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NOTICIERO GENÉTICO (SEGEHU)
Nº 73 – SETIEMBRE DEL 2014
Edición
Rubén Bronberg
Comentarios
Martín Roubicek
José Dipierri
Rubén Bronberg
Alejandra Mampel
Este Noticiero está destinado a socios, amigos y colegas del área de Genética
Humana, en Argentina y en otros países hispanoparlantes.
En esta ocasión incluimos los siguientes comentarios sobre temas de interés
* Síndromes de costillas cortas-polidactilia y similares.
* Síndromes mielodisplásicos: una revisión.
* La extraordinaria complejidad genético-molecular de la visión de los
colores
* Pautas para detección y estudio de casos con alto riesgo de cáncer de
mama heredo-familiar.
* Amputaciones por bridas amnióticas : revisando su etiopatogenia
* La Genética en el Arte: El bufón don Sebastián de Morra
Noticiero Genético N° 73 Setiembre 2014
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Síndromes de costillas cortas-polidactilia y similares.
Sobre las llamadas ciliopatías hubo un notable avance de conocimientos en los
años recientes. Nos hemos referido en parte a este tema en el Noticiero Nº 60, en Junio
del año pasado, a raíz del síndrome SOFT como ejemplo de una ciliopatía.
Dos expertas reconocidas en las osteodisplasias, presentan una revisión de
aquéllas que se acompañan de alteraciones en el desarrollo óseo. Luego de una
introducción somera de la estructura y función de la cilia primaria, y su rol de transducción
en las vías metabólicas Shh (hedgehog o ‘puerco espín’), enfocan su discusión en tres
grupos de alteraciones: las displasias de costillas cortas–polidactilia, incluidos los
síndromes de la displasia torácica asfixiante (Jeune) y el síndrome de Ellis van Creveld; el
síndrome de Sensenbrenner, y la disostosis acrofacial de Weyers.
En el primer grupo, están implicados 8 distintos genes con funciones en la cilia; en
el segundo se encuentran alteraciones en 4 genes, y en el tercero en uno. Las autoras
analizan las posibles funciones alteradas por las diferentes mutaciones que alteran las
proteínas del cuerpo basal ciliar (síndrome de Ellis van Creveld); las proteínas motrices de
la dineína, las la kinesina, los complejos de transporte intraflagelar (IFT), y las proteínas
WDR (Repetición triptofano-aspártico) con sus múltiples variantes.
Prescindiendo de los detalles moleculares, las autoras sugieren que no se justifica
insistir en clasificaciones basadas en detalles radiográficos menores, puesto que
alteraciones de un mismo gen pueden ocasionar fenotipos variables, y por el contrario, un
mismo fenotipo puede atribuirse a mutaciones en genes diferentes. Esto sugiere que el
fenotipo de estas displasias depende de las múltiples variantes del proteoma ciliar, y
confirma nuestra experiencia luego de intentar encuadrar un caso con costillas cortaspolidactilia en un casillero determinado. Por ejemplo, los tipos II y III de costillas cortaspolidactilia (Tabla 1) pueden deberse ambos a mutación en alguno de dos genes, y uno de
éstos (DYNC2H1) también está mutado en casos del síndrome de Jeune.
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Huber C, Cormier-Daire V ( 2012) Ciliary Disorder of the Skeleton. Am J Med Genet Part C 160C:165–174.
In the last 10 years, the primary cilia machinery has been implicated in more than a dozen disorders united
as ciliopathies, including skeletal dysplasias, such as Jeune syndrome and short rib-polydactyly type III.
Indeed, primary cilia play a vital role in transduction of signals in the hedgehog pathway that is especially
important in skeletal development. In this review, we focus on skeletal conditions belonging to the
ciliopathy group: the short rib-polydactyly group (SRPs) that includes Verma–Naumoff syndrome (SRP type
III), Majewski syndrome (SRP type II), Jeune syndrome (ATD), as well as Ellis–van Creveld syndrome (EVC),
the Sensenbrenner syndrome, and, finally, Weyers acrofacial dysostosis. Today, 10 different genes have
been identified as responsible for seven ‘‘skeletal’’ ciliopathies. Mutations have been identified in dynein
motor (DYNC2H1), in intraflagellar transport (IFT) complexes (IFT80, IFT122, IFT43, WDR35, WDR19, and
TTC21B) as well as in genes responsible for the basal body (NEK1, EVC, and EVC2). The wide clinical
variability observed for an individual ciliopathy gene supports the development of exome strategy
specifically dedicated to cilia genes to identify mutations in this particularly heterogeneous group of
disorders. Two major classes of defects have been identified. Mutations affecting IFT-B subunits, IFT kinesin
and dynein motor subunits show Hedgehog pathway, while mutations affecting IFT-A subunits TTC21B and
IFT122 show overactivation of the Shh pathway.
