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CLUB DE REVISTAS
“HIDRÓGENO”
LUIS PIRAGAUTA ARDILA
Int. J. Mol. Sci. 2013, 14, 15074-15091; doi:10.3390/ijms140715074
OPEN ACCESS
International Journal of
M olecular Sciences
I SSN 1422-0067
www.mdpi.com/journal/ijms
Review
Defective Homocysteine M etabolism: Potential I mplications for
Skeletal M uscle M alfunction
Sudhakar Veeranki * and Suresh C. Tyagi *
Department of Physiology and Biophysics, University of Louisville School of Medicine, Louisville,
KY 40202, USA
* Authors to whom correspondence should be addressed; E-Mails: s0veer02@louisville.edu (S.V.);
s0tyag01@louisville.edu (S.C.T.); Tel.: +1-973-610-1160 (S.V.); +1-502-852-3381 (S.C.T.);
Fax: +1-502-852-6239 (S.C.T.).
Received: 27 May 2013; in revised form: 24 June 2013 / Accepted: 11 July 2013 /
Published: 18 July 2013
Abstract: Hyperhomocysteinemia (HHcy) is a systemic medical condition and has been
attributed to multi-organ pathologies. Genetic, nutritional, hormonal, age and gender
differences are involved in abnormal homocysteine (Hcy) metabolism that produces HHcy.
Homocysteine is an intermediate for many key processes such as cellular methylation and
cellular antioxidant potential and imbalances in Hcy production and/or catabolism impacts
ABSTRACT:
Hyperhomocysteinemia (HHcy) is a systemic medical condition
and has been attributed to multiorgan pathologies. Genetic,
nutritional, hormonal, age and gender differences are involved in
abnormal homocysteine (Hcy) metabolism that produces HHcy.
Homocysteine is an intermediate for many key processes such as
cellular methylation and cellular antioxidant potential and
imbalances in Hcy production and/or catabolism impacts gene
expression and cell signaling including GPCR signaling.
1. INTRODUCCIÓN:
LA HIPERHOMOSISTEINEMIA:
• Condición medica sistémica.
• Multiorganica.
Esta determinada por la homosisteina anormal:
• Geneticas.
• Nutricionales.
• Hormonales.
• Edad
• Sexo.
1. INTRODUCCIÓN:
Interviene en:
•
Antioxidante celular.
•
Metilación celular.
Alteración en su producción:
•
Impacto sobre la expresión génica.
•
Receptor G asociado a proteína.
•
Alteracion del SN simpático y parasimpático en los v.
Sanguíneos del Musculo esquelético.
1. INTRODUCCIÓN:
1. INTRODUCCIÓN:
¿Qué produce?
• Disminución de la función muscular.
• Atraviesa barrera hematoencefalica.
• Inflamación vascular.
• Alteración de la CK.
1. INTRODUCCIÓN:
Hipótesis de la hiperhomocísteinemia:
1. Disminución de la defensa oxidativa y aumento de ROS.
2. Metilación aberrante por alteraciones genéticas.
3. Procesos inflamatorios.
4. Inhibición de la señalización del ON.
5. Mayor estrés del retículo endoplasmático.
6. Cambios en las principales vías de señalización.
1. INTRODUCCIÓN:
Extensión del daño:
1. Composición del tejido.
2. Captación.
3. Abundancia de enzimas.
4. Tiempo de exposición.
2. HIPERHOMOCÌSTEINEMIA Y
COMPROMISO DE LA CAPACIDAD
ANTIOXIDANTE.
2. HIPERHOMOCÌSTEINEMIA Y
COMPROMISO DE LA CAPACIDAD
ANTIOXIDANTE.
Disminución de la capacidad antioxidante:
• En la hiperhomocisteínemia, la homocisteína compite con
la cisteína la entrada celular.
• La hiperhomocisteínemia asociado con mutación de las
enzimas CTH y CBS también producen descenso en la
cisteína celular.
