Download Inmunología y Cáncer

INMUNOLOGIAYCÁNCER.CONCEPTOS
BÁSICOS
Sergio Carrera Revilla
Servicio de Oncología Médica
Hospital Universitario Cruces-Bizkaia
PERSPECTIVA HISTÓRICA
2016
ANTECEDENTES HISTÓRICOS DE LA INMUNOTERAPIA EN
CÁNCER
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Año 1850: se observa disminución del tamaño de lesiones tumorales
cuando estos son infectados. Primera señal de alerta sobre el potencial de
la actividad del sistema inmune frente al cáncer.
En el mismo siglo, Coley observa remisiones espontáneas de sarcomas en
pacientes que desarrollan erisipelas. Coley reproduce esta observación
mediante la inyección intratumoral de cepas vivas o atenuadas de
estreptococo pyogenes y serratia marcescens (toxinas de Coley).
Esta teoría constituye la base posterior del desarrollo del tratamiento con
BCG intravesical.
OBSERVACIONESAFAVORDELPAPELDELSISTEMAINMUNEENELCONTROL
DELCÁNCER
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El cáncer es más frecuente en individuos inmunocomprometidos (VIHtrasplantes).
Virus oncogénicos (VPH, VHB, HHV8).
Se han comunicado casos de mayores respuestas tumorales a diferentes
tratamientos en pacientes que desarrollan enfermedades que tienen una
base autoinmune, donde el sistema inmune está hiperactivo (vitíligo).
Algunos tumores como melanomas, presentan regresiones espontáneas.
Sabemos que una mayor concentración de linfocitos T efectores activados
en el microambiente tumoral se asocian con un mejor pronóstico para el
paciente (TIL = linfocitos infiltrantes de tumor).
HALLAZGOSINMUNOLÓGICOSENPACIENTECONCÁNCER:EVIDENCIAS
ü Presencia de células T específicas antitumorales y de anticuerpos en sangre
periférica de pacientes con cáncer.
ü Presencia de linfocitos infiltrantes tumorales (TILs) CD8 +, CD4 + y células T con
expresión de CD3+à mejor supervivencia.
ü Presencia de células T reguladoras y macrófagos con funciones pro-tumorales à
peor supervivencia.
PAPELDELSISTEMAINMUNE
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Protección: detección de agentes
infecciosos o células tumorales.
Desarrollo de funciones efectoras
para contener o eliminar células
afectadas.
Desarrollo de mecanismo de autoregulación para evitar daños
colaterales a las células sanas.
Desarrollar memoria inmunológica
para que en próximos contactos
con el agente invasor la respuesta
inmunológica se active de una
manera más eficaz.
SISTEMAINMUNEINNATO
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Compuesto de células (macrófagos,
célula dendríticas, células NK y las
barreras epiteliales) y proteínas
(complemento) preparadas para
combatir la infección.
Su respuesta inmunológica es
inespecífica y está programado de
manera innata para atacar.
No tiene memoria.
Por sí solo NO es capaz de generar
una respuesta inmune antitumoral
suficiente cuando un cáncer está
avanzado.
PRIMERALÍNEADEDEFENSAFRENTEALAGRESOR
SISTEMAINMUNEADAPTATIVO
Compuesto de células (linfocitos) y
proteínas (anticuerpos) que, en
condiciones habituales, permanecen
quiescentes, y que se activa tras el
contacto del agente invasor con el
sistema inmune innato.
• Tiene memoria.
• Su respuesta inmune SÍ es específica
y se divide en:
ü a) respuesta inmune humoral
(mediada
por
linfocitos
Banticuerpos)
ü b)
respuesta
inmune
celular
(mediada por linfocitos T específicos).
Su papel en la protección frente al
cáncer es primordial.
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SEGUNDALÍNEA:ATAQUEESPECÍFICOFRENTEALAGRESOR
RESPUESTAINMUNEINNATAYADAPTATIVA
GDranoff Nat Cancer Rev 2004,4:11-22
CLASIFICACIÓNDELINFOCITOST
Th1/2
DESTRUCCIÓN
C.TUMORAL
INHIBICIÓNS.I
ACTIVACIÓNS.I.
