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8/16/2016
Fiebre Catarral Maligna
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DONAL O’TOOLE
WYOMING STATE VETERINARY LABORATORY
HONG LI
USDA ARS ANIMAL DISEASE RESEARCH UNIT
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Fiebre Catarral Maligna
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 Género Macavirus, subfamilia Gammaherpesvirinae
 Varios miembros:

Los más caracterizados son AlHV-1 y OvHV-2
 Económicamente significativa, esp. en bison Americano (América del Norte;
comercial); cérvidos (colecciones de cautiverio; ganado); indicador de sistemas
de producción en pequeños rumiantes (e.g., Indonesia)
 Nuestro conocimiento de FCM es moderado:





En ganado bovino: enfermedad esporádica de alta mortalidad y baja
morbilidad
No se ha podido propagar OvHV-2 in vitro
Pruebas de diagnóstico para OvHV-2 disponibles desde mediados de los 90s
Reactivos limitados para caracterizar el tipo de infiltrado en lesions
Es muy fácil diagnosticar “vasculitis sistémica”
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Portadores adaptados
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Hospedadores definitivos
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Especies suceptibles a infección por FCM
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Ovinos y bovinos domésticos, ñus azul y negro,
bisonte Americano y Europeo, caprinos
domésticos y….
….alces, corso, axis, ciervo rojo, ciervos Sika, gamos,
ciervo de Pere David, muntiaco, ciervo mulo, ciervo cola blanca,
caribou, Impala, gacela saltarina, antílope Indio, gacela dama, gacela
de Grant, gacela blanca, suni, oribí, topi, blesbok,
Addax, antílope ruano, antílope sable, órice del Cabo, órice de Arabia,
antílope acuático, cobo de Uganda, cobo del Nilo, nilgó, gaur,
banteng, búfalo asiático acuático, búfalo africano, eland, bongo,
bushbuck, sitatunga, kudu mayor, nyala, cabra silvestre de Cretan,
marjor, íbice, tahr de Nilgiri, tahr del Himalaya, urial asiático,
mouflon, buey almizclero, gamuza, goral, saiga, duiker, lama, porcinos
domésticos
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Infección por FCM  enfermedad
Asintomática

Borregos
Cabras
Ñus
Enfermedad 

Bos taurus
Bos indicus
Bos javanicus

Bison bison
Bubalus bubalis
Cervid spp
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Transmisión y patogénesis de FCM
Palmeira L et al: 2013, Proc Natl Acad Sci USA 2013 110(21):E1933–E1942
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Patrones de transmisión en el
huésped NATURAL
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Replicación en pulmón ovino
Initcal: 3 DPN
Pico: 7 DPN
Replicación es limitada en
otros tejidos/animales
AHV-1
OvHV-2
Infección transplacental
Infección perinatal

Fluído oculonasal infectado

Diseminación en
producción vaca-becerro

Infección latente de por
vida
Borregas infectadas

Transmisión al destete

Diseminación en producción
borrega-ternero

Excreción intensivo

Infección latente de por vida
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Excreción nasal del OHV-2 en terneros
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OvHV-2 DNA copy number in lamb nasal secretions collected from 12 lambs (birth - >1 year)
Li et al: Vet Microbiol 2001 79(4):301-310
Excreción nasal del OHV-2 en terneros
Li et al: 2004, J Clin Microbiol 2004 42(12):5558-5564
Excreción vista principalmente en terneros >6 meses, por periodos
de tiempo cortos (<24 hr)
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FCM en bovinos
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• Baja morbilidad/alta mortalidad
• Signos clínicos son característicos con algunas excepciones
de sobrevivientes occasionales
• Relativamente poco común
• 1 – 5 episodios al año en Wyoming
•Los casos no son generalmente enviados al laboratorio una vez que
el clínico identifica los signos
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FCM en bisontes
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 Generalmente afecta animales >6 meses de edad
 Morbilidad: 1 – 100%
 Animales generalmente son encontrados muertos
 Sobrevivencia después de episodios agudos es rara
 OvHV-2 se encuentra consistentemente en tejidos
 OvHV-2 está en <1% de bisontes clínicamente sanos
 ~ 10 – 30% son serologicamente FCMV+
 No se sabe sí es OvHV-2 o algún otro virus similar
 Panvasculitis severa no es común
 Brotes pueden continuar por años
 Pico de pérdidas: invierno
 Alojamiento con borregos:
 Ningún (o intermitente) problema en algunas granjas
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Cambios pulmonares en FCM preclínica
Rasgos morfológicos de FCM
“Lesiones histológicas
típicas de FCM fueron detectadas
en múltiples tejidos”
Vasc
Vasculitis
Enteritis
colitis
Linfadenopatía
Bovinos domésticos
Enteritis
colitis
Linfaden
Bisonte; ciervos suceptibles
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Espectro de arteritis visto en casos de FCM
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La panvasculitis vista
en casos de FCM
 Multiples órganos
 Arteritis necrótica severa
especialmente en:




Riñón
Vejiga urinaria
Hilo de linfonodos
Red carótida y plexo panpiriforme
 Arterias de calibre medio
 Principalmente macrófagos y
linfocitos
 Respuesta pleocelular
 Vasculitis es mínima en algunas
especies especialmente en bison
Transmisión intranasal de OvHV-2*
FCM inducida en:
•
•
•
•
•
Bovinos
Bisontes
Borregos
Conejos
Cerdos
*El grupo de investigación de Moredun
estableció este modelo para AlHV-1
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OvHV-2 DNA copy numbers/0.5 g DNA (log10)
Número de copias virales en leucocitos periféricos en bisontes
106
5022
5143
5023
5113
5213
5234
5152
5094
5233
5056
5192
5215
5209
105
104
103
102
101
Dose dependant
100
0
5
10
15
20
25
30
35
Days post nebulization
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Efecto de todo o nada de
OvHV-2* en bisontes
 Intención de definir la dosis subletal (protectora) de OvHV-2
 Dosis entre 5x103 - 1x105 número de copias de DNA en inóculos
estandarizados derivados de borregos con excreción viral alta
 Aún a dosis bajas, FCM estereotípica aguda incluyendo
panvasculitis
 La dosis tiene un efecto estadísticamente significativo en:
 Duración del periodo de incubación
 Primera detección de DNA de OvHV-2 en leucocitos periféricos
 Dosis infecciosas y letales mínimas son muy similares
 Situación natural es diferente ya que bisontes serologicamente
positivos a FCM son muy comunes
Gailbreath et al: Experimental nebulization of American bison (Bison bison) with low doses of ovine herpesvirus 2
from sheep nasal secretions. Vet Microbiol. 2010 143(2-4):389-393
Cambios pre-clínicos en FCM
 24 bison challenged with OvHV-2
 Eutanasia en pares a los 1-26 DPN
 Dos bisontes desarrollaron FCM clínica (33 DPN)
 Morfología:
 Arteritis-flebitis ligera >16 DPI
 Pneumonía intersticial concurrente
 Lesiones linfoides son mínimas
 Distribución del virus/respuesta del huésped;
 Replicación inicial en pulmón y linfonodos locales
 Falla al controlar replicación viral lítica (en comparación a
borregos)
Cunha CW et al: 2012, Vet Microbiol 159(3-4):307-319
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Naturaleza y origen de la vasculitis
 El virus no es detectable en la pared vascular
 Antígeno CD4/CD8 es predominante (estudios previos)
 Presentes de manera
consistente:
• CD3 (células T)
• CD8
• δ chain (γ células T)
• CD4
• CD2
• CD25 (activación)
• CD79a (células B)
Nelson et al: 2010, Vet Immunol Immunopathol. 15;136(3-4):284-291
FCM en cérvidos
Image credit: Federico Giannitti, U of Minnesota VDL
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Explicación de la vasculitis necrótica en FCM
 Predominante en:
 Infección latente –Zurich and Liège
 Infección productiva (lítica) – ARS
 Respuesta citotóxica desenfrenada que se enfoca en:


Linfocitos infectados
Células (linfocitos; endotelio; músculo liso) normales no infectadas
 Hipótesis de ‘deficiencia de IL-2 infecciosa’
 Hipótesis de ‘Linfocitos grandes granulares’ – no restringida a
FCM
 Factores contribuyentes posibles:


Homólogo de interleucina celular 10 (vIL-10; Ov2.5)
Estado anti-apoptótico (homólogos Bcl-2 Ov4.5 y Ov9)
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Incógnitas acerca de FCM
 Balanceo entre infección lítica
productiva vs. infección latente
 Cómo los borregos limitan la infección
al tracto respiratorio
 Causa para la respuesta inmune
irregulada:

Evitada si se conoce?
 Papel de apoptosis
 Tipo de células infected
 Practicalidad del control:
 Vacuna
 Selección genética
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Estudios pendientes
 Gammaherpesvirus no patogénico recombinante
que expresa glicoproteínas del OvHV-2 gB and
gH/L protectoras
 Realizar ensayos de protección en:


Conejos
Bisontes
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