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Anticonvulsivantes en dolor neuropático • D. M. Prada
Anticonvulsivantes en dolor
neuropático
Revisiones sistemáticas de la literatura
Diana María Prada-Gaviria
RESUMEN
El dolor neuropático es uno de los
campo de mayor investigación en las
neurociencias. La introducción de los
antiepilépticos en el tratamiento del dolor neuropático ha generado una gran
corriente de investigación básica y clínica que ha permitido una mejor comprensión de su mecanismo de acción y
de su utilidad clínica.
Esta presentación revisa los procesos
fisiológicos que explican el dolor
neuropático y los mecanismos celulares
involucrados en la acción de los antiepilépticos, desde la ya conocida carbamazepina hasta los nuevos antiepilépticos
como lamotrigina y topiramato y analiza la evidencia clínica cualificada que
explicada su amplia aceptación terapéutica. (Acta Neurol Colomb 2003;
19: 209-213).
Palabras clave: anticonvulsivante,
dolor neuropático, carbamacepina,
fenitoína.
SUMMARY
Anticonvulsant drugs have been used
to treat pain since the 1960s, soon after
revolutionizing the management of epilepsy. They have a utility in chronic
neuropathic pain, especially if it has a
lancinating or burning quality. There is
no evidence for their use in acute pain.
Carbamazepine, the most studied anti-
convulsant is first line therapy for trigeminal neuralgia and phenytoin is second
line thera py antidepressants have been
used in combination with anticonvulsants for treating post- herpetic neuralgia. There are similarities between the
pathophysiologic mechanisms in epilepsy
and neuropathic pain, justifying treatment with anticonvulsants in neuropathic pain. The introduction of new
anticonvulsants has modified the perspective of neuropathic pain's treatment.
In this article I review the evidence of
anticonvulsant drugs in relieving some
types of neuropathic pain and the new
perspective of stratification of antineuralgics for a more rational approach
to treatment. (Acta Neurol Colomb 2003;
19: 209-213).
Key words: anticonvulsivants,
neurophatic pain, carbamazepine,
phenitoin.
INTRODUCCIÓN
Los anticonvulsivantes se han
utilizado como analgésicos desde
hace poco tiempo. Se han indicado tradicionalmente para el dolor
crónico de características lancinante y quemante (1). No hay evidencia de su utilidad en dolor agudo (2). La carbamazepina, el
anticonvulsivante más estudiado,
es terapia de primera línea en la
neuralgia del trigémino, y la
fenitoína de segunda línea, en el
Reino Unido. Los anticonvulsivantes se han utilizado en combinación con los antidepresivos
tricíclicos en la neuralgia posherpética (3). Existen similitudes entre los fenómenos fisiopatológicos
de la epilepsia y el dolor neuropático en modelos de experimentación que justifican el uso
de anticonvulsivantes en esta patología. La carbamazepina fue el
primer anticonvulsivante estudiado y es el fármaco más utilizado y
durante mayor tiempo para el tratamiento del dolor neuropático.
Los ensayos clínicos realizados
concluyen que la carbamazepina
es la primera línea de manejo en
neuralgia del trigémino, existiendo evidencia menos contundente
para su uso en la neuropatía diabética dolorosa.
La introducción de los nuevos
anticonvulsivantes ha modificado
la perspectiva del tratamiento del
dolor neuropático, por lo cual es
importante analizar la evidencia
sobre la efectividad de estos
fármacos en el alivio del dolor. En
la actualidad no hay un consenso
sobre la estrategia terapéutica óptima en el manejo del dolor
neuropático. En este artículo se
revisará el planteamiento reciente
de la estratificación de antineurálgicos según sus mecanismos
de acción (4).
Diana María Prada-Gaviria. Residente 4º Año Neurología. Universidad Colegio Mayor de Nuestra Señora del Rosario. Correspondencia:
Neurociencias, Instituto de Ciencias Básicas, Universidad del Rosario, Carrera 24 No. 63C – 69. Teléfono 3474570. Bogotá. Correo
electrónico: dianampradag@yahoo.com. Bogotá, agosto 6 de 2003. Presentado en la reunión 2003 de Residentes de NeurologíaNeuropediatría, Paipa.
