó a María Eugenia y a mí el privilegio de conocer a un médico inteligente,
culto, amante del arte y de la historia de su país, de su ciudad, de su medicina, generoso con su saber científico y con su cultura, en general. Pero, por
sobre todo, conocimos a un hombre acogedor, jovial, con un fino sentido del
humor, y un real caballero.
El Profesor Dr. Henry Cohen me dispensó un honor al invitarme a participar
en este curso en homenaje a un noble amigo. Más adelante explicaré por qué
elegí el tema para esta oportunidad.
Concepto de Hemocromatosis
La hemocromatosis fue reconocida como entidad mórbida
a fines del Siglo XIX, advirtiendo la coexistencia de diabetes
mellitus y cirrosis en varones cuya piel adquiría un tinte
bronceado. En la autopsia llamó la atención el hallazgo de
gránulos pigmentarios en las células parenquimatosas del
hígado, páncreas, miocardio, piel y glándulas endocrinas. El
pigmento fue identificado como fierro que se había acumulado
en el curso de muchos años. Entonces, las investigaciones
se centraron en las causas de este depósito de fierro en los
parénquimas.
Homeostasis normal del Fierro
Durante el desarrollo intrauterino, el embrión y el feto
captan fierro desde la circulación placentaria materna. En el
período post natal y por el resto de la vida, el fierro procede
de los alimentos y es absorbido por los enterocitos de las
microvellosidades de la mucosa duodenal. El adulto normal
absorbe un promedio de 1 a 2 mg por día y en este proceso
interviene la ferritina, proteína ligante intracelular que transfiere los átomos de fierro desde la membrana apical de los
Foto 1.
Con fechas 2 y 3 de diciembre de 2004 la Clínica de Gastroenterología del Prof. Dr. Heny Cohen homenajeó a su maestro, Prof. Dr. Elbio Zeballos, quien
falleciera el 26 de abril de ese año. Publicamos hoy la primera de dos conferencias que tratan sobre patología hepática, del chileno Dr. Humberto Reyes, y en
próximos números publicaremos la del argentino Dr. Arturo Jorge. A ellos les expresamos nuestro agradecimiento.
Correspondencia: hreyes@machi.med.uchile.cl
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Arch Med Interna Vol. XXVII; 4: diciembre 2005
enterocitos hasta su membrana basal y facilita su entrega a
la circulación sanguínea. En el plasma el fierro circula ligado
a la transferrina, su proteína transportadora. La médula ósea
eritropoyética capta una alta proporción del fierro circulante y
lo concentra en la molécula de hemoglobina de los eritrocitos,
donde ejerce su función principal en el intercambio de oxígeno en
los alvéolos pulmonares y luego en todos los tejidos. Cumplido
su ciclo vital, con una vida media de 120 días en la especie
humana, los eritrocitos senescentes son fagocitados por los
macrófagos del sistema retículo endotelial y el fierro es liberado
al plasma, nuevamente ligado a la transferrina. Hay también
un recambio dinámico con otros órganos, especialmente con
el hígado, donde se sintetizan diferentes hemoproteínas. Parte
del fierro es re-captado desde la sangre por los enterocitos y en
el proceso de descamación fisiológica de las microvellosidades
de la mucosa intestinal se elimina por las deposiciones una
cantidad de fierro que equivale a la absorción diaria.
El pool total de fierro del adulto es de 3 a 4 g y el balance
entre absorción y eliminación está controlado por la absorción
intestinal, considerando factores como la pérdida periódica por
la menstruación, en la mujer, las mayores demandas durante
el embarazo, y las pérdidas anormales que puedan producirse a causa de alguna hemorragia: en estas circunstancias
la absorción de fierro por la mucosa del duodeno aumenta y
compensa las pérdidas, o al menos tiende a hacerlo.
Este delicado pero eficiente equilibrio metabólico depende
de la función coordinada de varios genes. La homeostasis
se distorsiona en los individuos predispuestos a sufrir una
hemocromatosis, quienes tienen una anomalía genética que
hace que durante toda su vida haya una absorción exagerada
de fierro por la mucosa duodenal, sobrepasando las pérdidas
fisiológicas. El pool total de fierro en hemocromatósicos puede
contener 20 g o más, en vez de solo 4.
Características fisiopatológicas que definen
a la Hemocromatosis Hereditaria (Tabla I)
Los individuos con hemocromatosis tienen una expansión del compartimento plasmático de fierro, causada por
una entrega aumentada de fierro por los enterocitos de la
mucosa duodenal y por los macrófagos del sistema retículo
endotelial.
