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RESPUESTA INMUNOLÓGICA EN LA OBESIDAD
Dra. María del Carmen Jiménez Martínez
Dr. Fco Raúl Chávez Sánchez
La obesidad es un problema de salud pública y generalmente esta asociada
a otras enfermedades, como diabetes mellitus o enfermedades cardiacas, que
incrementan significativamente la mortalidad asociada al aumento en el índice de
masa corporal.
El adipocito es la base celular de la obesidad, actualmente se le percibe
como una glándula capaz de producir gran cantidad de péptidos y metabolitos
asociados al control de la masa corporal, así como al control de la respuesta
inmunitaria1
En este sentido, una de las moléculas que mayor investigación ha
tenido en los últimos años y que esta involucrada en ambos sistemas es una
proteína soluble llamada leptina1.
El descubrimiento de la leptina (anteriormente proteína OB producto del gen
ob) fue anticipado antes de que fuera aislada. Hace varios años se propuso que el
balance de energía, en la forma de ingesta de comida vs gasto de energía, estaba
fisiológicamente regulado; siendo el hipotálamo, el sitio de regulación de peso
corporal. Existían tres hipótesis para explicar la función hipotálamica, la primera
proponía que la temperatura corporal influenciaba directamente al núcleo
ventromedial del hipotálamo para el control de la ingesta2; la segunda,
se
inclinaba por la cantidad de glucosa en plasma3; y la tercera, sugería que algún
producto del metabolismo de los adipocitos
que circulaba en sangre,
interaccionaba con el hipotálamo4. Las dos primeras hipótesis fallaron en explicar
con precisión como el peso corporal y el almacenamiento de grasas era regulado.
La tercera se comprobó totalmente en 1994 cuando Zhang y cols.
5
demostraron
la existencia de una molécula con esta función a la que se le nombró leptina, del
griego leptos, que significa delgado.
Estructuralmente, se trata de una proteína no glicosilada, constituida de 146
aminoácidos (aa) y con un peso molecular alrededor de 16 kDa. La proteína
originalmente es un polipéptido de 167 aa, siendo los 21 primeros aa cortados
como péptido señal. El producto del gen OB humano tiene un 85% de homología
con la proteína equivalente en ratón. En ambos, ratón y humano, el gen OB esta
compuesto por tres exones y dos intrones, lo que sugiere que esta proteína
pudiera tener diversidad.6 . Esta diversidad en la estructura proteica podría estar
implicada con alteraciones en su función, y consecuentemente en el desarrollo de
obesidad, sin embargo hace falta más investigación al respecto para corroborar
esta hipótesis.
Para ejercer su función, necesita como toda molécula soluble, de la
interacción con su receptor. Este último ha sido identificado como un polipéptido
de 1140 aa. Se trata de una proteína transmembrana que cuenta con un dominio
extracelular
de 817 aa de longitud, uno transmembrana de 21 aa y otro
intracitoplasmático de 302 aa, este último dominio,
tiene secuencias de
interacción con proteínas cinasas, involucradas con la activación celular.
Los
sitios anatómicos que expresan el receptor para leptina incluyen al tejido adiposo,
al hipotálamo, corazón, testículos, plexos coroides, células β pancreáticas y
células del sistema inmunitario, entre las que destacan monocitos, neutrófilos y
linfocitos B.7 Las funciones biológicas de la leptina, están relacionadas con el
control de la saciedad, ya que su ausencia causa hiperfagia y obesidad en los
ratones deficientes del gen ob, además se ha observado que la leptina puede
suprimir la alimentación y en consecuencia disminuir el incremento de la masa
corporal. El sitio de acción del que más se conoce es el hipotálamo, al que llega
a través de su paso por los plexos coroides, a través de receptores que no están
asociados a señales de activación, facilitando únicamente el paso transmembrana,
una vez en el líquido cerebro espinal llega a las estructuras vecinas por difusión.
En el sistema nervisoso central (SNC) sus acciones incluyen al activación del
sistema nervioso simpático, a través de la disminución del Neuropéptido Y en
neuronas del núcleo arcuato, produciendo un incremento en la actividad simpática
que tiene como resultado la producción de calor y disminución en la ingesta,
ocasionando la pérdida de peso.8 La secreción de leptina por los adipocitos, es
favorecida por la insulina producida en las células β pancreáticas y además de
tener las acciones mencionadas, también induce la regulación negativa en la
secreción de insulina, cerrando de esta manera un eje que regula la ingesta, la
termogénesis y consumo de energía.9 (figura 1).