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Acta Neurol Colomb • Vol. 19 No. 4 Diciembre 2003
DEFINICIONES
El dolor se define como una “experiencia emocional y sensorial
desagradable asociada a daño
tisular potencial o actual, o descrita en términos de dicho daño. La
inhabilidad para comunicarse de
ninguna manera niega la posibilidad que un individuo manifieste
dolor y necesite un tratamiento
apropiado que lo alivie.” El dolor
neuropático es aquel iniciado o
causado por una lesión primaria o
disfunción en el sistema nervioso.
La neuropatía es una alteración de
la función o cambio patológico en
un nervio. La neuralgia es el dolor
en la distribución de uno o varios
nervios (5).
FISIOPATOLOGÍA
Se ha reconocido la susceptibilidad de los aferentes primarios a
los efectos de los bloqueadores de
canales de sodio en dolor neuropático de manera similar a sus efectos en modelos en epilepsia. Los
fenómenos de “wind-up” en el asta
dorsal de la médula espinal en dolor neuropático y de “kindling” en
las neuronas del hipocampo en epilepsia, parecen resultar de la activación de receptores de N – metil
– D – aspartato (NMDA) (6).
En epilepsia, el “kindling” se ha
estudiado en neuronas del hipocampo de la rata. El modelo experimental consiste en la aplicación
repetida de corriente eléctrica
subumbral de baja frecuencia en
la amígdala de la rata, con la consecuente liberación de neurotransmisores excitatorios que activan sus
receptores, aumentando la concentración intracelular de varios segundos mensajeros (AMPc, GMPc,
inositol trifosfato), que activan
genes tempranos y factores de
transcripción, generando cambios
a largo plazo, que culminan en crisis epilépticas y finalmente en crisis espontáneas. El “kindling” tie-
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ne tres estadios: estadio de desarrollo, estadio en el cual la estimulación subumbral produce una convulsión y estadio espontáneo. Cada
estadio es sensible a diferentes
anticonvulsivantes. Esto implica
que el sistema neuronal cambia
durante el curso de este fenómeno
y que se requieren diferentes mecanismos anticonvulsivantes en diferentes estadios (7).
El “wind-up” se ha documentado en modelos de dolor neuropático, en el cual los estímulos eléctricos a bajas frecuencias en aferentes nociceptivas no mielinizadas, generan un aumento en la excitabilidad neuronal de las neuronas del asta dorsal de la médula
espinal (8).
La sensibilización periférica después de una lesión nerviosa desempeña un rol crucial en los cambios que resultan en dolor neuropático. Estudios clásicos en pacientes con síndrome doloroso regional complejo tipo II han demostrado que el bloqueo local anestésico
de un nervio lesionado, puede reducir la alodinia severa y los signos
de disfunción autonómica (9). El
desarrollo de hiperalgesia en animales se previene bloqueando la
actividad del nervio periférico con
anestésicos locales antes de ocurrir la lesión nerviosa (10). El daño
de un nervio periférico permite la
liberación de mediadores inflamatorios, aumentando la expresión y
distribución de los canales de sodio
voltaje dependiente en las terminales nerviosas. Igualmente se expresan nuevos canales de sodio en
los axones en regeneración, incluyendo receptores adrenérgicos y
canales de calcio tipos L o N. Estos
cambios producen disminución del
umbral de despolarización de los
nociceptores y la generación de
descargas ectópicas (8).
