Download Más información del proyecto
Document related concepts
Transcript
CADASIL, UNA ENFERMEDAD GENéTICA SIN TRATAMIENTO El CADASIL (Cerebral Autosomal-Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) es la causa más frecuente de demencia vascular hereditaria y la principal causa de infartos cerebrales de origen genético, tratándose de una enfermedad incapacitante a edades tempranas. El CADASIL está causado por mutaciones en el gen NOTCH3, pero no se sabe por qué se produce la enfermedad, lo que dificulta la posibilidad de encontrar un tratamiento efectivo. OBJETIVO Mínimo: 1.000 € Óptimo: 6.000 € UBICACIÓN Barcelona www.precipita.es ® FECYT 2014. Todos los derechos reservados 1 Descripción El CADASIL es una enfermedad incurable. Produce infartos cerebrales en edades tempranas alrededor de los 46 años y demencia a los 55 años, incrementándose el deterioro con el paso de los años Nuestro estudio ayudará a entender el mecanismo biológico de la enfermedad para poder encontrar una cura. ¿Qué está ocurriendo? El CADASIL(Cerebral Autosomal-Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) es una enfermedad rara, sin tratamiento, de origen genético, que se transmite a la mitad de los hijos de un paciente con esta enfermedad. La causa es una mutación en un gen que da lugar a una proteína llamada Notch3, que se encuentra alterada [1,2]. Sin embargo, el motivo por el cual se produce la enfermedad no se conoce. Los principales síntomas son migraña, infartos cerebrales a edades tempranas (edad media de 46 años), alteraciones psiquiátricas y demencia precoz (edad media 55 años). Como consecuencia de ello, los pacientes pueden quedar incapacitados, sin poder mover su cuerpo, sin poder andar, sin poder hablar ni entender lo que se les dice, sin poder reconocer a su propia familia... A pesar de estar catalogada como una enfermedad rara, es la causa más frecuente de demencia vascular hereditaria y la principal causa de infartos cerebrales de origen genético. Sin embargo, en España no se han realizado estudios para conocer la frecuencia real y saber si está infradiagnosticada, debido a que para llegar al diagnóstico hay que realizar test genéticos que resultan muy costosos y no siempre son llevados a cabo. ¿Por qué? Al ser una enfermedad rara se encuentra huérfana respecto al interés de las empresas farmacéuticas y al número de investigadores dedicados a ella. Por ello creemos que es una enfermedad sin padrinos y consideramos que tu ayuda es importante. Las familias con CADASIL no disponen de cura para esta enfermedad. En nuestro laboratorio hemos descubierto mediante análisis bioinformáticos, sin ningún tipo de coste, que una proteína que se une www.precipita.es ® FECYT 2014. Todos los derechos reservados 2 a Notch3 podría tener un papel crucial en la enfermedad; pero este hallazgo necesita ser analizado en pacientes con CADASIL para poder confirmar nuestras sospechas. ¿Y ahora qué podemos hacer? Con la ayuda que solicitamos estudiaremos si en pacientes con CADASIL esta proteína está alterada y cómo podría afectar al desarrollo de la enfermedad. Para ello se realizará una biopsia milimétrica de piel en pacientes sanos y en al menos 4 pacientes con CADASIL. Posteriormente se realizará un estudio de inmunofluorescencia para comprobar los efectos de nuestra molécula de interés y así ver si tiene relación con el CADASIL. Lo primero que se determinará es la integridad del DNA de las células. Nuestra proteína de interés regula la integridad del DNA y por tanto si