FIGURA 1. Funciones biológicas de la leptina. Para detalles consúltese el
texto. NPY-Neuropéptido Y; +, Favorece secreción; -, inhibe secreción;
Disminución. (Referencias 1-9)
, Aumento;
,
Las funciones biológicas de la leptina no sólo se encuentran dentro del
ámbito de la fisiología, sino que recientemente se ha demostrado que también
tiene un papel relevante en el control de la respuesta inmunitaria a través de sus
acciones sobre leucocitos.
ACTIVACION DE CELULAS DEL SISTEMA INMUNE A TRAVES DEL
PRODUCTO DEL GEN OB
Para entender las acciones de la leptina sobre el sistema inmunitario es
necesario comprender la estructura de su receptor (OB-R), el cual es un miembro
de la familia de los receptores de citocinas tipo I, las características de este tipo
de receptores incluyen cuatro residuos de cisteínas, que predicen
puentes
disulfuro intracadena, además, tienen una secuencia de aminoácidos WSXWS
(trp-ser-X-trp-ser) conservada cerca del dominio transmembrana, por último tienen
un dominio de fibronectina III en forma de una hoja plegada β, que asemeja a una
estructura similar a las estructuras de la superfamilia de las inmunogloblinas.10
En el dominio intracitoplasmático tienen regiones denominadas Box (Box 1/Box 2)
que son regiones ricas en prolina (principalmente Box 1) y se encuentra
involucrada en la interacción con tirosina-cinasas.11 (Tabla 1).
La estructura
primaria del OB-R tiene homologías con las subunidades de señalización de
interleucina 6 (IL-6).
IL-6 pertenece a una subfamilia de los receptores para
citocinas de tipo I, que comparten una glicocoproteina de 130 kDa (gp 130) que
contiene un total de seis módulos de fibronectina tipo III.12 Se han descrito seis
variantes del OB-R, conocidos como OBRa, OBRb, OBRc, OBRd, OBRe y ORBf
las
formas
cortas
tienen
un
dominio
intracitoplasmático
pequeño
de
aproximadamente 34 aa y que no esta asociada con tirocina-cinasas, en tanto que
la forma larga tiene un domino intracitoplasmático de 302 aa asociados a
moléculas de
la familia Janus tirosina-cinasas.13,
14
. Las formas cortas, se
expresan en tejidos no inmunes, y tienen que ver con el transporte y la
degradación de la leptina, en cambio la forma larga, se expresa en el hipotálamo,
en las áreas responsables de secreción de neuropéptidos o neurotransmisores,
que regulan el apetito, el peso corporal y la la masa ósea. Es de interés notar que
OBRb, se expresa también en células endoteliales, células β del páncreas, células
precursoras hematopoyéticas CD34+, monocitos/macrófagos y linfocitos T y B 14.
La expresión de ORBb en las células T y B, indican el posible papel de la leptina
en la activación y vías de señalización de las células del sistema inmune.
Tabla 1. Características comunes de los
receptores de citocinas tipo I
Dominio Extracelular
La vía de activación
Dominio
Intracitoplasmático
Jak-STAT (Por sus siglas en
Cuatro residuos de cisteina
Regiones Box, ricas en
inglés, Janus tyrosine kinases-
conservados, relacionados
prolina, asociadas con
Signal
con puentes disulfuro
la interacción de Janus
intracadena
tirosina-cinasas
Secuencia WSXWS
conservada
Módulos de Fibronectina tipo
III
Transducers
and
Activators of Transcription) es
particularmente
interesante
porque explica un mecanismo
de señalización rápidamente
inducido desde la membrana
hasta el núcleo.
Posterior a
la interacción con su receptor, existe un cambio en la conformación molecular del
mismo, que permite que las Jak cinasas se activen y fosforilen a sus sustratos.
Los sustratos mejor caracterizados son
las proteinas STAT, las cuales son
factores de transcripción latentes que se encuentran en el citosol y que una vez
fosforilados se dimerizan y posteriormente se translocan al núcleo, donde modulan
la expresión de genes, así que dependiendo del tipo de STAT o las combinación
de STATs, será el tipo de citocina que será producido.14, 15 (Tabla 2)(Figura2)
Tabla 2. STAT y citocinas producidas
STAT
Otra vía de activación que utilizan
Citocina
Stat 1 Factor estimulanteIFN-γ
CSF-G.de colonias de
granulocitos. GM-CSF.- Factor estimulante de
colonias
granulocitos
y monocitos.