Esto conduce a un depósito progresivo de fierro en distintos
parénquimas, con daño potencialmente severo porque el fierro
perturba los procesos de oxidación celular, aumentando la
producción de radicales activos que provocan peroxidación,
destrucción de lisosomas y otros organelos y estimulan la
síntesis de colágeno por las células estrelladas. Este daño
puede potenciarse si se agregan los efectos metabólicos del
alcohol. Además, el depósito de fierro intracelular estimula la
Tabla I
Características fisiopatológicas que definen
a la Hemocromatosis Hereditaria
•
Expansión del compartimento plasmático de Fe,
aparentemente causada por una entrega inapropiada
de Fe por los enterocitos y los macrófagos
•
Depósito progresivo de Fe en parénquimas, con
daño potencialmente severo
•
Eritropoyesis no afectada
•
Óptima respuesta a las flebotomías
replicación del virus C de la hepatitis y puede exacerbar la
injuria hepática en hepatitis crónicas por virus C.
La eritropoyesis no está afectada y la sobrecarga de fierro
no se debe a hemolisis.
Desde hace muchas décadas, la sangría es la manera
más práctica y eficaz para extraer el exceso de fierro del
organismo. Las flebotomías repetidas permiten mejorar la
hemocromatosis o al menos detener la progresión del daño
en algunos parénquimas.
Fases en la expresión de la enfermedad
(Tabla II)
La enfermedad se puede reconocer en etapas previas al
daño de los parénquimas por la expansión del compartimento
plasmático de fierro, que se traduce primero en un aumento
de la saturación de la transferrina sérica, mayor de 45% en el
hombre. En la mujer menstruante y en la embarazada tiene
significado patológico una saturación de transferrina mayor de
35%. Para que este examen tenga valor diagnóstico es importante que la saturación de la transferrina se mida en muestras
tomadas en ayuno matinal, y que se obtengan al menos dos
mediciones anormales separadas por 3 a 7 días entre sí.
Tabla II
Fases en la expresión de la enfermedad
1. Expansión del compartimento plasmático de Fe =
saturación de transferrina sérica > 45% en hombres
o > 35% en mujeres
2. Acumulación progresiva de Fe en parénquimas =
ferritina sérica > 300 ng/ml
3. Ferremia > 150 µg/dl
4. Mayor aumento de la ferritina sérica, aparición de
alteraciones bioquímicas hepáticas y síntomas y
signos de daño en los órganos diana
La acumulación progresiva de fierro en los parénquimas
provoca una entrega aumentada de ferritina a la circulación,
lo que se traduce en una elevación de su nivel sérico, teniendo importancia diagnóstica los valores sobre 300 ng/ml. La
elevación de ferritina sérica es el segundo examen que se
altera cuando hay una sobrecarga de fierro y es un indicador
de daño celular.
Los niveles séricos de fierro tienen gran variabilidad y son
poco útiles para el diagnóstico, o para el seguimiento de los
pacientes tratados con flebotomías.
Hay una correlación positiva entre los niveles crecientes
de ferritina sérica y la aparición de alteraciones bioquímicas
hepáticas, tales como elevación de aminotransferasas séricas, y luego la aparición de las manifestaciones clínicas de
la enfermedad.
Manifestaciones clínicas de la
Hemocromatosis Hereditaria (Tabla III)
Las manifestaciones clínicas reflejan el compromiso
multiorgánico de la hemocromatosis, desde síntomas inespecíficos a una hepatopatía progresiva que puede terminar
en un hepatocarcinoma. En una biopsia hepática tomada en
etapa pre-cirrótica es llamativo el depósito granular de fierro
en las células parenquimatosas, predominantemente en áreas
periportales, con disrupción de la lámina limitante (Figura 1).
Hemocromatosis hereditaria: ¿un paradigma singular de la genética de poblaciones en Latinoamérica?
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Tabla IV
Hitos en la historia de la
Hemocromatosis Hereditaria
Fig. 1. Histología Hepática en un caso de Hemocromatosis.
Tabla III
Manifestaciones clínicas de la
Hemocromatosis Hereditaria
•
Síntomas iniciales inespecíficos: fatiga, artralgias
•
hepatoHepatopatía: hipertransaminasemia
megalia
cirrosis
hepatocarcinoma
•
Endocrinopatías: diabetes, hipogonadismo hipogonadotrófico, impotencia, hipotiroidismo
•
Cardiopatía: arritmias, insuficiencia cardíaca
•
Artropatía: artritis destructiva
•
Piel: hiperpigmentación bronceada
El riesgo de cáncer hepático aumenta entre 20 y 200 veces y
es la causa más frecuente de muerte en los cirróticos hemocromatósicos tratados.
Los pacientes tienen manifestaciones de daño endocrino
variado, cardiopatía, artropatía e hiperpigmentación cutánea.
En algunos casos las manifestaciones extra-hepáticas son la
forma de presentación clínica de la enfermedad.
Hitos en la historia de la Hemocromatosis
Hereditaria (Tabla IV)
En 1865, Trousseau describió la entidad clínica que reunía
en un paciente la coexistencia de diabetes con piel bronceada
y cirrosis.
Veinte años después, von Recklinghausen reconoció su
relación con depósitos de fierro y acuñó el nombre de hemocromatosis.
En 1935, Sheldon resaltó su naturaleza hereditaria, autosómica recesiva.