En la sensibilización central, después de lesionado el nervio periférico, se libera sustancia P y
neurokinina A (taquikininas) a
partir de nociceptores periféricos,
que al unirse a sus respectivos receptores NK1 y NK2, desencadenan la liberación de calcio
intracelular, aumentando la excitabilidad neuronal mediante el aumento de la regulación de los receptores de NMDA. El receptor de
NMDA se encuentra en reposo bloqueado por un ion magnesio, que
es desplazado al despolarizarse parcialmente la membrana de las células por el aumento de calcio
intracelular. La unión de glutamato, liberado de las aferentes primarias, al receptor NMDA, aumenta aún más el flujo de calcio y sodio
a las células. El calcio intracelular
actúa específicamente en los cana-
Tabla 1. Antineurálgicos según clase terapéutica.
Clase terapéutica
Medicaciones
Antidepresivos tricíclicos
Amitriptilina, clomipramina, nortriptilina,
desipramina.
Antiepilépticos
Carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína,
topiramato, lamotrigina, gabapentin,
levetiratecam.
Antiarrítmicos
Lidocaína, mexiletina.
Fórmulas tópicas
Capsaicina, lidocaína.
Analgésicos
AINES, inhibidores COX – 2, tramadol, opioides.
Otros
Levodopa, ketamina, dextrometorfán,
memantina.
AINES – Antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores COX –2– ciclooxigenasa–2.
Anticonvulsivantes en dolor neuropático • D. M. Prada
les N de alto umbral, activa la
proteinquinasa C, la fosfolipasa C
y la óxidonitricosintetasa, permitiendo la inducción y expresión de
genes tempranos, que generan a
largo plazo la disminución del
umbral de neuronas del asta dorsal de la médula, con un aumento
en la magnitud y duración de las
respuestas ante los estímulos y una
expansión en el tamaño del campo receptor (8, 10, 11). Los canales N de alto umbral se expresan
en sinapsis de las láminas de Rexed
superficiales en el asta dorsal y se
cree son importantes para la modulación central de estímulos
nociceptivos.
Estos mecanismos explican por
qué estímulos inicialmente inocuos
desencadenan dolor y por qué se
genera más dolor a partir de estímulos nocivos persistentes. La evidencia durante las últimas décadas permite concluir que la sensibilización de nociceptores periféricos puede ser el combustible generador de actividad en los sistemas centrales de respuesta nociceptiva (8).
ESTRATIFICACIÓN DE
ANTINEURÁLGICOS SEGÚN
CLASE TERAPÉUTICA
Actualmente las medicaciones
utilizadas para el tratamiento del
dolor neuropático se estratifican
de acuerdo con su clase terapéutica original (Tabla 1). La mayoría
de estas medicaciones no fueron
inicialmente desarrolladas como
antineurálgicos y sí como antidepresivos, antiepilépticos o antiarrítmicos, según su indicación. Posteriormente se documentó su eficacia en el manejo del dolor neuropático. Esta forma de estratificar
los antineurálgicos no es adecuada
porque indirectamente implica
que los medicamentos pertenecientes a una clase particular ejercen
sus efectos mediante mecanismos
de acción similares. Algunos
anticonvulsivantes, como por ejemplo, la carbamazepina y el gabapentin poseen diferentes mecanismos de acción y estas diferencias
se pierden con esta forma de clasificar. Es por esto que se propone
otra clasificación de acuerdo con
los mecanismos de acción de los
antineurálgicos (8).
ESTRATIFICACIÓN DE
ANTINEURÁLGICOS SEGÚN
MECANISMOS DE ACCIÓN
La aproximación terapéutica de
los antineurálgicos según mecanismos de acción es una manera de
dilucidar la fisiopatología de los
diferentes tipos de dolor neuropático y es fundamental para realizar una selección racional de medicaciones para monoterapia y terapia combinada y es útil para evaluar los efectos sinérgicos de los
medicamentos.
Sensibilización periférica
Los moduladores de la sensibilización periférica se conocen como
los moduladores de los canales de
sodio voltaje dependiente (CSVD).
Los anticonvulsivantes utilizados
como moduladores de CSVD, son:
carbamazepina, oxcarbazepina,
fenitoína, topiramato y lamotrigina.