Stat 1 de
y Stat
2
IFN-α y IFN-Interferon
β
los receptores de tipo I, es la vía de las
Stat 3
Leptina
kinases), particularmente p38 MAPK es
Stat 3
IL-6, IL-11, CSF-G
activada en presencia de leptina y esta
Stat 3 y Stat 4
IL-12
vía también es activada en monocitos en
Stat 5a y Stat 5b
IL-3, IL-5, GM-CSF
Stat 6
IL-4 e IL-13
MAP cinasas (Mitogen activated protein
presencia de
Factor de Necrosis
Tumoral alfa (TNF-α)16 Estos datos son
interesantes porque sugieren que la
leptina
regula
las
respuestas
proinflamatorias al utilizar las mismas
vías de activación que utilizan las citocinas proinflamatorias IL-6 y TNF-α por lo
que algunos autores sugieren que la leptina es un agente endógeno de protección
contra la posible toxicidad ejercida por el Factor Necrosis Tumoral17 Sin embargo
el hecho del que el tejido adiposo tenga la capacidad de producir proteínas que
regulan la ingesta de alimentos, y proteínas que regulan la respuesta inmunitaria,
entre estas últimas destacan proteínas del complemento (Factor D, Factor B y C3),
IL-6 y TNF-α. 18,19 hace que la obesidad sea considerada un proceso inflamatorio
crónico, sistémico de “bajo grado”.18
Figura 2. Vía de señalización
intracelular en receptores de citocinas
de tipo I. Interacción Jak-STAT, con
posterior dimerización de STAT
fosforilado y su translocación a núcleo
para iniciar la transcripción de genes.
Jak.- Janus Kinasas. STAT.- Signal Transducer
and Activator of Transcripción. (Referencias 1014)
Citocinas proinflamtorias y su relación con enfermedades asociadas a la
obesidad
El tejido adiposo tiene la capacidad para producir mediadores solubles, (IL6 y
TNF-α.) 20, que
favorecen la respuesta inflamatoria, de ahí su nombre
(citocinas proinflmatorias), pero cuando se presentan en exceso o en el curso
inapropiado de una respuesta inmunitaria pueden causar daño al propio
organismo.
El TNF-α es el principal mediador en una respuesta de inflamación aguda y
es el responsable de las complicaciones sistémicas en las infecciones severas.
El TNF-α induce la expresión de selectinas,
integrinas y moléculas de la
superfamilia de las inmunoglobulinas en leucocitos y endotelio. Estas proteínas de
membrana son moléculas de adhesión que facilitan el rodamiento, la activación y
la pavimentación de los leucocitos sobre superficie endotelial, facilitando
posteriormente la diapédesis y el reclutamiento de leucocitos a los sitios de lesión.
El TNF-α también estimula a las células endoteliales y a los macrófagos para
secretar citocinas (como IL-1, IL-6 y TNF-α) y quimiocinas
(citocinas con
propiedades quimiotácticas) que tienen la capacidad de inducir la migración
direccional de los leucocitos, regular la adhesión celular, el tráfico y la activación
de leucocitaria, así como el retorno al sitio de activación inicial (homing),
incrementando aún más el reclutamiento celular.21
Las acciones del TNF-α en endotelio son críticas para la respuesta
inflamatoria local, por el incremento en la densidad de moléculas de adhesión que
favorecen la pavimentación leucocitaria y la adhesión plaquetaria. Las funciones
del TNF-α explican la estrecha relación de
la obesidad
con enfermedades
cardiacas,22 el proceso de daño es el siguiente (Figura 3):
a) Daño endotelial: Se origina como consecuencia de un estado inflamatorio
crónico, sistémico de bajo grado, que origina una lesión endotelial crónica,
la cual se puede ver favorecida por otros factores que son sumatorios en el
paciente obeso como hipertensión, tabaquismo, hiperlipidemia, diabetes,
factores hemodinámicos, etc. El tejido endotelial dañado no puede producir
cantidades normales de agentes vasodilatadores como oxido nítrico.
23
En
el microambiente, se genera una mayor la concentración de citocinas
proinflamatorias (TNF-α, IL-1 e IL-6), producidas ahora por los leucocitos
infiltrantes (principalmente macrófagos), que promueven la unión de
plaquetas al endotelio, así como la migración leucocitaria a la íntima del
vaso24 Los macrófagos que invaden la pared liberan enzimas y radicales del
oxígeno que incrementan el daño, causando oxidación de las lipoproteínas
de baja densidad (LDL). La oxidación de las LDL resulta tóxica para las
células endoteliales y esto genera la proliferación de la media del vaso,
resultando en una vasocostricción anormal.