En 1975, Marcel Simon localizó la anomalía genética en
el antígeno celular HLA-3.
En 1996, Feder y cols. identificaron la principal mutación
en un gen ubicado en el brazo corto del cromosoma 6, y en
publicaciones posteriores lo designaron HFE. El descubrimiento
de esta mutación fue decisivo para comprender la fisiopatología
de la hemocromatosis y darle mayor fundamento a su diagnóstico; además, permitió advertir algunas diferencias étnicas y
poblacionales en el riesgo de presentar una hemocromatosis,
las que han adquirido un interés creciente.
1865: Trousseau A (Francia): diabetes, piel
bronceada y cirrosis = entidad clínica
1889: von Recklinghausen FD (Heidelberg): “Über
Haemochromatose” = daño multiorgánico por
depósito de fierro
1935: Sheldon JH (Londres): “Haemochromatosis” = enfermedad hereditaria, autosómica recesiva
1975: Simon M et al (Francia): “Hémochromatose
idiopatique: maladie associée à l’antigène
tissulaire HL-A 3” 1996: Feder JN et al (EE.UU.): “A novel MHC class Ilike gene is mutated...” = mutaciones en el gen
HFE, en el brazo corto del cromosoma 6: “gen
de la hemocromatosis”
Función del gen HFE y efecto de su principal mutación
El gen HFE codifica la síntesis de una proteína conformada
por algo más de 300 aminoácidos. La proteína HFE resultante
se liga a la ß2-microglobulina, evento necesario para su expresión en la superficie celular en las membranas endosómicas de
los enterocitos, en las criptas de la mucosa duodenal. Cuando
la proteína HFE tiene estructura normal, interactúa con el
receptor 1 de la transferrina (TfR1) en la membrana basal de
los enterocitos y permite el traspaso inverso de fierro, desde
la sangre al enterocito. Este traspaso da la señal que regula
la absorción de fierro desde el lumen intestinal.
La síntesis de una proteína HFE con estructura anómala,
impide su unión con la ß2-microglobulina, altera su expresión
en la superficie celular y su interacción con el receptor 1 de la
transferrina. A consecuencia de ello la absorción de fierro se
transforma en un proceso exagerado: en vez de 1 a 2 mg se
absorben 8 a 10 mg/día, en forma permanente, lo que puede
conducir a la enfermedad.
La principal mutación en el gen HFE está dada por la sustitución de un aminoácido: tirosina por cisteína en la posición
282 y se denomina C282Y.
Posteriormente se identificó otra mutación, en la posición
63 del gen HFE, donde aspartato es reemplazado por histidina.
Esta segunda mutación, independiente, se denominó H63D.
Causas de sobrecarga de Fierro (Tabla V)
Una sobrecarga de fierro puede ser causada por mutaciones que afectan el balance entre su absorción y su eliminación.
Las mutaciones más frecuentes que provocan sobrecarga
de fierro afectan al gen HFE y son la C282Y homocigota
(C282Y/C282Y) y la heterocigota compuesta, en individuos
portadores de un alelo C282Y y un alelo H63D (C282Y/H63D).
Estas mutaciones determinan el tipo 1 de hemocromatosis,
según su clasificación más reciente. Otras mutaciones, que
predisponen a una hemocromatosis en una proporción mucho
menor de casos, no están relacionadas con el gen HFE sino
con la hepcidina u otros receptores celulares y transportadores
de fierro, dando los tipos 2 a 6 de la enfermedad.
La sobrecarga de fierro puede ser secundaria a otras patologías y no un fenómeno genético. Es importante resaltar que
las hepatopatías crónicas provocadas por el virus C, el alcohol
y la esteatohepatitis no alcohólica, son también capaces de
causar una sobrecarga de fierro que puede ser difícil de distinguir fenotípicamente de la hemocromatosis hereditaria. Una
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diferencia importante entre la sobrecarga de causa genética y
las sobrecargas adquiridas reside en que en las adquiridas el
depósito de fierro se visualiza en los macrófagos del sistema
retículo endotelial en vez de en las células parenquimatosas.
Sin embargo, es difícil reconocer esta diferencia histológica
en las etapas avanzadas de la enfermedad, porque finalmente
se acumula fierro tanto en células parenquimatosas como
mesenquimáticas.
En síntesis, surge una definición de la enfermedad que
combina sus características clínicas, bioquímicas y genéticas:
la hemocromatosis es una entidad mórbida caracterizada por
una predisposición genética para absorber un exceso de fierro
desde una dieta normal, acumularlo en células parenquimatosas de varios órganos –particularmente en el hígado- y
desarrollar una enfermedad multiorgánica.
Cambios en las características clínicas de la Hemocromatosis Hereditaria, según visión diagnóstica:
En las últimas décadas ha aumentado el interés por
identificar pacientes en etapas tempranas, estimulado por la
convicción de que el diagnóstico precoz permite cambiar el
pronóstico de esta enfermedad si se aplican sangrías para corregir la sobrecarga de fierro. Esto se ha facilitado por la amplia
disponibilidad en los laboratorios clínicos de las mediciones
de indicadores séricos de la sobrecarga de fierro, tales como
la saturación de transferrina y los niveles de ferritina.
