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Identificación de variantes en ENOSF1 y genes implicados en el síndrome mano pie asociado al
síndrome mano‐pie asociado al tratamiento con capecitabina
p
Guillermo Pita
Human Genotyping Unit (CEGEN)
CNIO
Introducción: Capecitabina
` Fá
Fármaco para el tratamiento cáncer mama y colon en estadíos
l
i
á
l
dí
avanzados y metastásicos
` Precursor del 5‐FU.
` Ventajas Capecitabina vs 5‐FU:
` Administración oral.
` Menor incidencia ciertos efectos adversos * (gastrointestinales) ` Incoveniente Capecitabina:
` Síndrome mano‐pie (SMP).
Sí d
i (SMP)
* Van Cutsem E et al. J Clin Oncol. 2001
Introducción: Síndrome mano‐pie
` Efecto adverso frecuente y limitante de dosis
` Incidencia ~50% (17% grados 3+) *
` Agrietamiento de la piel, descamación, ulceración y dolor intenso.
intenso
` Variabilidad interindividual sugiere factores genéticos
* Milano et al. Br J Clin Pharmacol. 2008 Jul
Introducción: farmacogenética
` Estudios previos en genes candidatos: metabolismo. Capecitabine
Liver
Tumour cell
C
Capecitabine
it bi
CES2
5’-DFCR
5’-DFCR
CDD
CDD
Identificación de nuevos genes y mecanismos Id
tifi ió d
i
asociados al SMP: Whole Exome Genotyping
Intestine
5’-DFUR
5’-DFUR
TP
DPD
5-FU
Inactivation
Degradation
g
Thymidilate synthase
` Se centran en el conjunto de las toxicidades.
` El mecanismo molecular de la toxicidad no es del todo El mecanismo molecular de la toxicidad no es del todo
conocido.
Caronia D, et al Clin Cancer Res. 2011; Rosmarin D, et al J Clin Oncol. 2014; Rosmarin D, Gut. 2015
Materiales y métodos
Españoles (N= 276) UK (N= 363)
N(%)
` Estudio asociación caso/control:
` Pacientes hospitales españoles y ensayo clínico Reino Unido
` Selección de toxicidades extremas S l ió d t i id d
t
Grado 0 vs Grado 3+
N(%)
Sexo
Mujeres
210 (76.1)
210 (76.1)
147 (40.5)
147 (40.5)
Hombres
66 (23.9)
216 (59.5)
Grado SMP 0
168 (60.5)
152 (41.9)
3+
108 (39.5)
211 (58.1)
Tumor
Mama
158 (57.2)
‐
Colon
118 (42 8)
118 (42.8)
363 (100)
363 (100)
Régimen
Estándar
245 (88.8)
363 (100)
Continuo
31 (11.2)
‐
Materiales y métodos
` 639 muestras genotipadas por Illumina ExomeArray
` 247.870 marcadores
` Variantes no‐sinónimas ~ 220.000 ` Enriquecido en variantes raras(MAF<5%)
` Variantes regiones splicing
Variantes regiones splicing ~ 11.000
~ 11 000
` Stop variants ~ 6000
` Identificadas en GWAS, característicos de poblaciones, HLA, etc .
` Control calidad
`
`
`
`
Tasa de genotipado por muestra >98%
Heterocigosidad(± 4.89 σ) 4 89 σ)
Tasa genotipado SNP >99%
HW p<10‐6
` Análisis estadístico
` Regresión logística (estratificación por origen)
` Modelo aditivo
` Covariables: tumor, sexo, régimen, PCA Resultados
Chr
Gen
Efecto
MAF
P
OR (95% CI)
OR (95% CI)
18
LAMA1
No sinónima
0,25
3,23x10‐5
1,73 (1,33 ‐2,25 )
18
ENOSF1
Intrónica
0,31
6,68x10‐5
0,61 (0,47 ‐ 0,77 )
` LAMA1 – Familia lamininas
` Diversas funciones: adhesión, diferenciación, migración
p
proliferación.
Resultados
` Variante intrónica en ENOSF1 (OR=0.61, p=6.68x10‐05) :
` ENOSF1 asociado con toxicidad severa inducida por capecitabina
` ENOSF1 regula la expresión de ó
TYMS
` Alto LD con 6bp indel
p
TYMS 3’UTR previamente descrito
The Genotype‐Tissue Expression (GTEx) project. Nat Genet. 2013 Jun;
Conclusiones ` El
El síndrome mano‐pie es uno de los efectos adversos más síndrome mano‐pie es uno de los efectos adversos más
comunes y limitante de dosis de la Capecitabina por lo que es importante la identificación de nuevos marcadores predictivos.
predictivos
` LAMA1 como nuevo gen asociado con SMP, no involucrado en el metabolismo del fármaco.
l
b li
d l fá
` Confirmación variante en ENOSF1 /TYMS.
` Este estudio demuestra que el genotipado con plataformas centradas en regiones codificantes puede ser una t d
i
difi t
d
herramienta muy útil para identificar nuevas rutas y detectar nuevas variantes
Agradecimientos
Ud. Genotipado Humano