Las LDL oxidadas son
fagocitadas por los macrófagos, los que adquieren el nombre de células
espumosas (foam cells). La producción de radicales libres continúa por lo
que se siguen oxidando LDL, así como dañando la pared endotelial.25 En
este momento, hay una gran cantidad de factores de crecimiento,
angiotensina II, factor de crecimiento de fibroblastos, factor de crecimiento
derivado de plaquetas en la lesión, que favorecen la disminución en la luz
del vaso al promover el crecimiento de células musculares en la íntima y
depósito de colágeno, formando una placa fibrosa. Esta placa hace
totalmente disfuncional al endotelio y puede ser tan grande como para
ocluir la luz vascular26. Si la placa continúa desarrollándose se puede
ulcerar o romper, favoreciendo la adherencia plaquetaria y el inicio de la
cascada de coagulación formando rápidamente un trombo que ocluirá por
completo el vaso dando lugar a isquemia e infarto.
Es importante
mencionar que el control en la dieta puede prevenir el avance en la
formación de la placa ateromatosa.
Figura 3. Progresión del
daño endotelial en
individuos obesos con
inflamación crónica de
bajo grado. TNF.- Tumor
Necrosis Factor. IL- Interleucina,
LDL.- Low density lipoprotein.
Detalles en texto. (Referencias 2126)
El TNF-α también actúa en hipotálamo induciendo fiebre, a través del
incremento en la síntesis de prostaglandinas locales
producción de proteínas de fase aguda como
27
En hígado,
induce la
proteínas del complemento,
proteínas de la cascada de la coagulación y fibrinógeno y proteína c reactiva, esta
última se ha demostrado elevada en adultos obesos lo que apoya la teoría de una
inflamación sistémica crónica durante la obesidad 28 .
La diabetes mellitus tipo II (DM-II) también ha sido otra enfermedad
asociada a la obesidad, se caracteriza por una falla progresiva de las células β
pancreáticas, asociada a resistencia a la insulina
normal de la glucosa34.
que impide el metabolismo
Algunos autores sugieren que la inflamación crónica
explica el progreso y mantenimiento de la DM-II pues han demostrado elevación
en plasma de proteína C reactiva , IL-6 y TNF-α asociándolos con resistencia a la
insulina29 Estos estudios epidemiológicos correlacionan con modelos animales,
donde se ha observado cambios en la homeostasis de glucosa en respuesta a IL630 . En humanos la administración exógena de IL-6 causa hiperglicemia dosisdependiente, así como incremento en el glucacón circulante 31 .
Por otra parte
al TNF-α se le ha asociado con resistencia a la insulina, esta citocina induce la
síntesis de SOCS-3 (Suprpressor of Cytokine Signaling), que son proteínas
inhibidoras de señales de citocinas, en este sentido, TNF inhibe la activación de
STAT 5b inducido por insulina, disminuyendo la fosforilación de los IRS-1 (Insulin
Receptor Substrate 1) y su asociación con una subunidad de fosfatidilinositol-3cinasa, estos datos experimentales sugieren una vía de resistencia a la insulina a
través de la inhibición de la tirosina-cinsa inducida por insulina32 .
Regulación de la respuesta inflamatoria por productos del adipocito.
Se conoce desde hace varios años que una inyección de TNF-α en
animales causa anorexia aguda, pérdida de peso, catabolismo intenso de
músculos y tejido adiposo.
Sin embargo se ha observado que el tratamiento
prolongado con bajas dosis de TNF ocasiona tolerancia.33 Este mecanismo de
tolerancia se encuentra mediado por una red de mensajeros químicos que integra
citocinas y hormonas que previenen al organismo de las consecuencias dañinas
de las reacciones inflamatorias, un nuevo mediador anti-inflamatorio propuesto es
la leptina.
La leptina es uno de los mediadores que son comunes tanto al sistema
inmune como al sistema neuroendocrino.
El papel de la leptina en el sistema endocrino es más evidente en
condiciones como el ayuno, en que la producción de la leptina por el tejido adiposo
disminuye de manera importante, o en relación a la producción de hormonas
sexuales. La testosterona reduce la secreción de leptina, mientras que los
estrógenos incrementan su producción.
La respuesta inmune innata y la leptina.
Habíamos mencionado anteriormente que la leptina podría tener funciones
inmunoreguladoras, esta función ha sido sugerida por el hecho de que la
aplicación exógena de leptina es capaz de revertir los efectos deletéreos de TNF-α
en ratones deficientes genéticamente de leptina35, el mecanismo es el siguiente:
El TNF-α activa el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, el cual disminuye la respuesta
inflamatoria a través de los glucocorticoides.