Departement de génétique, INSERM U 781, Université Paris Descartes-Sorbonne Paris Cité, Institut Imagine,
Hôpital Necker Enfants Malades (AP-HP), 75015 Paris, France. E-mail: valerie.cormier-daire@inserm.fr
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Síndromes mielodisplásicos: una revisión.
Luego de una introducción general, en esta revisión de las mielodisplasias se
presentan datos epidemiológicos (incidencia anual 4/105
que aumenta a 40-50/105
después de los 70 años deedad, predominancia leve en sexo masculino pero la forma con
deleción 5q predomina en mujeres). La etiología sólo se conoce en un 15% de los casos; en
los casos pediátricos, hay con frecuencia una evidencia hereditaria (anemia de Fanconi,
neurofibromatosis, Down). Los factores ambientales incluyen agentes alquilantes,
análogos de purinas, tabaco, radioterapia, quimioterapia y factores tóxicos industriales y
agroquímicos. Hay una tabla que detalla los agentes químicos reconocidos.
Los mecanismos biológicos involucran la hemopoiesis inefectiva, tendencia a
apoptosis en los precursores de la serie mieloide; la deleción intersticial del (5)(q31q33)
conduce a haploinsuficiencia de 40 o más genes, varios de ellos involucrados en la
hemopoiesis; y mutaciones somáticas en genes de factores de transcripción o bien en
genes reguladores (metilación y modificaciones de histonas) y en mecanismos del splicing.
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La tabla 1 incluye 16 genes recurrentes en estos síndromes, según su frecuencia y
su pronóstico. Un gráfico detalla las etapas de la patogenia de estas alteraciones.
Un breve párrafo se refiere al rol del microambiente y de células inmunes T
clonales. Dos páginas se refieren a aspectos diagnósticos, y una clasificación según
hallazgos en la sangre periférica y en la médula ósea. Otra página detalla los factores
pronósticos, de acuerdo con un sistema de puntuación internacional (IPSS).
La últimas 3+ páginas están dedicadas a tratamientos; incluyen el transplante de
células alogeneicas, quimioterapia, agentes hipometilantes (azacitidina y otros),
estimulantes (eritropoyetina), lenalidomida y a situaciones de deficiencias específicas
(neutropenia, trombocitopenia). La revisión se acompaña de 160 citas bibliográficas.
Adès L, Itzykson R, Fenaux P (2014) Myelodysplastic syndromes.Lancet 2014; 383: 2239–52
Myelodysplastic syndromes are clonal marrow stem-cell disorders, characterised by ineffective
haemopoiesis leading to blood cytopenias, and by progression to acute myeloid leukaemia in a third of
patients. 15% of cases occur after chemotherapy or radiotherapy for a previous cancer; the syndromes are
most common in elderly people. The pathophysiology involves cytogenetic changes with or without gene
mutations and widespread gene hypermethylation at advanced stages. Clinical manifestations result from
cytopenias (anaemia, infection, and bleeding). Diagnosis is based on examination of blood and bone marrow
showing blood cytopenias and hypercellular marrow with dysplasia, with or without excess of blasts.
Prognosis depends largely on the marrow blast percentage, number and extent of cytopenias, and
cytogenetic abnormalities. Treatment of patients with lower-risk myelodysplastic syndromes, especially for
anaemia, includes growth factors, lenalidomide, and transfusions Treatment of higher-risk patients is with
hypomethylating agents and, whenever possible, allogeneic stem-cell transplantation.
