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Esclerosis múltiple: Conceptos
actuales y futuros desafíos
Dr. Jorge Correale
Departamento de Neurología
Instituto de Investigaciones Neurológicas Dr. Raúl Carrea (FLENI)
Buenos Aires, Argentina
¿Qué es la EM?
Es la enfermedad
desmielinizante
autoinmune
más frecuente que
afecta el
sistema nervioso central
¿Desmielinizante?
¿Desmielinizante?
Anatomía Patológica
Anatomía Patológica
Hipótesis Etiopatogénicas
• Existencia de una infección viral persistente
• Proceso autoinmune con pérdida de tolerancia
hacia antígenos de la mielina.
• Presencia de un fenómeno de mímica molecular
entre antígenos virales y proteínas de la mielina.
Virus propuestos como agentes etiológicos
de la Esclerosis Múltiple
• Sarampión
• Paperas
• VS-5
• Rubeola
• CMV
• Influenza A,B
• EBV
• Parainfluenza 1,2,3
• HSV 1,2
• Adenovirus
• Coronavirus
• HTLV-1,2
• HHV-6
• VSR
Evidencias de daño autoinmune en la
Esclerosis Múltiple
• Características anatomopatológicas de la lesión.
• Similitud con EAE y encefalomielitis post-vaccinal.
• Anormalidades de los linfocitos T.
• Anormalidades de Inmunoglobulinas.
• Incremento de la enfermedad luego del uso de IFN-γ
Evidencias de daño autoinmune en la
Esclerosis Múltiple
• Presencia de un background inmunogenético
• Observaciones de la historia natural de la enfermedad:
– Predominancia femenina
– Curso con exacerbaciones y remisiones
– Influencia del embarazo
¿Autoinmune?
Requisitos para el desarrollo de una
enfermedad autoinmune
Genes
T
DC
Autoimmune
disease
B
Environment
Immune
regulation
Ermann and Fathman, Nature Immunology, 2001
¿A quiénes afecta?
Sexo
2F/1M
Edad de inicio
20 - 40 años
Etnia
ALTO riesgo
Bajo riesgo
Secundaria Progresiva
Progresión de la discapacidad
con o sin recaídas sobreimpuestas
Discapacidad
Recaída-remisión
SDA
Tiempo
Interacciones del péptido antigénico con el receptor de
células T y el complejo mayor de histocompatibilidad
Posibles antígenos blanco en la mielina
Dispersión de Epítopes
CELULAS DE MEMORIA
MOG
PLP
PLP
PLP
MBP
PLP
PLP
MOG
PLP
PLP
MBP
MBP
MOG
CELULAS NAIVE
MBP
MOG
MBP
CELULAS ACTIVADAS
Diferenciación de células T
Inducción de moléculas de adhesión
Rol de las metaloproteinasas en la patología
desmielinizante del SNC
Probables sitios de acción de diferentes
fármacos en EM
Fenómenos neuroprotectores en el curso del daño del SNC
Macrophages
TNF-α
•Remove myelin debris
IL- 1
(+)
Neurotrophins and
Growth factors
TNFR2
(+)
Antibodies
Astrocytes
T
• ↑ Ca ²⁺ influx and cystoskeletal changes
• Opsonization myelin debris
• ↓ Caspase-3 activity
• Inhibition NOGO and MAG
Apoptosis
Oligodendrocytes
Neurons
(+)
(+)
(-)
B
Antibodies
Oligodendrocyte progenitors
El resultado final de la respuesta inmune resulta del balance
entre factores pro-inflamatorios y anti-inflamatorios
Factores
proinflamatorios y
neurotóxicos
Citoquinas Th1
TNF
IL-1
Leucotrienos
MMP
NO
Glutamato
Anticuerpos +
complemento
Citotoxicidad
Factores
antiinflamatorios y
neuroprotectivos
Citoquinas Th2
TGF-β
TNF
L-1
PGs
Receptores solubles
TIMP
Antitrombina
BDNF, NTs, GDNF, NGF, LIF
Patogénesis de la disfunción neurológica durante el curso
de la Esclerosis Múltiple
Degeneración axonal
La evolución de la Esclerosis Múltiple
Inflamación
Neurodegeneración
Recaídas
Progresión
Refuerzo post- Gd
Atrofia/ Agujeros negros
Lesiones multifocales sustancia blanca
Mínimo refuerzo post-Gd
Inmunoterapia: No efecto en la progresión
Inmunoterapia: disminución recaídas
Relapsing
remitting MS
EM Brotes
y Remisiones
EM progresiva
Mecanismos de daño axonal
T
CD 4
NO
TNF- V
Glutamate
MMPs
Antibodies + Complement
Macrophages
Microglia
M
M H C C la s s I
CD 8
CD 8+ T cells
Perforine
K+
Na+
N a+
NA+/K+
ATPase
K +
2+
Ca
Ca
CI
Na + /Ca2+
N a v 1 .6
Na
K +
Na+
Ca
2+
(-)
ON
N t yp e C a
c ha nne l
2÷
(+)
AT P
Mitochondria
2+
Axoplasmic
reticulum
Calpain
phospholipases
PKC
O N synthase
Acción de linfocitos CD8+ en el proceso de
degeneración axonal
La vía Nogo
GLIAL CELL
CSPG
MAG
Sema 4D
Nogo- A
OM gp
P 75
NgR
Lingo-1
NEURON
Unknown
receptor
Plexin B1
C
Rho-GDI / GEF
AMP
PKA
Ca
2+
Rho
Rac
Rho activation
Upregulation of Lim - Kinase
P
Cofilin
Actin
Actin dynamics
affected
Growth cone
collapse
La vacunación con Nogo623-640 modifica la
inflamación, desmielinización y pérdida axonal
Lingo 1: Función y Expresión
Inhibición de Lingo-1promueve el crecimiento axonal
Requisitos para el desarrollo de una
enfermedad autoinmune
Genes
T
DC
Autoimmune
disease
B
Environment
Immune
regulation
Ermann and Fathman, Nature Immunology, 2001
Introducción
La Esclerosis Múltiple afecta a
2.500.000 personas en el mundo.