Tanto la leptina como los
glucocorticoides ejercen una regulación sobre el eje para prevenir las
consecuencias de la respuesta inflamatoria. Además los glucocorticoides elevan
también la concentración de leptina y esta ejerce su función sobre el eje
hipotálamo-hipófisis-adrenal alterando los niveles de glucocorticoides circulantes.
La leptina induce la liberación de la propiomelanocortina (POMC), la cual dará
origen a MSH (Hormona estimulante de melanocitos) y a ACTH (Hormona
adrenocorticotrópica), teniendo ambas hormonas, efectos inhibitorios sobre la
respuesta inflamatoria. Además la activación de este eje regula negativamente la
producción de TNF-α.18 (Figura 4)
Figura 4. Regulación de la
respuesta inflamatoria. OB-R.Receptor de leptina, POMC.Proopiomelanocortina, ACTH.- Hormona
adrenocorticotropica, MSH.- Hormona
estimulante de melanocitos
En la respuesta inmune innata la leptina promueve la activación de la
fagocitosis
en los
macrófagos, la liberación de leucotrieno B4
(LTB4),
ciclooxigenasa 2 (COX2), óxido nítrico, y citocinas proinflamatorias. La leptina
puede inducir la quimiotaxis de neutrófilos e inducir la liberación de radicales libres
del oxígeno (anión superóxido y peróxido de hidrógeno). También de manera
indirecta incrementa la producción del TNF-α. En relación a las células NK, se ha
demostrado que la leptina participa en los mecanismos de desarrollo y activación,
tanto in vivo como in vitro. Es probable que también sea responsable de mantener
la población de las células NK a nivel periférico 14.
Recientemente se ha descrito que la leptina estimula la producción de la
hormona del crecimiento por las células mononucleares de sangre periférica, por
medio de las vías de la activación de la proteína cinasa C (PKC) y del óxido
nítrico. Este es de gran importancia en la homeostasis de la respuesta inmune,
dado que esta citocina-hormona tiene marcada influencia en el control,
sobrevivencia y proliferación de las células inmunes 14.
Leptina y respuesta inmune adaptativa.
Los efectos de la leptina sobre la respuesta inmune adaptativa, se ha
investigado en torno los linfocitos T cooperadores (T CD4+), La leptina muestra
diversos efectos en la proliferación y producción de citocinas tanto en linfocitos T
vírgenes (CD45RA+) como en linfocitos T de memoria (CD45RO+), ambas
poblaciones expresan el gen ORBb. En los linfocitos T vírgenes, la leptina
promueve la producción de IL-2, mientras que muestra mínimos efectos en la
proliferación de los linfocitos T de memoria. La leptina incrementa la expresión de
las moléculas de adhesión VLA2 (CD49b/CD29) e ICAM1 (CD54), posiblemente
por acción del IFN-γ. Un hallazgo interesente que apoya el papel de la leptina en la
respuesta inmune adaptativa se ha demostrado en los ratones ob/ob, en los
cuales hay atrofia del timo. De igual manera la deprivación aguda del aporte
calórico, lleva a una disminución importante de la leptina, acompañada con una
disminución de la hipersensibilidad retardada (mediada por linfocitos T). En estos
modelos se ha visto que la reposición de la leptina reduce la tasa de apoptosis de
las células T en la corteza del timo 14.
Otros datos interesantes están en relación con el metabolismo de la
glucosa. Hay que recordar la homología de la leptina con las citocinas 1L-3, IL-7 e
IL-15, que promueven la toma y metabolismo de la glucosa en los linfocitos; por lo
que sería de esperarse un efecto similar de la leptina. En este órden, se sabe que
la leptina induce la sobreexpresión de transportadores de la glucosa (GLUT1 y
GLUT4) en los linfocitos 14.
En relación a la supervivencia de los linfocitos los efectos a favor de esta
por la leptina, se debe a que esta induce la expresión de las proteínas
antiapoptóticas BCL-2 y BCL-xL. 14
La leptina favorece una respuesta de tipo Th1. En deficiencias del receptor
en ratones ob/ob, hay una producción de citocinas tipo Th2 (IL-4 e IL-10).
Resulta llamativo que la leptina juegue un papel importante en el desrrollo
de la diabetes autoinmune, en ratones no obesos-diabéticos, la administración de
leptina acelera el desrrollo de la diabetes, con una producción local de IFN-γ.