La carbamazepina es un derivado iminostilbeno, estructuralmente
relacionado con los antidepresivos
tricíclicos. Aumenta la inactivación
de los CSVD, reduciendo las descargas de alta frecuencia de los
potenciales de acción. Disminuye
la liberación de neurotransmisores
excitatorios derivado de su efecto
sobre CSVD. Modula los canales
de calcio tipo L de alto umbral (no
se cree que sean importantes en la
sensibilización central). Aumenta
la liberación de serotonina y la
transmisión dopaminérgica.
La oxcarbazepina es un cetoanálogo de la carbamazepina, que tie-
ne mejor tolerancia, seguridad y
perfil fármacocinético comparado
con la carbamazepina. Las enzimas
citosólicas reducen la oxcarbazepina en derivado monohidroxi,
su metabolito activo, responsable
de la mayoría de su efecto
farmacológico. Tiene el mismo
efecto que la carbamazepina sobre
los canales de sodio y disminuye
neurotransmisores excitatorios.
Inhibe los canales de calcio tipo N
de alto umbral. Por su efecto sobre
canales de sodio y calcio, tienen el
potencial de modular la sensibilización periférica y central.
La fenitoína inhibe descargas
repetitivas tónicas en canales de
sodio, suprime descargas ectópicas
e inhibe la liberación presináptica
de glutamato.
El topiramato es un derivado
sulfonamida, que limita las descargas repetitivas sostenidas en los canales de sodio. Aumenta la capacidad del ácido gammaaminobutírico (GABA) para inducir el
flujo de iones cloro a través de receptores GABA A y antagoniza receptores AMPA.
La lamotrigina es un derivado
feniltriazina que actúa estabilizando la conformación lenta inactivada de los canales de sodio e
inhibiendo los potenciales de acción de descargas repetitivas.
Inhibe la liberación de neurotransmisores excitatorios y modula los
canales de calcio de alto umbral
tipo N, modulando la sensibilización periférica y central (4, 7, 8,
12).
Moduladores de vías inhibitorias
descendentes
Existen vías supraespinales que
modulan la transmisión de estímulos nociceptivos. Uno de los más
importantes sistemas inhibitorios
endógenos se origina en la sustancia gris periacueductal en el mesencéfalo y modula las vías nocicep-
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Acta Neurol Colomb • Vol. 19 No. 4 Diciembre 2003
tivas en el asta dorsal a través de
fibras descendentes que contienen
serotonina. Adicionalmente, el
locus ceruleus modula vías nociceptivas a través de neuronas que
contienen norepinefrina. Estas fibras descendentes terminan en las
láminas de Rexed I, II y IV del asta
dorsal, donde inhiben neuronas
nociceptivas. Los opioides endógenos activan neuronas periacueductales y los efectos inhibitorios de estas vías en el asta dorsal
están parcialmente modulados por
interneuronas GABAérgicas.
Los antidepresivos tricíclicos
inhiben la recaptación de las
aminas biogénicas, serotonina y
norepinefrina, bloquean selectivamente los canales de sodio tetrodotoxina resistentes y son agonistas de receptores alfa 2
adrenérgicos.
Los opioides actúan en los receptores mu, delta y KAPA, están
acoplados a proteínas G y por esto
pueden afectar el “gating” de los
canales de calcio, la disposición
de calcio intracelular y la fosforilación proteica. La activación
presináptica de opioides produce
el cierre de canales de calcio voltaje dependiente, disminuyendo
la liberación de norepinefrina,
glutamato, sustancia P, serotonina
y acetilcolina. En la membrana
postsináptica, producen hiperpolarización de la célula mediante la
activación de canales de potasio
rectificadores internos.
El tramadol es un analgésico sintético de acción central que tiene
baja afinidad por receptores mu e
inhibe débilmente la recaptación de
norepinefrina y serotonina (2, 8).
Sensibilización central
Los fármacos que modulan la
sensibilización central son el
gabapentin, la oxcarbazepina, el
levetiracetam y los antangonistas
de NMDA.