LINFOCITOSTCOLABORADORES-HELPER
LINFOCITOSTCITOTOXICOS
ANTÍGENOSTUMORALES
Las células tumorales tienen antígenos que pueden desencadenar la respuesta
inmune:
I. ANTÍGENOS ASOCIADOS A TUMOR (AAT): pueden aparecer en las células normales
pero se sobreexpresan en las tumorales.
• Variantes de proteínas normales resultado de mutaciones de genes.
• Proteínas resultado de la expresión de genes silenciados (antígenos oncofetales).
• Proteínas resultado de la sobreexpresión de genes no silenciados (HER2, MUC1)
II. ANTÍGENOS ESPECÍFICOS DE TUMOR (AET)
• Proteínas resultados de la expresión de genes mutados exclusivos de un tipo de
tumor (β catenina).
• Teóricamente serán los más inmunógenos.
• Íntimamente relacionados con la “carga mutacional somática” y la respuesta a la
inmunoterapia.
PROCESAMIENTOYPRESENTACIÓNDEANTÍGENOALOSLINFOCITOS
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LINFOCITOTà RESTRICCIÓNDECMH
Los linfocitos B son capaces de
reconocer directamente antígenos
solubles por medio de los
anticuerpos que presentan en la
superficie. Reconocen antígenos
nativos.
Los linfocitos T para reconocer el
antígeno
precisan
de
una
presentación del mismo a través
del CMH de la célula presentadora
de antígeno, reconociéndolo en su
superficie a través del receptor de
célula T-RCT. Reconocen antígenos
procesados.
COMPLEJOMAYORDEHISTOCOMPATIBILIDAD– CMH
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ü
ü
ü
ü
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Conjunto de genes cuyas proteínas participan en el reconocimiento celular (a
través de los antígenos) , diferenciando lo propio de lo ajeno.
ALERTA al sistema inmune de la presencia de agentes patógenos mediante la
presentación de péptidos/antígenos derivados de los invasores.
CMH tipo I: presente en todas la células salvo los hematíes, también en células
tumorales.
CMH tipo II: presente en los linfocitos B, macrófagos y otras células presentadoras
de antígeno –CPA.
los complejos CMH-I/antígeno son reconocidos por los linfocitos T CD8+,
desencadenando la respuesta citolítica frente a la célula tumoral.
los complejos CMH-II/antígeno son reconocidos por los linfocitos T CD4+,
estimulando la producción y liberación de diferentes citoquinas que inducen la
proliferación, diferenciación y activación de los otros linfocitos T, linfocitos B y los
macrófagos.
La mayoría de las células tumorales NO expresan moléculas de CMH-II.
Elsistemainmunereconocecélulastumorales
SISTEMADERECONOCIMIENTO-CMH
IDENTIFICACIÓN-ANTÍGENOS
ANTÍGENO
TUMORAL
CMH
MODELODEINMUNOEDICIÓN ENELCÁNCER:3E
PROCESODINÁMICOYBIDIRECCIONALENTREELCÁNCERYELSISTEMAINMUNE
MECANISMOSDEESCAPE ALRECONOCIMIENTOPORELSISTEMAINMUNE
DESARROLLADOSPORELCÁNCER
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MICROAMBIENTE TUMORAL
INMUNOSUPRESOR
Las células tumorales estimulan o fabrican
citoquinas de perfil inmunosupresor, como
IL-10 y TGF-β.
Reclutamiento de células T reguladoras con
expresión constitutiva en su superficie de
CTLA-4.
Incremento de TIL CD8+ con sobrexpresión
de PD-1.
Sobrexpresión de las células tumorales de
PD-L1.
Las células tumorales disminuyen la
exposición de antígenos tumorales à
↓presentación antigénica.
Las células tumorales disminuyen la
expresión de moléculas del CMH tipo I à
↓presentación antigénica.