En humanos las mutaciones OB son raras , la frecuencia en obesos se
estima en el orden de 1/250. estos individuos se caracterizan por hiperfagia,
obesidad, hipogonadismo hipotalámico, incremento en la susceptibilidad a
infecciones de tipo oportunista con una disminución de los linfocitos T CD4+,
especialmente los CD45RA+, incremento en la producción de TGF-β, y una
disminución en la producción del IFN-γ. En humanos la administración de leptina
recombinante, revierte las anormalidades inmunológicas.
En cambio un incremento en los niveles de la leptina circulante, se le ha
asociado con estado inflamatorio crónico, tales como endometriosis pélvica,
hepatitis no alcohólica, inflamación pulmonar crónica, nefritis crónica, síndrome de
Behcet, enfermedad de Graves, diabetes tipo I y artritis reumatoide. La relación
entre la leptina y estos estados patológicos no es del todo clara, pero intriga el
hecho de que una disminución importante o deprivación de la ingesta de
alimentos, mejoran las manifestaciones de estas condiciones inflamatorias. Por
ejemplo en la artritis reumatoide el ayuno con la consiguiente disminución de la
leptina circulante, desencadena una respuesta de tipo Th2, hay que recordar que
en los procesos autoinmunes hay una actividad tipo Th1 14.
DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES
En los últimos años la obesidad ha pasado de ser un enfermedad por
exceso en la ingesta calórica a una entidad patológica con características
propias36. Desde el punto de vista molecular, resulta relevante la propuesta de
que el tejido adiposo tenga la capacidad para producir una proteína que regule la
saciedad y la respuesta inflamatoria37 y que una ausencia de la misma, ya sea por
tolerancia o por alguna mutación puntual en la proteína, origine un incremento en
el índice de masa corporal y un estado inflamatorio sistémico que es observable
durante las enfermedades asociadas a la obesidad38. Sin embargo, tenemos que
aceptar que esto no es totalmente cierto para el cien por ciento de los pacientes
obesos39 ni tampoco permite explicar otras alteraciones inmunológicas asociadas
a la obesidad, como la relación asma-paciente obeso. En el asma del obeso, el
estado inflamatorio crónico sistémico colabora para favorecer la hiperreactividad
bronquial, pero no explica el desequilibrio TH1 vs TH2, ya que para que sea
generado el asma, debe de haber un predominio en las citocinas IL-4 e IL-5 que
se asocian a alta producción de IgE y eosinofilia, respectivamente, y que son las
moléculas reguladoras características del asma40. Se ha sugerido que el TNF-α
puede inducir la síntesis de RNAm para IL-4, pero este dato no es suficiente para
explicar el predominio de la respuesta TH2 en ciertos sujetos obesos que tienen
asma40, ya que es la inducción local de TNF y no la sistémica, la que podría estar
relacionada con la síntesis de RNAm.
Por lo pronto existen explicaciones
fisiológicas que podrían sugerir un desequilibrio TH2, los cambios hormonales
durante la obesidad hacen que la androstenediona sufra una aromatización que la
convierte en estrona, mientras que la testosterona cambia a estrógeno dentro del
tejido adiposo42, esto favorece un cambio en el patrón de citocinas, pues los
estrógenos modulan la respuesta inmunológica hacia TH243, este desequilibrio
inmunológico es más evidente en mujeres asmáticas durante las fases del ciclo
menstrual.43 Todas estas observaciones ejemplifican algunos de los hallazgos
encontrados en pacientes obesos asmáticos, pero tampoco son válidas para la
mayoría de ellos.
Los datos anteriores sugieren que las alteraciones inmunológicas
encontradas durante la obesidad se encuentran en una fase muy temprana de
investigación, pero al menos, lo poco que se conoce sobre la respuesta
inmunitaria durante la obesidad permite establecer medidas terapéuticas
preventivas para evitar las complicaciones asociadas a la obesidad mencionadas
en esta revisión.
Finalmente, a pesar de los numerosos estudios sobre el papel biológico de
la leptina, todavía muchos aspectos moleculares y celulares son aun oscuros. Sin
embargo esta dualidad de la leptina en la nutrición y en la respuesta inmune, en
particular con la autorreactiva, la hacen un candidato importante como agente
inmunoterapéutico .
BIBLIOGRAFÍA
1.
Gregoire
F,
Smas
C,
Sook
H.
Understanding
Adipocyte
Differentiation. Physiol Rev 1998; 78(3):783-809.
2.