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El gabapentin aumenta la concentración de GABA en el sistema
nervioso central, aumenta la
serotonina y su sitio de unión es la
subunidad alfa – 2 – delta de los
canales de calcio voltaje dependiente tipo N en las láminas I y II de
Rexed (13).
en neuralgia del trigémino: NNT
de efectividad de 2.6, NNH
(“number needed to harm”) o número necesario por tratar para producir efectos adversos menores de
3.4 y NNH para efectos adversos
mayores de 24, que llevaron a los
pacientes a retirarse del estudio.
La oxcarbazepina y la lamotrigina ejercen efectos modulatorios
en los canales de sodio e inhiben
canales de calcio voltaje dependiente tipo N (14).
• Tres ensayos clínicos controlados con placebo en neuropatía diabética dolorosa, uno con carbamazepina y dos con fenitoína: NNT
efectividad de 2.5, NNH efectos
adversos menores de 3.1 y NNH
efectos adversos mayores de 20.
El levetiracetam inhibe selectivamente los canales de calcio tipo
N en neuronas piramidales del
hipocampo.
La ketamina y el dextrometorfán
son antagonistas NMDA, con bajo
índice terapéutico y poca tolerabilidad. Están desarrollándose antagonistas selectivos de la
subunidad NR 2B del receptor
NMDA. La memantina es un antagonista de receptores NMDA con
un efecto modulador sobre canales de sodio (8, 15).
RESULTADOS DE REVISIONES
SISTEMÁTICAS
El método NNT o número necesario de pacientes por tratar, del
inglés “number needed to treat”,
sirve para juzgar con precisión la
eficacia de los tratamientos y en este
caso evaluar el efecto analgésico de
los anticonvulsivantes. El NNT sólo
puede ser calculado a partir de ensayos clínicos controlados y se interpreta como el número necesario
de pacientes por tratar para que un
individuo experimente alivio del
50% en su dolor (16).
McQuay y colaboradores (3) realizaron una revisión sistemática de
la literatura, encontrando los siguientes resultados:
• Tres ensayos clínicos controlados con placebo de carbamazepina
Collins y colaboradores (17) realizaron cinco años después otra revisión sistemática con los siguientes resultados:
• Cuatro ensayos clínicos controlados con placebo en neuropatía
diabética dolorosa, dos con
fenitoína, uno con carbamazepina
y uno con gabapentin. Un ensayo
clínico controlado con placebo de
gabapentin en neuralgia postherpética (NNT efectividad de
3.2).
• Se concluyó para los estudios
de neuropatía diabética dolorosa y
neuralgia posherpética un NNT
efectividad de 2.7 y un NNH para
efectos adversos menores de 2.7,
sin calcularse el NNH para efectos
adversos mayores por no existir diferencias significativas entre los
grupos placebo y control.
CONCLUSIONES
El nuevo enfoque terapéutico
del manejo del dolor neuropático
está basado en los mecanismos de
acción de los antineurálgicos. Los
anticonvulsivantes estudiados,
como la carbamazepina, fenitoína
y gabapentin, son eficaces en neuralgia del trigémino, neuropatía
diabética dolorosa y neuralgia
posherpética. La carbamazepina es
el anticonvulsivante más estudiado
Anticonvulsivantes en dolor neuropático • D. M. Prada
en dolor neuropático crónico. No
hay evidencia de que el gabapentin
sea mejor que los viejos anticonvulsivantes y en la actualidad están
en curso diversas investigaciones
en este tema con los nuevos anticonvulsivantes. La zonisamida se
ha estudiado en una variedad de
síndromes neuropáticos, incluyendo la neuropatía diabética, la distrofia simpática refleja, el síndrome poslaminectomía, radiculopatías y otros. La lamotrigina se ha
estudiado en neuralgia del trigémino resistente a otras terapias demostrando ser superior a placebo,
así mismo en un grupo pequeño
de pacientes con polineuropatía
dolorosa asociada a VIH y en dolor
central
posteventos
cerebrovasculares (4).
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