se asocia a CADASIL la integridad del DNA podría estar alterada. A continuación realizaremos experimentos in vitro inhibiendo nuestra proteína con RNAs de interferencia en cultivos celulares de pacientes con CADASIL y en cultivos de controles sanos para comprobar los efectos en la integridad del DNA en pacientes con CADASIL respecto a controles sanos. Si la integridad del DNA está dañada debido a la acción de nuestra proteína ello provocaría una alteración de las células de la musculatura lisa dando como resultado la aparición de CADASIL. Si nuestras sospechas se confirman se abrirían nuevas esperanzas para primero entender la enfermedad y después poder encontrarle una cura. BIBLIOGRAFÍA 1. Tournier-Lasserve E, Joutel A, Melki J, Weissenbach J, Lathrop GM, Chabriat H, et al. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy maps to chromosome 19q12. Nat Genet. 1993 Mar;3(3):256–9. 2. Joutel A, Corpechot C, Ducros A, Vahedi K, Chabriat H, Mouton P, et al. Notch3 mutations in cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL), a mendelian condition causing stroke and vascular dementia. Ann N Y Acad Sci. 1997 Oct 26;826:213–7. 3. Chabriat H, Vahedi K, Iba-Zizen MT, Joutel A, Nibbio A, Nagy TG, et al. Clinical spectrum of CADASIL: a study of 7 families. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy. Lancet. 1995 Oct 7;346(8980):934–9. www.precipita.es ® FECYT 2014. Todos los derechos reservados 3 PRECIPITANDO ¿A qué se dedicará tu aportación? Si llegamos al objetivo mínimo podremos financiar el estudio del efecto de nuestra nueva molécula en pacientes con CADASIL y ver la diferencia con respecto a pacientes sanos. Se llevará a cabo la toma de muestras de pacientes sanos y 4 pacientes con CADASIL, realizando un estudio de inmunofluorescencia para ver los efectos de la molécula y establecer conclusiones (objetivo mínimo). Si alcanzamos el objetivo óptimo podríamos analizar el gen entero NOTCH3 en estos pacientes, para descartar que otras posibles mutaciones del mismo gen pudieran dar lugar a una interpretaciones erróneas de los resultados, y posteriormente realizar el estudio a más pacientes para poder establecer conclusiones más consistentes; además de financiar al personal necesario para poder realizar el trabajo (objetivo óptimo). Si superamos el objetivo óptimo podríamos realizar estudios in vitro para analizar posibles inhibidores de nuestra proteína de interés y si estos inhibidores podrían ser beneficiosos en el tratamiento de CADASIL. ¿Quieres saber más? www.CADASIL.es www.genestroke.com www.strokegenetics.org www.ictusfederacion.es Repercusiones del proyecto Si encontramos que esta molécula es responsable de la enfermedad se podría investigar una estrategia terapéutica curativa para pacientes con CADASIL, si existiese tal tratamiento, se detectarían más casos ya que interesaría diagnosticar a todos los pacientes con un posible CADASIL, pues ahora sí tendrían cura. www.precipita.es ® FECYT 2014. Todos los derechos reservados 4 Otros datos Debette S, Kamatani Y, Metso TM, Kloss M, Chauhan G, Engelter ST, Pezzini A, Thijs V, Markus HS, Dichgans M, Wolf C, Dittrich R, Touzé E, Southerland AM, Samson Y, Abboud S, Béjot Y, Caso V, Bersano A, Gschwendtner A, Sessa M, Cole J, Lamy C, Medeiros E, Beretta S, Bonati LH, Grau AJ, Michel P, Majersik JJ, Sharma P, Kalashnikova L, Nazarova M, Dobrynina L, Bartels E, Guillon B, van den Herik EG, Fernandez-Cadenas I, Jood K, Nalls MA, De Leeuw FE, Jern C, Cheng YC, Werner I, Metso AJ, Lichy C, Lyrer PA, Brandt T, Boncoraglio GB, Wichmann HE, Gieger C, Johnson AD, Böttcher T, Castellano M, Arveiler D, Ikram MA, Breteler MM, Padovani A, Meschia JF, Kuhlenbäumer G, Rolfs A, Worrall BB; International Stroke Genetics Consortium, Ringelstein EB, Zelenika D, Tatlisumak T, Lathrop M, Leys D; CADISP group, Amouyel P, Dallongeville J; CADISP group. Common variation in PHACTR1 is associated with susceptibility to cervical artery dissection. Nat Genet. 