Service d’hématologie, Hôpital St Louis (Assistance Publique Hôpitaux de Paris)
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La extraordinaria complejidad genético-molecular de la visión de los colores
En las últimas décadas por la aplicación de las técnicas moleculares se ha
producido un extraordinario avance en la genética de la visión normal y particularmente
de los colores. El artículo que se comenta es una revisión muy extensa y exhaustiva sobre
esta problemática. Por esta razón se ha seleccionado para comentar solamente algunos
aspectos novedosos acerca de la genética de la visión de los colores. Las rodopsina
constituye la maquinaria molecular básica que permite percibir la luz y los colores y la
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transducción de estas señales lumínicas o electromagnéticas en señales eléctricas que
constituyen el impulso nervioso.
La primera etapa de la visión es la detección o sensibilidad de la luz por parte de la
rodopsina, la molécula que absorbe y siente la luz. La luz absorbida por la rodopsina
induce cambios en la estructura de esta molécula que a su vez activa otra molécula, la
proteína G mediadora de una cascada de señalizaciones enzimáticas que finalmente
generan una respuesta eléctrica en la células fotorreceptoras (conos y bastones). En
humanos los genes que codifican las opsinas son 3, de longitud de onda larga (L)
(OPN1LW), longitud de onda media (M) (OPN1MW) y longitud de onda corta (S)
(OPN1SW). Los dos primeros se localizan en el cromosoma X en Xq28 y el tercero en el
cromosoma 7 en 7q32. No existe ningún gen entre OPN1LW y OPN1MW, es decir que se
disponen en tándem, configuración con gran implicancia para el intercambio de genes
durante la meiosis materna. Entre los individuos con la visión del color normal existe una
gran variabilidad en el número de genes OPN1LW y OPN1MW, con más variabilidad para
el gen OPN1MW que para el gen OPN1LW, razón por la cual y contra lo esperado muchas
personas con visión normal no tienen un único gen L o M.
Los genes OPN1LW y OPN1MW son prácticamente idénticos compartiendo más del
98% de identidad en la secuencia de nucleótidos. En cambio difieren molecularmente con
respecto al gen OPN1SW con el cual comparten solo el 40% de su secuencia. Estas
características en la secuencia de nucleótidos indicarían que los genes OPN1LW y
OPN1MW derivan de una duplicación evolutivamente reciente. La disposición en tándem
de los genes de opsina L y M sumado a su similitud favorecería la recombinación desigual
de los cromosomas X homólogos durante la meiosis materna con profundas implicaciones
para la visión de los colores y la función visual. Como consecuencia de ello existe variación
en las secuencias de aminoácidos de ambas opsinas L y M entre los individuos con visión
de color normal, diferencias que cambian los picos espectrales de fotopigmentos de cono
L y M y que se correlacionan con el comportamiento de la visión del color. Los 2 genes de
opsina (L y M) tienen 6 codones.
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Las diferencias en las secuencias de aminoácidos relacionados a las diferencias
espectrales entre ambos genes se producen en los exones 2 al 5, los exones 1 y 6 no
varían entre los genes de opsina L y M. El codón 5 difiere entre ambas opsinas en la
posición 277 y 285 que conjuntamente son responsables de la mayoría de las diferencias
espectrales entre los pigmentos L y M humanos. Los exones 2, 3 y 4 también presentan un
dimorfismo de aminoácidos que producen desplazamientos espectrales adicionales
pequeños. Existe una considerable variación normal en la secuencia de aminoácidos de los
pigmentos L y M que produce a su vez variabilidad en el espectro de absorción. El
pigmento normal M más corto es el más común. El pigmento L presenta mayor
variabilidad normal presentando 2 versiones con 2 sensibilidades espectrales diferentes
muy frecuentes. El pigmento L más largo, con un pico de aproximadamente 559 nm es
más común que la versión con el pico espectral ligeramente más corto (555,5 nm).
La sustitución individual de los exones L en el pigmento M tiende a producir
desplazamientos espectrales más pequeños en comparación con la sustitución de los
exones M en pigmentos L. Los defectos de la visión de los colores Protano, Deutano y
Tritano se caracterizan por una deficiencia en la visión de los colores de los conos L, M y S
respectivamente. Las deficiencias heredadas de la visión de los colores se explican por la
recombinación desigual de los cromosomas X homólogos durante la meiosis femenina.
Debido a la disposición adyacente (en tándem) de los genes M y L y su semejanza en la
secuencia de ADN un gen L de un cromosoma X paterno se puede alinear con el gen M del
cromosoma X materno.