Como consecuencia, se han producido cambios en el
perfil clínico que muestran las series de pacientes publicadas: si bien la enfermedad siempre predomina en hombres,
la proporción de mujeres afectadas ha aumentado. También
ha crecido la proporción de individuos reconocidos antes de
la aparición de síntomas y por ende se redujo la proporción
de casos en que el diagnóstico se hizo cuando ya estaban
afectados irreversiblemente los parénquimas que son órganos
Tabla V
Causas de sobrecarga de Fierro
HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA (HH)
HH relacionada con mutaciones HFE (tipo 1)
Homocigotos C282Y/C282Y
Heterocigotos compuestos C282Y/H63D
HH no relacionada con mutaciones HFE
HH juvenil (¿mutación de hepcidina?) (tipo 2)
Mutaciones del receptor 2 de transferrina TFR2 (tipo 3)
Mutaciones del gen ferroportina 1 SLC11A3 (tipo 4)
Mutaciones de ferritina H IRE (tipo 5)
HH en islas Salomón (tipo 6)
blanco clásicos de esta enfermedad.
Importancia de otros factores en el desarrollo de la Hemocromatosis Hereditaria relacionada con mutaciones del
gen HFE:
El hecho de que un individuo sea portador homocigoto de
la mutación C282Y (C282Y/C282Y) no determina por sí solo
una evolución clínica irremediable hacia la aparición de una
hemocromatosis. Una revisión reciente publicada por A. Pietrangelo, ilustra que en individuos homocitogotos para la mutación
C282Y influyen otros factores, genéticos y no-genéticos, los
cuales potencian el riesgo de desarrollar una sobrecarga de
fierro con magnitud suficiente como para que, al cabo de años
acumulando fierro, lleguen a presentar el daño multiorgánico
característico de esta enfermedad. En homocigotos adultos,
examinados sobre la 4ª década de vida, 75% tuvieron saturación de transferrina anormal; en 50% aparecieron, además,
niveles altos de ferritina y se encontraron evidencias de daño
en órganos blanco en sólo 25% de los hombres y 6% de las
mujeres. Por lo tanto, la mutación tiene penetrancia variable,
aún en condición homocigota.
La mutación C282Y homocigota se encuentra en 1 de
cada 100 a 300 individuos en la población caucásica del Norte
de Europa y de Norteamérica, lo cual es mucho más que la
prevalencia de la hemocromatosis en esta población.
Importancia del estudio genético en los familiares de
casos con hemocromatosis asociada a mutaciones del gen
HFE (Figura 2):
Hacer el diagnóstico de hemocromatosis en pacientes
con la mutación homocigota C282Y, estimula a extender el
examen genético en sus parientes de primer grado, porque
permite aclarar de dónde obtuvo la condición homocigota y
precisar el riesgo relativo de sus familiares.
En la genealogía ilustrada en la Figura 2, el caso índice
(señalado por una flecha) es homocigoto para la mutación
C282Y. Su madre y padre son heterocigotos y la paciente
heredó ambos alelos mutantes. En cambio sólo una de sus
dos hermanas heredó la mutación, en condición heterocigota,
la transmitió a su única hija pero desapareció en la nieta. La
condición C282Y heterocigota no da riesgo de hemocromatosis. Ninguno de los familiares examinados tuvo evidencias
de enfermedad hepática o diabetes. Todos los miembros de
esta familia carecen de la mutación H63D.
Mutaciones del gen HFE en pacientes con Hemocromatosis Hereditaria diagnosticados en España, Brasil y Chile
(Tabla VI):
Las casuísticas de hemocromatosis estudiadas en España tienen las mismas características que en otros países de
SOBRECARGA ADQUIRIDA DE FIERRO
Anemias que liberan Fierro: Talasemia Mayor, Sideroblásticas,
Hemolíticas crónicas
Sobrecarga de Fierro transfusional y parenteral
Sobrecarga de Fierro en la dieta
Hepatopatías Crónicas:
Hepatitis C, Cirrosis alcohólica, Esteatohepatitis no
alcohólica,
Porfiria cutánea tarda, Síndrome dismetabólico, Shunt
Porto-Cava
MISCELÁNEA
Sobrecarga de Fierro en Africa Sub-Sahara, Sobrecarga
neonatal de Fierro, Aceruloplasminemia,
Atransferrinemia congénita
Traducido y modificado de Powell LW. Harrison’s 2004.
Figura 2. Mutación C282Y del gen HFE en una familia con un caso de Hemocromatosis Hereditaria
Reyes H et al. (Observaciones no publicadas)
Hemocromatosis hereditaria: ¿un paradigma singular de la genética de poblaciones en Latinoamérica?