2015 Jan;47(1):78-83. Woo D, Falcone GJ, Devan WJ, Brown WM, Biffi A, Howard TD, Anderson CD, Brouwers HB, Valant V, Battey TW, Radmanesh F, Raffeld MR, Baedorf-Kassis S, Deka www.precipita.es ® FECYT 2014. Todos los derechos reservados 5 R, Woo JG, Martin LJ, Haverbusch M, Moomaw CJ, Sun G, Broderick JP, Flaherty ML, Martini SR, Kleindorfer DO, Kissela B, Comeau ME, Jagiella JM, Schmidt H, Freudenberger P, Pichler A, Enzinger C, Hansen BM, Norrving B, Jimenez-Conde J, Giralt-Steinhauer E, Elosua R, Cuadrado-Godia E, Soriano C, Roquer J, Kraft P, Ayres AM, Schwab K, McCauley JL, Pera J, Urbanik A, Rost NS, Goldstein JN, Viswanathan A, Stögerer EM, Tirschwell DL, Selim M, Brown DL, Silliman SL, Worrall BB, Meschia JF, Kidwell CS, Montaner J, Fernandez-Cadenas I, Delgado P, Malik R, Dichgans M, Greenberg SM, Rothwell PM, Lindgren A, Slowik A, Schmidt R, Langefeld CD, Rosand J; International Stroke Genetics Consortium. Meta-analysis of genome-wide association studies identifies 1q22 as a susceptibility locus for intracerebral hemorrhage. Am J Hum Genet. 2014 Apr 3;94(4):511-21. Fernandez-Cadenas I, Del Rio-Espinola A, Domingues-Montanari S, Mendioroz M, Fernandez-Morales J, Penalba A, Rubiera M, Hernandez-Guillamon M, Rosell A, Delgado P, Chacon P, Ribo M, Alvarez-Sabin J, Molina CA, García-Arumi E, Montaner J. Genes involved in hemorrhagic transformations that follow recombinant t-PA treatment in stroke patients. Pharmacogenomics. 2013 Apr;14(5):495-504. www.precipita.es ® FECYT 2014. Todos los derechos reservados 6 Fernández-Cadenas I, Del Río-Espínola A, Carrera C, Domingues-Montanari S, Mendióroz M, Delgado P, Rosell A, Ribó M, Giralt D, Quintana M, Castellanos M, Obach V, Martínez S, Freijo MM, Jiménez-Conde J, Roquer J, Martí-Fábregas J, Molina CA, Alvarez-Sabín J, Montaner J. Role of the MMP9 gene in hemorrhagic transformations after tissue-type plasminogen activator treatment in stroke patients. Stroke. 2012 May;43(5):1398-400. Patentes: AUTORES: Joan Montaner Villalonga, Sophie Domingues, Israel Fernandez-Cadenas TITULO: COMBINACIÓN DE SNPS PARA DETERMINAR EL RIESGO DE SUFRIR UNA ENFERMEDAD NEUROVASCULAR. REQUESTNº: P25337ES00 ENTIDAD: FUNDACIÓ INSTITUT DE RECERCA HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON FECHA: 29 junio 2010 PAISES: España. Ubicación www.precipita.es ® FECYT 2014. Todos los derechos reservados 7 El laboratorio de farmacogenómica y genética neurovascular está situado en la Fundació Docència i Recerca MutuaTerrassa, en la ciudad de Terrassa, Barcelona. Formamos parte del del Hospital Universitário Mutua de Terrassa. El Hospital Parc Salut Mar - Fundació IMIM se encuentra en Barcelona. El laboratorio de investigación neurovascular del Institut de Recerca Vall d’Hebron, pertenece al H. Vall d’Hebron, en Barcelona. ¿Quién está detrás de este proyecto? El laboratorio de farmacogenómica y genética neurovascular fue fundado en Enero del 2013 y está situado en la Fundació Docència i Recerca MutuaTerrassa. El laboratorio está integrado por Israel Fernández como responsable del grupo, Cristina