• Disminución de la CTH en ratones:
1. Menos glutation.
2. Aumento del estrés oxidativo.
3. Atrofia muscular letal.
2. HIPERHOMOCÌSTEINEMIA Y
COMPROMISO DE LA CAPACIDAD
ANTIOXIDANTE.
• NOX4.
• ROS.
• Fibroblastos y mediadores inflamatorios.
Debilidad muscular ¿podrá ser reversible?
3. HIPERHOMOCISTEÍNEMIA
E HIPOMETILACIÓN:
3. HIPERHOMOCISTEÍNEMIA E
HIPOMETILACIÓN:
• SAM dona los grupos Metilo para la metilación celular
incluida la metilación del ADN.
• Cambios en la metilación pueden producir:
1. Remodelación o reparación muscular defectuosa.
2. Miopatías… micros ARN (postranscripcional).
3. Disfunción mitocondrial.
4. Modificación de la estructura muscular.
5. Estrés oxidativo.
6. Fibrosis.
4. HIPERHOMOCISTEÍNEMIA E
INFLAMACIÓN.
Producción de IL 1:
1. Activación del NF-KB.
2. Estrés del Retículo Endoplasmático.
3. Agregación de proteínas.
4. Infiltración de células inmunes.
5. Sinergismo con factores inflamatorios de la tunica
adventicia: IL6, MCP1.
1-4:
•
Necrosis y degeneración de las células musculares.
•
“MIOSITIS”.
5. HIPERHOMOCISTEÍNEMIA
Y ON.
• Flujo sanguíneo muscular.
• Distrofias musculares.
• Isquemia focal.
• Disminuye la resistencia al ejercicio.
• Aumenta la fatiga.
Dos teorías:
1. NOS.
2. Arginina.
6. HIPERHOMOCISTEÍNEMIA Y
ESTRÉS DEL RETÍCULO
ENDOPLASMÁTICO.
• Estrés: “chaperonas”.
• Proteínas toxicas: alteración de la función celular.
• El estrés es importante para la homeostasis celular, para
evitar la miosítis por cuerpos de inclusión.
• Bajo rendimiento muscular???
7. HIPERHOMOCISTEÍNEMIA Y
VÍAS DE SEÑALIZACIÓN
CELULAR.
• Aumento del TGF: factor de crecimiento transformante.
• Regeneración muscular
• Miopatías.
• Losartan suprime la señalización del TGF.
• Aumento del tejido conectivo
• Alteracion de segundos mensajeros cAMP, cGMP, Ca2.
• Alteracion del SN simpático y parasimpático.
pathology. It is possible that HHcy might disrupt several of these targets simultaneously.
Muscular dystrophy & degeneration
Global changes in mRNA and miRNA
Muscular dystrophy,
Focal ischemia, Fatigue
DNA hypomethylation
SAH
Mitochondrial
damage
NO
Homocysteine
TGF-b
signaling
ROS accumulation
NF-kB activation
SMAD signaling
Altered
GPCR signaling
Changes in ECM &
Muscle regeneration
ER stress and UPR
Protein aggregates &
Cellular damage
Fibrosis, sarcopenia, &
Muscle regeneration, vascularity
Chemokine and
Cytokine production
Inflammation
8. CONCLUSIONES:
1. La reducción de la homocisteína con terapias a base de
vitaminas no presentaran mejorías de las patologías
vasculares y neurológicas ya que estas dependen de
múltiples factores como edad, terapias, comorbilidades,
etc.
2. La hiperhomocisteínemia tiene gran importancia sobre el
regeneramiento y daño celular muscular por todos los
mecanismos expuestos, principalmente
por
los
segundos mensajeros.
3. La homocisteína puede tener efecto sinérgico con otras
patologías cardiovasculares, neurológicas y musculares.
4. El numero de enzimas en humanos es mucho mayor en
comparación con los ratones, por lo que sus
consecuencias también podrían ser mas graves.