Tabla VI
Mutaciones C282Y/C282Y y C282Y/H63D del
gen HFE en pacientes con Hemocromatosis
Hereditaria en España, Brasil y Chile.
País
España1
Brasil2
Chile3
1. 2. 3. Nº Pacientes
222
15
15
C282Y/C282Y
185 (83%)
8 (53%)
3 (20%)
C282Y/H63D
11 (5%)
0
2 (13%)
Pardo A et al. Gastroenterol Hepatol 2004; 27: 437-43.
Bittencourt PL et al. Braz J Med Biol Res 2002; 35: 329-35.
Navarro A et al. (Observaciones no publicadas)
Europa, particularmente en la prevalencia de la enfermedad y
en la demostración de mutaciones del gen HFE en 80 a 90%
de los pacientes.
En una búsqueda reciente de publicaciones sobre hemocromatosis generadas en países latinoamericanos, registradas
en las bases de datos PubMed y LILACS, se encontraron
solamente presentaciones de casos anecdóticos, diagnosticados en México, Venezuela, Brasil, Perú, Argentina, Uruguay
y Chile. Sus autores comentan que, aún conociéndose la
enfermedad en el medio local, su prevalencia sería más baja
que en Europeos y Norteamericanos.
Cabrera y cols, en 1999, mencionaron que la prevalencia
de hemocromatosis en población venezolana es menor que
en otras poblaciones caucásicas, y sería todavía menor en
población indígena.
León González y cols, en 2001, concluyeron que la hemocromatosis es una patología infrecuente en México.
Muxi y cols, en el 2000, plantearon que en Uruguay sería
adecuado implementar conductas de pesquisa y diagnóstico
precoz de la hemocromatosis, considerando el origen mayoritariamente europeo de su población.
En la única serie encontrada en la revisión bibliográfica,
con 15 pacientes diagnosticados en Brasil, Bittencourt y colaboradores identificaron mutaciones en el gen HFE en sólo
la mitad de sus pacientes.
Una serie reciente de nuestro grupo, con casos referidos
desde varios hospitales de Santiago de Chile, verificó mutaciones con importancia patogenética en apenas un tercio de
los pacientes.
Estos datos hacen pensar que: 1) La hemocromatosis
hereditaria tiene una baja prevalencia en Latinoamérica y 2)
Los casos de hemocromatosis presentarían una frecuencia de
mutaciones del gen HFE menor que en poblaciones caucásicas
Noreuropeas. Parece relevante averiguar si estas diferencias
pueden relacionarse con la estructura étnica de la población de
los países de Latinoamérica, en la cual, a través de 4 siglos, se
ha producido una miscegenación participando genes aportados
por poblaciones aborígenes que habitan el continente desde
antes de la llegada de los colonizadores europeos.
En poblaciones del Norte de Europa la frecuencia alélica
de la mutación C282Y es muy alta y es menor en poblaciones
del Sur de Europa, particularmente en países del Mediterráneo
oriental. Este fenómeno coincide con que la hemocromatosis
es diagnosticada con mayor frecuencia en el Norte de Europa
que en el Sur del continente. Además, sobre 90% de los casos
de hemocromatosis diagnosticados en Irlanda y en Escandinavia tienen la mutación C282Y homocigota. En pacientes
originarios del Norte de Italia, 69% tenían las mutaciones del
gen HFE, mientras disminuyeron a 33% en pacientes originarios del Sur del país.
79
Por estas diferencias geográficas en la prevalencia de la
mutación C282Y y de la hemocromatosis, Marcel Simon, Alison
Merryweather-Clarke y otros plantearon la hipótesis de que
esta mutación apareció hace 10 o más siglos en pueblos celtas
que la difundieron en el continente Europeo. Una hipótesis
alternativa es que la mutación fue aportada por las invasiones
vikingas, que se produjeron varios siglos después. A partir del
siglo XV, durante la expansión de los Imperios Europeos, se
transmitió la mutación a Norteamérica y Australia, donde una
alta proporción de sus colonizadores fueron Noreuropeos,
con origen céltico.
En cambio, la mutación H63D habría tenido otro origen,
porque su extensión geográfica es mayor y no hay grandes
diferencias entre Europa y otras regiones del mundo, tales
como Africa y Asia.
Surge la pregunta: ¿cuál es la frecuencia de las mutaciones
del gen HFE en chilenos sanos?
Frecuencias genotípicas HFE en chilenos Caucásicos y
Araucanos (Tabla VII):
Tabla VII
Frecuencias genotípicas de las mutaciones
C282Y y H63D del gen HFE en Chilenos
Caucásicos y de origen Araucano
Genotipo
C282Y / C282Y
C282Y / H63D
H63D / H63D
C282Y / wt
H63D / wt
wt / wt
Total
Caucásicos
n (%)
(0)
0
(0)
0
(1,28)
2
(2,56)
4
29 (18,59)
21 (77,57)
156 (100)
Araucanos
n (%)
0
(0)
0
(0)
0
(0)
1
(1,28)
4
(5,13)
73 (93,59)
78 (100)
Wohllk N et al. Ann Intern Med 2003; 139:708-709.
