Download Novedades sobre el gen ATP1A3 y la Hemiplejía Alternante de la

Reunión de AESHA 2014
Adriana Ulate Campos
Mutaciones en ATP1A3
 Muestras de 4000 personas
 Parte de estudios genéticos en la universidad de Duke
 Algunas mutaciones en pacientes con:
 Esquizofrenia
 Epilepsia
 TOC
 Individuos sanos: pocas
Resultados:
4 hombres (25%) y
12 mujeres (75%)
50% familiar con
migraña y 19% con
epilepsia
Primer evento
paroxístico: 3 m
(1- 7m)
Edad media dx: 38
meses (5m-23a)
Primer episodio
hemiplejía: 7,3m
(2-29 mes)
Tabla 2: Frecuencia de síntomas paroxísticos y no paroxísticos (n:16)
Eventos paroxísticos
100%
Ataques pléjicos de forma alternante
100%
Movimientos oculares anormales
100%
Mejoría con el sueño
100%
Episodios tónicos o distónicos
94%
Epilepsia
81%
Síntomas autonómicos
67%
Cefalea
37,5%
Eventos no paroxísticos
100%
Ataxia
87,5%
Disartria
93,8%
Trastornos del mov (corea, atetosis)
37,5%
RDPM o RM
100%
Trastornos del comportamiento
31,25%
Tabla 1: Mutaciones en el gen ATP1A3 en los pacientes españoles con HAI.
Mutación a nivel
Mutación nivel
Número de
proteico
cADN
pacientes
T804I
2411C>T
1
6,25
C927W
2781C>G
1
6,25
G947R
2893G>C
2
12,5
G947R
2893G>A
1
6,25
E815K
2443G>A
3
18,75
D801N
2401G>A
8
50
Total
-
16
100
%
Serie española:
 Todos mutaciones de novo
 D801N y la E815K: 68,75%
 Mutación no descrita previamente: T804I
 Relación fenotipo/genotipo difícil por número
pequeño de pacientes
Genotipo-fenotipo japoneses
 Severidad clínica es muy variable
 35 pacientes japoneses
 33 tenían mutación ATP1A3
 E815K 36%
 D801N 30%
 8 que no recibieron Sibelium: mayor deterioro motor,
si se descontinua empeoran
 E815K: fenotipo más severo, inicio neonatal y no
caminan
Avance correlación europea:
 D801N:
 Fenotipo intermedio
 Ataques tónicos largos (rigidez)
 Más ataxia
 Más distonía y trastornos del movimiento
 72% caminan solos
 Problemas de comportamiento, interacción social
 Muchos trabajan de forma autónoma
Avance correlación europea:
 E815K:
 Fenotipo más severo
 Más ataques plégicos (debilidad). Cortos
 Más disfunción autonómica (sudoración)
 Pocos caminan solos (19%)
 Mayoría retardo mental severo
 Mayoría retraso severo lenguaje (no hablan)
 Mayoría epilepsia
 Más movimientos anormales en los ojos
Avance correlación europea:
 G947R:
 Menos ataques
 Mayoría tónicos (rigidez)
 80% caminan solos
Rol bomba Na/K ATPasa:
 Bomba
 Mantiene estabilidad química y eléctrica en la célula
 Ayuda al transporte de otras sustancias
 Mutación que altera la función de la bomba:
 Afecta la respuesta ante un estrés
 Tratamiento:
 Dirigido regular la función bomba
Relación distonía-parkinsonismo:
 Mutaciones en el gen ATP1A3 también provocan
distonía parkinsonismo de inicio súbito
 Explicado por la Dra. Martorell en la reunión del año
pasado
 Se cree que la mutación tiene diferentes efectos
dependiente del sitio en el gen en que se ubique
Relación distonía-parkinsonismo:
 Antes se creía que eran enfermedades diferentes
 Ahora se sabe que mutaciones en el mismo lugar del
gen pueden dar tanto HAI como DPIS
 HAI y DPIS son diferentes formas de expresión de la
misma enfermedad
Ratón:
 Ratón con la mutación tiene comportamientos en
común con los niños HAI
 Tiene marcha inestable, reducción en peso y tamaño
corporal, déficit en balance, convulsiones espontáneas.
 Se podría introducir una copia del gen mutado y así
mejorar la actividad de la bomba.
Marcadores clínicos/biomarcadores
 Necesidad de:
 Marcador para diagnosticar la enfermedad:

Gen ATP1A3
 Marcador para medir la respuesta a los tratamientos





EEG variables
RM variable
Plaquetas de pacientes con HAI tienen gránulos positivos para
el marcador CD63.
Tal vez también la función de la bomba
Múltiples parámetros?
Tratamiento:
 Dificultades:
 Enfermedad minoritaria
 Se presenta a todas las edades
 Síntomas diversos
 Curso que fluctua
 Alta variabilidad
Tratamientos utilizados en HAI
Estudios más avanzados/ completos
Fase inicial
Topiramato
Esteroides cardiotónicos
Flunarizina
Ouabaína
Acetazolamida
Digitálicos
Triptofano
Activadores de AMPk
Benzodiacepinas
Dieta cetogénica
Hidrato de cloral
Cisplatino
JIMD Reports 2014
Excellent Response to a Ketogenic Diet in a Patient with
Alternating Hemiplegia of Childhood










Anne Roubergue
Bertrand Philiber
Agnès Gautier
Alice Kuster
Karine Markowicz
Thierry Billette de Villemeur
Sandrine Vuillaumier-Barrot
Sophie Nicole
Emmanuel Roze
Diane Doummar
Conclusiones:
 Biomarcador ya existe, diagnóstico
 Iniciado proceso relación fenotipo/genotipo
 Se ha avanzado, pero falta mucho por conocer
 Conocer mejor el efecto de la mutación en la función
de la bomba podría dar origen a un tratamiento más
dirigido y por lo tanto más eficaz
 Es muy importante la colaboración con los pacientes y
sus familias, especialmente en enfermedades
minoritarias, como HAI.