MODELO DE ACCIÓN BÁSICO DE RESPUESTA INMUNE ESPECÍFICA
ANTITUMORAL
2.RECONOCIMIENTO
PORLACPA
3.PROCESAMIENTODEL
ANTÍGENOYPRESENTACIÓN
ALINFOCITOT
4.ACTIVACIÓN
ESPECÍFICADE
LINFOCITOT
CITOTÓXICO
1.EXPOSICIÓNDE
ANTÍGENOS
TUMORALES
5.DESARROLLODE
RESPUESTA
CELULAR-T
EFECTORA
6.DESTRUCCIÓN
TUMORAL
RESPUESTASOBRELACÉLULATUMORALDEL
LINFOCITOTCITOTÓXICO
ACTIVACIÓN DE LINFOCITO T-ÓRGANOS
LINFOIDES
1. Presentación del Ag al
linfocito T (CMH↔RCT)
2. Señal coestimuladora entre
CPA
y
linfocito
T
(B7↔CD28)
3. Activación ESPECÍFICA de Ag
de linfocito T
LINFOCITO T: FASES FRENTE A LA CÉLULA
TUMORAL
B7
GANGLIOSLINFÁTICOS
TUMOR
CLASIFICACIÓNINMUNOTERAPIA
INMUNOTERAPIA PASIVA; consiste en la transferencia de anticuerpos o células
previamente generadas in vitro que se dirigen contra el tumor. Poseen actividad
antitumoral intrínseca.
Ø Anticuerpos monoclonales (mAbs) antitumorales.
Ø Terapia celular adoptiva T
INMUNOTERAPIA ACTIVA; potencian la actividad inmune del huésped in vivo contra el
tumor. Precisan por tanto de un sistema inmune competente:
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Células dendríticas
Vacunas
Citoquinas inmunoestimuladoras
Inhibidores del metabolismo inmunosupresor
Agonistas PRR/receptor de reconocimiento de patrones
Anticuerpos monoclonales (mAbs) inmunomoduladores (inhibidores de puntos de
regulación de actividad de linfocito T)
PUNTOS DE REGULACIÓN DE LA INHIBICIÓN DE LA
ACTIVIDAD DEL SISTEMA INMUNE-CHECK POINTS
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Existen puntos reguladores de control del equilibrio del sistema inmunológico que
generan una inhibición en su actividad y que son imprescindibles para mantener la
homeostasis y la inmunotolerancia.
Estos puntos de control (check-points) protegen a los tejidos de daños del sistema
inmune cuando está atacando a los patógenos y sirven para mantener la
tolerancia a antígenos propios (prevención de daño autoinmune). Esto se
consigue, principalmente, mediante una regulación a la baja de la activación de los
linfocitos T efectores.
PUNTOSDEREGULACIÓNDELLINFOCITOT
PD-L1
CHECKPOINT
INHIBITORS
INMUNOTERAPIAACTIVA:ANTICUERPOSmAbs
INMUNOMODULADORES
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Interactúan con componente soluble o celular del sistema inmune de manera
directa.
Restauran o potencian una respuesta inmune antitumoral previa porque actúan
sobre los PUNTOS DE REGULACIÓN de la respuesta celular T: CTLA-4 o PD-1/PDL1.
PuntodeRegulaciónCTLA-4:antígeno4dellinfocitoT
citotóxicoCD8+
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CTLA-4 es un receptor que se expresa en la célula T activada. Su función es la de
regular a la baja la activación de las propias células T (inhibición)
CD28 es un receptor que se expresa en la célula T activada. Su función es la de
regular al alza la activación de las propias células T (estimulación)
CD28 y CTLA tienen los mismos ligandos (B7.1 o CD80 y B7.2 o CD86), pero CTLA-4
tiene una mayor afinidad por ellos, por lo que al final, predomina el efecto
inmunosupresor sobre la respuesta celular T.
CONCLUSIÓN: LA INTERACCIÓN B7 ↔ CTLA-4 SUPRIME LA ACTIVACIÓN DE LOS
LINFOCITOS T EFECTORES à INHIBICIÓN DEL SISTEMA INMUNE
CTLA-4:IPILIMUMAB-TREMELIMUMAB
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Anticuerpos monoclonales contra el receptor CTLA-4.
La unión del anticuerpo al CTLA-4 produce un BLOQUEO de este punto ,
impidiendo su unión al ligando B7 y con ello, favoreciendo la activación del
sistema inmune (incremento de Cs T efectoras sobre T reguladoras).
De su mecanismo de acción deriva su efecto contra las células tumorales, pero
también su perfil de efectos secundarios (autoinmunes).
Su mecanismo de acción provoca un cambio en la morfología de las lesiones
tumorales diferentes, en algunas fases, a los producidos por los tratamientos
“clásicos” frente al cáncer (valoración de respuesta).