En 2003 nuestro grupo publicó un estudio sobre las
frecuencias genotípicas de las mutaciones C282Y y H63D
en chilenos adultos, sanos: 156 calificados como de origen
caucásico y 78 con ancestro araucano evidente.
Setenta y siete por ciento de los caucásicos y 93% de
los araucanos carecían de estas mutaciones. Ninguno de
los individuos estudiados, sean caucásicos o araucanos,
presentó mutaciones homocigota o heterocigota compuesta
que pudieran condicionar una predisposición a presentar una
hemocromatosis.
Este hallazgo, que difiere de lo esperado en una población
de origen caucásico Noreuropeo, podría explicarse porque la
actual población general chilena resultó de una mezcla étnica
ocurrida en los siglos XVI y XVII, entre colonizadores europeos
–particularmente españoles- y los grupos aborígenes que
habitaban el país.
Comparación de la frecuencia alélica de mutaciones HFE
en Españoles, Portugueses y Latinoamericanos (Tabla VIII):
La Tabla VIII compara las frecuencias alélicas de mutaciones del gen HFE, descritas en poblaciones de España,
Portugal y en Latinoamericanos. En españoles y portugueses
las frecuencias alélicas son muy parecidas entre sí y a su
vez son parecidas a las de otros países de Europa y a las de
individuos caucásicos en Norteamérica.
En cambio, en individuos de origen mexicano habitando
en los EE.UU. de NA y en “hispánicos” (término que denomina
a personas procedentes de Centro y Sudamérica, habitando
en los EE.UU. de NA) las frecuencias alélicas de ambas mu-
80
Arch Med Interna Vol. XXVII; 4: diciembre 2005
Tabla VIII
Frecuencia alélica de las mutaciones C282Y
y H63D del gen HFE en poblaciones de España,
Portugal y Latinoamérica
NFrecuencia alélica (%)
C282Y
H63D
Españoles
1001
3,14
22,1
Portugueses
71
2,8
23,0
Mexicanos, “Hispánicos” 2679
1,55
11,0
Brasileños caucásicos
71
1,4
16,3
mestizos
91
1,1
9,8
Parakana
75
0
0
Chilenos caucásicos
156
1,28
10,58
Araucanos
78
0,64
2,56
Tabla IX
Preguntas que ameritan buscar respuestas
•
•
•
¿Cuál es la prevalencia de la hemocromatosis hereditaria en nuestros países?
¿Cuáles son las mutaciones que predisponen a
hemocromatosis hereditaria en los pacientes?
¿Cuál es la frecuencia de las mutaciones C282Y y
H63D en distintos grupos étnicos, en Latinoamérica?
taciones son significativamente menores que en españoles
y portugueses.
También resultaron menores en una muestra de brasileños caucásicos; brasileños mestizos tuvieron, además,
menor frecuencia de la mutación H63D. En indios Parakanä,
de la Amazonía brasileña, no se encontró ninguna de estas
mutaciones.
En chilenos caucásicos observamos frecuencias alélicas
similares a las de otras poblaciones latinoamericanas. En individuos de ascendencia araucana ambos alelos tuvieron una
frecuencia significativamente menor que en los caucásicos.
Considerando las observaciones previas, hemos postulado que las poblaciones originarias de indios Araucanos
(incluyendo a Mapuches, Pehuenches, Huilliches, Picunches)
no tenían las mutaciones C282Y y H63D. Esta pudo ser una
característica ancestral común en otros grupos aborígenes del
continente Americano, como lo muestran los indios Parakanä.
La mezcla étnica de los colonizadores españoles, portugueses
y otros Europeos con los aborígenes pudo diluir la frecuencia
alélica de las mutaciones C282Y y H63D aportadas por los
Europeos, conduciendo a las frecuencias que observamos en
nuestra actual población blanca. Ello haría esperable que en
países latinoamericanos la prevalencia de hemocromatosis
relacionada con mutaciones del gen HFE (tipo 1) sea baja.
Una explicación alternativa sería que los Europeos
llegados a Centro y Sudamérica en los siglos XVI y XVII
hubieran tenido distinta composición génica que los actuales
habitantes de Europa, con los que estamos haciendo nuestras
comparaciones.
Preguntas que ameritan buscar respuesta (Tabla IX):
Durante el Congreso Panamericano de Gastroenterología, en Punta del Este (2003), comenté estas observaciones
con el Profesor Elbio Zeballos y convinimos en estimular la
investigación de este tema en nuestros países. Elegimos 3
preguntas (Tabla IX) y bosquejamos estrategias para buscar
respuestas.
Se necesita formar equipos multicéntricos que en cada país
apliquen métodos de pesquisa y diagnóstico uniformes, para
hacer estudios de la prevalencia local de hemocromatosis. A
los criterios clínicos y bioquímicos habituales se deben agregar
las mediciones de índices séricos de sobrecarga de fierro.