Brobeck JR. Nature of satiety signals. Am J Clin Nutr 1975; 28(8):
806-807.
3.
Mayer J. Some aspects of the problem of regulation of food intake
and obesity. N Engl J Med 1966 Mar 17;274(11):610-616
4.
Kennedy GC The hypothalamus and obesity. Proc R Soc Med
1966;59(12):1276-1277
5.
Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM
Positional cloning of the mouse obese gene and its human
homologue Nature 1994;372(6505):425-432.
6.
Isse N, Ogawa Y, Tamura N, Masuzaki H, Mori K, Okazaki T,
Satoh
N,
Shigemoto
M,
Yoshimasa
Y,
Nishi
S,
et
al.
Structural organization and chromosomal assignment of the
human obese gene J Biol Chem 1995; 270(46): 27728-27733.
7.
Identification and expression cloning of a leptin receptor, OB-R.
Tartaglia LA, Dembski M, Weng X, Deng N, Culpepper J, Devos R,
Richards GJ, Campfield LA, Clark FT, Deeds J, et al. Cell 1995;
83(7): 1263-1271.
8.
Tomaszuk A, Simpson C, Williams G. Neuropeptide Y, the
hypothalamus and the regulation of energy homeostasis. Horm
Res 1996; 46(2): 53-58.
9.
Kieffer T, Habener J. The adipoinsular axis:effects of leptin on
pancreatic β-cells. Am J Physiol Endocrinol Metab 2000; 278: E1E14.
10.
Bazan JF. Structural design and molecular evolution of a cytokine
receptor superfamily. Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87: 6934.
11.
Murakami M, Narazali M, Hibi M. Critical cytoplasmic region of the
interleukin 6 signal transducer gp 130 is conserved in the cytokine
receptor family. Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88:11349.
12.
Hibi M, Mrakami M, Saito M, Hirano T, Taga T, Kishimoto T.
Molecular cloning and expresión of an IL-6 signal trasducer gp
130. Cell 1990; 63:1149.
13.
*Lee GH, Proenca R, Montez JM, Carroll KM, Darvishzadeh JG,
Lee JI, Friedman JM. Abnormal splicing of the leptin receptor in
diabetic mice. Nature 1996 Feb 15;379(6566):632-635.
14.
Antonio La Cava and Giuseppe Matarese. The Weight of leptin in
immunity. Nature Reviews Immunology.2004 (may); 4: 371-379
15.
*Abbas A, Lichtman A, Pober J. Cellular and Molecular
Immunology. Ed. Saunders. 4a. Edición, USA. 2000, p.235-269.
16.
Zarkesh-Esfahani H, Pockley G, Metcalfe RA, Bidlingmaier M, Wu
Z, Ajami A, Weetman AP, Strasburger CJ, Ross RJ. High-dose
leptin activates human leukocytes via receptor expression on
monocytes. J Immunol 2001; 167(8): 4593-4599.
17.
Takahashi N, Waelput W, Guisez Y. Leptin is an endogenous
protective protein against the toxicity exerted by tumor necrosis
factor. J Exp Med 1999; 189(1): 207-212.
18.
Loffreda S, Yang SQ, Lin HZ, Karp CL, Brengman ML, Wang DJ,
Klein AS, Bulkley GB, Bao C, Noble PW, Lane MD, Diehl AM.
Leptin regulates proinflammatory immune responses. FASEB J
1998;12(1):57-65.
19.
Das UN. Is obesity an inflammatory condition?. Nutrition 2001;
17(11-12): 953-966.
20.
Mohamed-Ali V, Goodrick S, Rawesh A, Katz DR, Miles JM,
Yudkin JS, Klein S, Coppack SW. Subcutaneous Adipose Tissue
Releases Interleukin-6, But Not Tumor Necrosis Factor- , in Vivo.
J Clin Endocrinol Metab 1997; 82(12): 4196-4200.
21.
Jiménez MC, Baez R, Linares M, Chávez R, Lascurain R, Zenteno
E. Avances en el estudio de los mecanismos celulares de
supresión de la respuesta inmunitaria en la tuberculosis. Rev Inst
Nal Resp Mex 2001; 14(1):39-48.
22.
Abbasi F, Brown BW Jr, Lamendola C, McLaughlin T, Reaven
GM., Relationship between obesity, insulin resistance, and
coronary heart disease risk. J Am Coll Cardiol 2002; 40(5): 937943.
23.
John S, Schmieder RE. Impaired endotelial function in arterial
hypertension and hipercolesterolemia: potential mechanism and
differences. J Hypertens 2000; 245 (4): 363-373.