Cuando este alineamiento no es correcto se puede producir una recombinación
intergénica que produce cromosomas hermanos de los cuales uno tiene un gen de opsina
adicional y el otro un gen menos en comparación a los cromosomas paternos de los cuales
derivan, es decir genes de opsina híbridos. La combinación basal típica de genes de opsina
en los primates del Viejo Mundo (de los cuales derivan los ancestros humanos) es de 1 gen
L y 1 M ancestral. La combinación más frecuente de genes de opsina en humanos con la
visión del color normal es 1 gen L y 2 genes M. La comparación de la secuencia de
aminoácidos en hombres Caucasicos con visión del color normal indica que pocos
individuos tienen genes que codifican las opsinas ancestrales, la mayoría tienen genes
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hibridos, es decir genes L que codifican algunos aminoácidos de la opsina M ancestral y
genes M que codifican algunos aminoácidos de la opsina M ancestral.
En la tabla adjunta se puede visualizar las distintas combinaciones de genes de
opsina según la condición defectuosa de la visión de los colores
La ausencia de alineamiento de los genes opsina L (rojo) y M (verde) en los dos
cromosomas X en una mujer luego de la recombinación conduce a la
formación de 2 cromosomas X distintos:
Uno lleva 2 genes M y 1 L (VISION COLOR NORMAL)
Otro lleva solo 1 gen L (DEUTERONOPIA)
La ausencia de alineamiento de los genes opsina L (rojo) y M (verde) en los dos
cromosomas X produce una recombinación entre el gen L y el M con la
formación de 2 arreglos génicos que difieren en el número de genes del arreglo
génico parental. El gen derivado que contiene secuencias de ambos genes L y
M codifica una proteína cuya sensibilidad espectral es primariamente
determinada por el origen paterno del exón 5. El arreglo con un gen confiere
PROTANOPIA porque el único gen deriva o toma el exón 5 del gen M materno.
El arreglo con 3 genes causa defecto de la visión de los colores tipo DEUTANO.
En este arreglo el segundo gen codifica un pigmento de clase L porque este
deriva del exón 5 del gen L. La gravedad del defecto deutano depende de las
diferencias de aminoácidos en los sitios de sintonía espectral en los dos
pigmentos de clase L. Si no hay diferencias en los sitios de sintonización
espectral se desarrolla DEUTERONOPÍA, si hay diferencias, una varón que
reciba esta combinación será DEUTERANOMALO.
Una recombinación entre un cromosoma X con 3 genes y otro con 2 genes de
opsina producen dos nuevos arreglos que si son heredados por un hombre
este presentará distintos defectos en la visión de los colores. El 1º arreglo tiene
2 genes y ambos codifican opsina que forma pigmentos de clase M porque el
primer gene en el arreglo deriva el exón 5 del gen M parental. Los hombres
con este defecto serán PROTANOPES y la severidad del defecto dependerá de
la diferencia de aminoácidos en los sitios de sintonía espectral. El 2º arreglo
tiene 2 genes L seguido por un M y los hombres con este defecto serán
DEUTANOPES, cuya severidad también dependerá de la diferencia espectral
especificada por los genes de opsina que codifican pigmentos de clase L.
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Neitz J, Neitz M (2010) The genetics of normal and defective color vision. Vision Res 13;51(7):633-51.
The contributions of genetics research to the science of normal and defective color vision over the previous
few decades are reviewed emphasizing the developments in the 25 years since the last anniversary issue of
Vision Research. Understanding of the biology underlying color vision has been vaulted forward through the
application of the tools of molecular genetics. For all their complexity, the biological processes responsible
for color vision are more accessible than for many other neural systems. This is partly because of the wealth
of genetic variations that affect color perception, both within and across species, and because components
of the color vision system lend themselves to genetic manipulation. Mutations and rearrangements in the
genes encoding the long, middle, and short wavelength sensitive cone pigments are responsible for color
vision deficiencies and mutations have been identified that affect the number of cone types, the absorption
spectra of the pigments, the functionality and viability of the cones, and the topography of the cone mosaic.
The addition of an opsin gene, as occurred in the evolution of primate color vision, and has been done in
experimental animals can produce expanded color vision capacities and this has provided insight into the
underlying neural circuitry.
Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3075382/pdf/nihms259485.pdf
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Pautas para detección y estudio de casos con alto riesgo de cáncer de
mama heredo-familiar.
¿Cuándo deberían ser derivados las pacientes con cáncer de mama a un asesoramiento
genético?
Conceptos sobre cáncer de mama hereditario y síndromes de cáncer hereditario. ¿Cuáles
son los tumores asociados? ¿Cuáles son los criterios para realizar estudio molecular en
cáncer de ovario/mama? Estos son algunos de los conceptos volcados en esta guía sencilla
de fácil lectura y realizada en nuestro país puede servir como documento de soporte para
justificar el pedido de estudios moleculares en cáncer hereditario. Una guía práctica para
el consultorio.
Instituto Nacional del Cáncer. Ministerio de Salud.
http://www.msal.gov.ar/inc/index.php/comunicacion/manuales-guias
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Amputaciones por bridas amnióticas : revisando su etiopatogenia
Las deformaciones, disrupciones y amputaciones debidas a bridas amnióticas
aparecen en forma esporádica en la mayoría de los casos pero ¿cómo explicar la etilogía
de tales alteraciones? Se han propuesto varios mecanismos: malformaciones uterinas ,
traumatismos, fármacos como el clomifemo y los anticonceptivos orales, entre otros.
Montgomery en 1932 propuso la teoría de la lesión extrínseca: en donde habría una
rotura del amnios con paso de líquido amniótico a la interfase amniocoriónica quedando
el embrión expuesto a la cavidad coriónica y estimulando la formación de bandas fibrosas
que limitarían el movimiento del embrión y podrían extragular estructuras. La teoría
intrínseca de Streeter, propone en cambio, una lesión primaria del embrión a nivel del
disco germinal generando una respuesta inflamatoria del amnios y la formación de una
banda fibrosa. Mas tarde surge la teoría vascular: en donde habría una brida secundaria a
una hemorragia. Aunque muy bien postuladas ninguna de estas teorías nos permite con
certeza explicar las bridas amnióticas por una única causa, sino que una exhaustiva
anamnesis y un detallado examen físico son las claves para estimar la causas más
probables y establecer una mayor vigilancia ante futuras gestaciones.
Síndrome de bridas amnióticas: caso clínico y revisión del tema.
Ortiz Murillo, E., Cañete San Pastor, P., Desco Blay, J., Marcos Puig, B., & Balanzá Chancosa, R.. Progresos
de Obstetricia y Ginecología (2011), 54(4), 184-187.
El síndrome de bridas amnióticas (SBA) es un conjunto de anomalías congénitas, que asocia lesiones por
constricción o amputación de miembros o dedos, asociado a la presencia de bridas amnióticas. Es una
entidad con baja incidencia y suele ser de aparición esporádica. Suele cursar con anillos de constricción en la
parte distal de los miembros o en los dedos o en casos más graves presentar amputación completa de
miembros u asociación con otras malformaciones. El diagnóstico prenatal se produce sólo en el 29-50% de
los casos. Presentamos el caso de una paciente con diagnóstico ecográfico de brida amniótica en la semana
12 de gestación.
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La Genética en el arte: El bufón don Sebastián de Morra (1646)
El
bufón
don
Sebastián
Velázquez conservada en el
de
Morra es
una
pintura
al
óleo de Diego
Museo del Prado en Madrid. Pertenece al grupo
de retratos de bufones de la corte pintados para decorar estancias secundarias y de paso
en los palacios reales. Sebastián de Morra sirvió en Flandes al cardenal infante don
Fernando hasta su muerte. Llegó a Madrid en 1643, donde Felipe IV lo colocó al servicio
del príncipe Baltasar y murió en Madrid en 1649. Las fechas de la pintura quedan
comprendidas entre estas, no contradice la técnica suelta de su pincelada. Ubicados
frecuentemente en lugares secundarios de los palacios, es interpretado como un retrato
de una persona con enanismo cuya función era la de entretener o divertir y por las que los
miembros de la familia real llegaron a sentir afecto, perpetuando su función cómica desde
la pintura y ofreciendo al mismo tiempo al pintor la posibilidad de experimentar con
absoluta libertad la técnica.
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