Para resolver la 2ª y 3ª preguntas se requiere incorporar
las técnicas para análisis de DNA, estudiando al menos las
mutaciones del gen HFE.
Conversamos sobre nombres de posibles investigadores
que intentaríamos interesar en esta empresa. Cuando llegó el
momento de pensar en Uruguay, Elbio expresó su entusiasmo
por ser el organizador local. Convinimos diseñar un protocolo
más detallado y reunirnos de nuevo durante 2004.
Esta es una razón por la cual pedí al Dr. Henry Cohen que
me permitiera presentar este tema en este curso en homenaje
al Profesor Dr. Elbio Zeballos.
Un mensaje final
El Profesor Zeballos legó a los jóvenes médicos de Uruguay
y de Latinoamérica otra inquietud, otra tarea, porque comprendió la importancia de obtener una información precisa sobre
riesgos de salud en nuestros países, tal vez valiosa también
para la historia de la medicina. Los asistentes a este curso
han recibido una gran enseñanza: los discípulos rindieron un
homenaje a su maestro. Con ello cumplieron uno de los nobles
principios del Juramento Hipocrático cuando dice “tributaré a
mi Maestro el mismo respeto que a los autores de mis días”
y luego agrega “enseñaré...este arte...a mis hijos y a los hijos
de mi Maestro...”. Durante el futuro de su carrera profesional
ustedes recordarán este gesto noble y generoso y lo asociarán
con los nuevos Maestros, quienes organizaron este curso.
Para mí quedará el orgullo de haber sido otro amigo que rindió
homenaje a su amigo.
Hemocromatosis hereditaria: ¿un paradigma singular de la genética de poblaciones en Latinoamérica?
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Bibliografía
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Contenidos de Archivos de Medicina Interna
Volumen XXVII - Año 2005
CONTENIDO Vol. XXVII - 1 - Marzo 2005
CONTENIDO Vol. XXVII - 2/3 - Junio/Setiembre 2005
Artículos originales
Reclasificación de los linfomas, diagnosticados en un período de 12
años en el Hospital Militar, utilizando la Clasificación de la OMS 2001
Dres. Gabriela Gualco, Gonzalo Ardao, Virginia Costa, Lem Martínez
Encuesta de prevalencia de la diabetes en Uruguay. Primera fase:
Montevideo. Año 2004.
Dras. Rita Ferrero, María Virginia García
Actualizaciones
Tratamiento de las complicaciones hemorrágicas vinculadas a la
hipertensión portal
Dres. Nelia Hernández, Mercedes de Torres, Marcel Keuchkerian
Anemia y Cáncer. Estudio de una población hospitalaria.
Dres. Fernando Correa, Lucía Bartesaghi, Laura Pirotto
Caídas en la tercera edad con especial énfasis en la
etiología neurológica. Factor preponderante de vulnerabilidad del
anciano.
Dr. Carlos Oehninger Gatti
Deterioro cognitivo precoz: ¿cuándo pensar en él?
Dr. Carlos Oehninger Gatti
Casuística de interés
Microlitiasis Alveolar Cálcica
Dres. Verónica Torres Esteche, Ethel Meerovich, Claudia Alietti, Siul
Salisbury, Martín Odriozola, Juan Barcia
Artículos originales
Enoxaparina y aspirina a bajas dosis en el tratamiento de los
Síndromes Antifosfolipídicos del Embarazo. Seguridad y utilidad.
Dres. Ana María Otero, Ricardo Pou Ferrari, Enrique Pons, Eduardo
Storch, Justo Alonso, Elena De Lisa, Gerardo Bossano, Guillermo
Caprario, Ana Bianchi, Lourdes De Freitas, Marcelo De Agostino,
Datevig Attarian
Linfomas No-Hodgkin de células B y T asociados a infección por
VIH en la población uruguaya. Estudio inmunomorfológico.
Dres. Ana Mariño, Silvia Melesi, Gabriel Krygier, Alejandra Sosa,
Karina Lombardo, Manuel Méndez, Martha Nese, Gisèle Acosta
Linfomas sinunasales de tipo NK y su asociación al Virus de
Epstein Barr (VEB). Estudio morfológico e inmunohistoquímico.
Dres. Ana Mariño, Silvia Melesi, Ana Rodríguez, Ana Panuncio, Manuel
Méndez, Rosario Eugui, Gisèle Acosta, Martha Nese
Proteinosis Alveolar Pulmonar. Lavado pulmonar total.
Dres. Jorge Caffarelli, Laura Mercadal, Graciela Zunini, Mauricio
Pastorino, Gustavo Pittini, Nicolás Arrechavaleta, Luis M. Piñeyro
Gutiérrez, Jorge Torres Calvete
Actualización
Farmacoterapia en el curso del embarazo y la lactancia. Parte IV.