24.
Ross R. Mechanism of disease: atherosclerosis-an inflammatory
disease. N Engl J Med 1999; 340(2): 115-126.
25.
Kita T, Kume N, Ishii K, Horiuchi H, Arai H, Yokode M Oxidized
LDL and expression of monocyte adhesion molecules. Diabetes
Res Clin Pract 1999 ;45(2-3):123-126
26.
Ross R. Atherosclerosis is an inflammatory disease. Am Heart J
1999;138(5 Pt 2):S419-20.
27.
Netea MG, Kullberg BJ, Van der Meer J. Circulating Cytokines as
Mediators of Fever Clin Infec Dis 2000; 31: S178–84.
28.
Visser M, Bouter LM, McQuillan GM, Wener MH, Harris TB.
Elevated C-reactive protein levels in overweight and obese adults.
JAMA 1999; 282(22):131-135.
29.
Yudkin JS, Stehouwer CD, Emeis JJ, Coppack SW. C-reactive
protein in healthy subjects:associations with obesity, insulin
resístanse, and endotelial dysfunction: apotential role for cytokines
originating from adipose tissue? Arterioscler Thromb Vasc Biol.
1999; 19: 972-978.
30.
Sandler S, Bendtzen K, Euzirik D, Wels M. Interleukin-6 affects
insulin secretion and glucose metabolism of rat pancreatic islets in
vivo. Endocrinology 1990; 126:1288-1294.
31.
Tsigos C, Papanicolaou DA, Kyrou I, Defensor R, Mitsiadis CS,
Chousos GP. Dose-dependent effects of recombinant human
interleukin-6 on glucose regulation. J Clin Endocrinol Metab 1997;
82:4167-4170.
32.
Emanuelli B, Peraldi P, Filloux C, Chavey C, Freidinger K, Hilton
D, Hotamisligil G, Van Obberghen E. SOCS-3 Inhibits insulin
signalling and is Up-regulated in response to tumor necrosis factorα in the adipose tissue of obese mice. J Biol Chem 2001;
276(51):47944-47949.
33.
Fraker, DL,
Stovroff MC, Merino MJ, Norton JA, Tolerance to
tumor necrosis factor in rats and the relatioship to endotoxin
tolerance and toxicity. J Exp Med 1988; 168:95-105.
34.
Boden G. Role of fatty acids in the pathogenesis of insulin
resistance and NIDDM. Diabetes 1997; 46:3-10.
35.
Campfield LA, Smith FJ, Guisez Y, Devos R, Burn P. Recombinant
mouse OB protein:evidence for a peripheral signal linking adiposity
and central neural networks. Science 1995; 269:546-549.
36.
Morgan Downey JD Obesity as a disease entity. Am Heart J 2001;
142(6):1091109-4.
37.
Madej T, Boguski MS, Bryant SH. Therading analysis suggest that
obese gene product may be a helical cytokine. FEBS lett. 1995;
373: 13-18.
38.
Moreno LA, Pineda I, Rodriguez G, Fleta J, Giner A, Juste MG,
Sarria A, Bueno MLeptin and metabolic syndrome in obese and
non-obese childrenHorm Metab Res 2002;34(7):394-9
39.
Soderberg S, Ahren B, Eliasson M, Dinesen B, Olsson T The
association between leptin and proinsulin is lost with central
obesity. J Intern Med 2002;252(2):140-148.
40.
Holgate ST. Airway inflammation and remodeling in asthma:
current concepts Mol Biotechnol. 2002; 22(2): 179-189.
41.
Striz I, Mio T, Adachi Y, Heires P, Robbins RA, Spurzem JR, Illig
MJ, Romberger DJ, Rennard SI. IL-4 induces ICAM-1 expression
in human bronchial epithelial cells and potentiates TNF-alpha. Am
J Physiol 1999;277(1 Pt 1):L58-64.
42.
Tantisira KG, Weiss ST. Complex interactions in complex traits:
obesity and asthma. Thorax 2001; 56(SII): ii64-ii74.
43.
Salem ML, Matzuzaki G, Kishihara K. Beta-estradiol suppresses T
cell-mediated delayed-type hypersensivity through suppression of
antigen-preseting cell function and TH1 induction. Int Arch Allergy
Immunol 2000;121:161-169.
44.
Chandler MH, Schuldheisz S, Philips BA, Muse KN. Premenstrual
asthma: the effect of estrogen on symptoms, pulmanry function,
and beta 2-receptors. Pharmacotherapy 1997; 17:224-234.