Gallego, Natalia Cullell y Elena Muiño. El biólogo Israel Fernández Cadenas es el investigador principal del laboratorio de genética y farmacogenética neurovascular de la Fundació Docència i Recerca MutuaTerrassa i colabora en el área de genética del Laboratorio Neurovascular del Institut de Recerca Vall d’Hebron. Es experto en genética del ictus, área en la que ha desarrollado desde estudios farmacogenéticos y transcriptómicos hasta estudios de factores de riesgo genético. También ha realizado estudios de enfermedades monogénicas causantes del ictus como el CADASIL, el Fabry o el Rendu Osler. También tiene experiencia en enfermedades musculares como el McArdle. Esta experiencia en el campo de la genética neurovascular se refleja en la publicación de más de 70 artículos en revistas internacionales. Participa activamente en dos consorcios para el estudio genético del ictus: El consorcio ISGC (International Stroke Genetics Consortium) (www.strokegenetics.com) que es el único consorcio internacional que reune a los investigadores más destacados en el estudio genético del ictus y el consorcio GENESTROKE (Consorcio Español para el estudio Genético del Ictus) (www.genestroke.com) y del cual Israel Fernández es uno de los miembros fundadores y acoge a 15 hospitales y laboratorios españoles con el objetivo de intentar mejorar y potenciar los estudios genéticos en el campo de las enfermedades www.precipita.es ® FECYT 2014. Todos los derechos reservados 8 cerebrovasculares. Actualmente el candidato es coordinador del consorcio GENESTROKE y miembro del comité ejecutivo y del comité científico del ISGC.Desde hace dos años forma parte tambien del consorcio ICPC (International Clopidogrel Pharmacogenomics Consortium) que reune a destacados investigadores internacionales en relación a la farmacogenética del clopidogrel. Parte de su entrenamiento post-doctoral lo ha realizado en el Wellcome Trust Center for Human Genetics en Oxford y en el GH Servievsky center en la universidad de Columbia, NY. Por último ha sido co-director de cuatro tesis doctorales en el campo de la genómica en el ictus, una de ellas galardonada con el premio fundación Romanillos 2010 y actualmente es codirector de tres tesis doctorales en el campo de la genética del ictus isquémico. La biotecnóloga Cristina Gallego, es estudiante predoctoral del laboratorio de genética y farmacogenética neurovascular de la Fundació Docència i Recerca MutuaTerrassa. Especializada en anális de datos Ómicos y bioinformática. Entre sus principales campos de estudios se encuentran la epigenómica, farmacogenómica y genética del Ictus. A su vez, participa en consorcios nacionales, GENESTROKE, e internacionales ICPC. Elena Muiño Acuña es neuróloga formada en el Hospital Parc Salut Ma - Fundació IMIM de Barcelona. Durante su especialización realizó una estancia en el H. Lariboisière de París (Centro de Referencia de Enfermedades Raras Cerebrovasculares de Francia) y actualmente tambien es estudiante predoctoral del Laboratorio de Genética y Farmacogenética Neurovascular de la Fundació Docència i Recerca MutuaTerrassa, cuyo tema principal de la tesis es el CADASIL. Junto a la actividad clínica como neuróloga en diversos centros privados y la realización de guardias de Urgencias Neurológicas en el Parc Salut Ma - Fundació IMIM de Barcelona, se dedica a la formación y especialización en el campo de la Genética Vascular, CADASIL, Bioinformática y Bioestadística. www.precipita.es ® FECYT 2014. Todos los derechos reservados 9