Fármacos de uso cardiovascular
Dres. Alicia Gómez, Leonardo Sosa
Casuística de interés
Carcinoma paratiroideo
Dres. María del Rosario Barrenechea Munarriz, Ricardo Voelker, Jorge
Torres Calvete
CONTENIDO Vol. XXVII Supl. 1 - Junio 2005
Artículo original
Cátedra de Neumología Prof. Dr. Luis M. Piñeyro Gutiérrez
Curso de Actualización en Neumología 2005.
Coordinadores: Dr. Pablo Curbelo, Dr. Siul Salisbury
Introducción
Prof. Dr. Luis M. Piñeyro Gutiérrez
Cirugía torácica mínimamente invasiva. Posibilidades, indicaciones
y usos en nuestro medio.
Moderador: Dr. Siul Salisbury
Cirugía torácica mínimamente invasiva
Dres. Martín C. Odriozola, Daniel Terra, Siul Salisbury, Andrea Ruiz, Carlos
Consonni,
Hugo Bertullo, Juan Chifflet
Videotoracoscopía. Indicaciones, posibilidades, resultados en
Hospital Maciel.
Dres. Martín C. Odriozola, Daniel Terra, Siul Salisbury, Andrea Ruiz, Carlos
Consonni,
Hugo Bertullo, Juan Chifflet
Pleurodesis. Estado actual del tema, indicaciones, resultados.
Dres. Martín C. Odriozola, Daniel Terra, Siul Salisbury, Andrea Ruiz,
Carlos Consonni, Hugo Bertullo, Juan Chifflet
Casos clínicos en Neumología. Puesta al día.
Moderador: Dr. Pablo Curbelo
Asma de difícil manejo. Dras. Mariela Contrera, Alejandra Rey
Enfermedad bronquiectásica. Dres. Mónica Kierszenbaum, Diego
Magga
Enfisema severo. Dres. Lucía Vignoli, Pablo Curbelo, Turquesa Anido
Valoración de riesgo respiratorio en la cirugía. Moderadora: Dra.
María V. López
Cambios pulmonares producidos durante la cirugía. Dra. Mónica
Mamchur
Evaluación de riesgo respiratorio en cirugía general. Dras. Sandra
Peña, Joselina Bozzola
Evaluación Funcional para la Cirugía de Resección Pulmonar. Dra.
María V. López Varela
Tratamiento actual del Síndrome de Apneas-Hipopneas del Sueño
de Tipo Obstructivo
Moderador: Dr. José P. Arcos
Tratamiento. Dres. Ana Musetti, José P. Arcos
Información para suscribirse a
Archivos de Medicina Interna:
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Correo electrónico:
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CONTENIDO Vol. XXVII - 4 - Diciembre 2005
Conferencia
Hemocromatosis hereditaria: ¿un paradigma singular de la genética
de poblaciones en Latinoamérica?
Dr. Humberto Reyes B. (Chile)
Artículos originales
Caracterización de la población asistida en la Policlínica de
Tabaquismo del Hospital de Clínicas y resultados del tratamiento.
2000-2003.
Dres. Beatriz Goja, Elba Esteves, Wilson Benia, Carolina Parodi, Laura
Llambí, María Eugenia Zeballos, Lyber Saldombide y Lics. Mary Barros,
Laura Blanco
Abscesos encefálicos múltiples secundarios a embolia paradojal a
partir de una osteomielitis crónica
Dres. Álvaro Huarte, Carlos Ferrando, Andrea Vaucher, Karina Arieta
Causas de incontinencia anorectal en un centro de referencia
(CEMODI)
Dres. Beatriz Iade, Patricia Rimolli, Elena Fosman y Lic. Valeria Gradin
Enterovirosis del Sistema Nervioso Central: a propósito de dos
casos clínicos
Dres. Abayubá Perna, Sara Lewin, Mariana Baz, Ronald Salamano
Casuística de interés
Insuficiencia renal aguda post percusión de tamboril
Dres. Germán Magalhaes, Cristina Pérez, Paula López, Mirtha Silva, Cecilia
Collazo, Alba Larre Borges, Pablo Ríos, Beatriz Gelabert, Oscar Novoa
CONTENIDO Vol. XXVII Supl. 2 - Junio 2005
Artículo original
Clínica Médica 1 “Prof. Dr. Gaspar Catalá”
Clínica Médica 3 “Prof. Dr. Julio César Peirano”
Curso de Actualización para Posgrados
Coordinadoras: Dras. Cristina Pérez y Cecilia Carrizo
Introducción
Prof. Dr. Gaspar Catalá
Neuropatías inmunomediadas
Coordinadora: Dra. Cristina Pérez
Manejo práctico de factores de riesgo cardiovascular
Coordinador: Dr. Álvaro Huarte
Nefroprevención
Coordinadores: Dres. Laura Solá y Pablo Ríos
Afecciones respiratorias inmunomediadas
Coordinadora: Dra. Verónica Torres
Desnutrición hospitalaria
Coordinadoras: Dras. Sylvia Arias, Iva Bruzzone, Rosana Silveira