¿cómoinhibeCTLA-4larespuestacelularT?
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Mecanismo intrínseco: compite
con su homólogo, CD28, por la
unión con su ligando B7.
Mecanismo extrínseco: inhibe
la activación de otras células T
reduciendo la expresión de
CD80 (B7.1) y CD86 (B7.2) en las
CPA, reduciendo su capacidad
de unirse a CD28.
PuntoderegulaciónPD-1:receptordemuertecelular
programada1
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El receptor PD-1 se expresa en células T, células B y células NK.
Sus ligandos son PD-L1 y PD-L2 (ligandos de muerte celular programada),
expresados principalmente en CPA, pero también en los linfocitos T
activados, macrófagos peri tumorales y fibroblastos.
La unión ligando-receptor genera una limitación o inhibición en la
actividad de las células T en los tejidos tumorales (favorece su
apoptosis).
Hay células tumorales capaces de fabricar y liberar estos ligandos
PD-L1 y PD-L2, cuya unión a su receptor genera una inhibición de la
respuesta inmune celular T.
PARADIGMADEPD-1:NIVOLUMAB-PEMBROLIZUMAB
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Nivolumab y pembrolizumab son anticuerpos monoclonales que se unen
específicamente a receptor PD-1.
Al unirse al receptor, bloquea la unión con sus ligandos PD-L1 y PD-L2,
estimulando la actividad del sistema inmune.
De su mecanismo de acción deriva su efecto contra las células tumorales,
pero también su perfil de efectos secundarios (activación del sistema
inmune).
Su mecanismo de acción provoca un cambio en la morfología de las
lesiones tumorales diferentes, en algunas fases, a los producidos por los
tratamientos “clásicos” frente al cáncer (valoración de respuesta).
¿cómoinhibePD-1larespuestacelularT?
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La unión PD-1//L1-L2 genera la
fosforilación de residuos tirosina del
dominio citoplasmático de PD-1 y el
reclutamiento
de
fosfatasas
à
disminución de la fosforilación de
moléculas implicadas en la señalización
del RCT à disminuye la señal de
estimulación del RCT y con ello, la
activación de la respuesta celular T y de
citoquinas.
Incrementa ratio de expresión genes
proapoptosis/antiapoptosis en células T.
NO activa de forma directa las caspasas.
MECANISMODEACCIÓNDELOSmAbs:COMPLEJIDAD
El bloqueo de PD1 NO ES
EQUIVALENTE al bloqueo de PD-L1:
1. PD1 tiene dos ligandos: PD-L1 y PDL2.
2. PD-L1 tiene dos receptores: PD1 y
CD80 (B7.1).
• Combinación de anticuerpos frente a
PD-1 y PD-L1: > eficacia terapéutica.
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BLOQUEOSNOREDUNDANTES
ANTICUERPOS ANTI PD-L1: ATEZOLIZUMAB
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Anticuerpo monoclonal
que se une al PD-L1
expresado en las células
tumorales y en los TILs.
Bloquea
así
su
interacción con los
receptores PD-1 y B7.1,
POTENCIANDO
la
activación de las células
T.
IMPACTOMEDIÁTICO
CONCLUSIONESINMUNOLOGÍAYCÁNCER
ü El sistema inmunitario está compuesto de elementos innatos y adaptativos que
pueden distinguirse por la especificidad y la rapidez de respuesta.
ü Tanto la inmunidad innata como la adaptativa contribuyen a la eliminación de los
patógenos; la inmunidad adaptativa es esencial en la destrucción de las células
tumorales.
ü Los tumores expresan diversos antígenos que pueden ser reconocidos por nuestro
sistema inmune.
ü Los tumores desarrollan estrategias para evitar ser detectados por el S.I,
destacando, entre otras, las derivadas de la inhibición de los linfocitos T citotóxicos
(mecanismos de escape o evasión).
ü El conocimiento de los mecanismos básicos de regulación del S.I. ha permitido el
desarrollo de diferentes estrategias de inmunoterapia con el fin de restaurar o
potenciar la activación de nuestro sistema defensivo frente al cáncer.
MUCHAS GRACIAS-ESKERRIK ASKO