La Esclerosis Múltiple presenta mayor
prevalencia en latitudes al Norte del
Ecuador.
Estudios migratorios demuestran
cambios en la prevalencia de la
enfermedad conforme la edad de
migración.
Variaciones en prevalencia e incidencia
de la Esclerosis Múltiple pueden
explicarse por factores ambientales.
Ascherio A, Munger KL. Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part I:
the role of infection. Ann Neurol. 2007 Apr;61(4):288-99
Factores ambientales asociados a Esclerosis Múltiple
El tabaquismo está asociado con un incremento
del riesgo de padecer Esclerosis Múltiple
Handel AE, Williamson AJ, Disanto G, Dobson R, Giovannoni G, Ramagopalan SV. Smoking and
Multiple Sclerosis: An Updated Meta-Analysis. PLoS ONE. 2011 Jan. 13;6(1):e16149.
El tabaquismo está asociado con la progresión
de la discapacidad en la Esclerosis Múltiple.
Healy BC, Ali EN, Guttmann CRG, Chitnis T, Glanz BI, Buckle G, et al. Smoking and
disease progression in multiple sclerosis. Arch Neurol. 2009 Jul.;66(7):858-864.
Hernán MA, Olek MJ, Ascherio A. Cigarette smoking and incidence of multiple sclerosis.
Am J Epidemiol. 2001 Jul. 1;154(1):69-74.
El tabaquismo está asociado con la progresión
de la discapacidad en la Esclerosis Múltiple.
Handel AE, Williamson AJ, Disanto G, Dobson R, Giovannoni G, Ramagopalan SV. Smoking and
Multiple Sclerosis: An Updated Meta-Analysis. PLoS ONE. 2011 Jan. 13;6(1):e16149.
El tabaquismo interactúa con factores
genéticos y ambientales.
Hedstrom AK, Sundqvist E, Baarnhielm M, Nordin N, Hillert J, Kockum I, et al. Smoking and two human
leukocyte antigen genes interact to increase the risk for multiple sclerosis. Brain. 2011 Feb. 24;134(3):653-664.
El tabaquismo interactúa con factores
genéticos y ambientales.
Simon KC, van der Mei IAF, Munger KL, Ponsonby A, Dickinson J, Dwyer T, et al. Combined effects of smoking,
anti-EBNA antibodies, and HLA-DRB1*1501 on multiple sclerosis risk. Neurology. 2010 Apr. 7;
Incremento del riesgo de Esclerosis Múltiple
luego de padecer Mononucleosis infecciosa.
Handel AE, Williamson AJ, Disanto G, Handunnetthi L, Giovannoni G, Ramagopalan SV. An updated
meta-analysis of risk of multiple sclerosis following infectious mononucleosis. PLoS ONE. 2010;5(9).
Asociación entre respuesta inmune contra EBV y
actividad de la enfermedad en estudios de RMN.
Farrell RA, Antony D, Wall GR, Clark DA, Fisniku L, Swanton J, et al. Humoral immune response to EBV
in multiple sclerosis is associated with disease activity on MRI. Neurology. 2009 Jul. 7;73(1):32-38.
La Hipótesis higiénica
Fleming JO. Multiple sclerosis and the hygiene hypothesis. Neurology 2006;67:2085-2086
Bach JF. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases. N Engl J Med, Vol. 347, No. 12. (2002)
Resultados clínicos
Resultados radiológicos
Caracterización de la producción de citoquinas por
células mononucelares mediante ELISPOT
Caracterización de la producción de citoquinas por
células mononucleares mediante ELISPOT
IL-10
250
TGF- β
300
250
200
200
185
150
150
125
100
100
71
50
57
50
40
31
0
0
0
Infected
0,5
Uninfected
1
Controls
1,5
2
0
0,5
Infected
1
Uninfected
1,5
Controls
2
Resultados clínicos y radiológicos en pacientes con EM infectados por
helmintos y que recibieron tratamiento antiparasitario
Infecciones sistémicas en pacientes con EM
MRI
MRI
Estudios
inmunológicos
Estudios
inmunológicos
Estudios
inmunológicos
Estudios
inmunológicos
Estudios
inmunológicos
ARP
1
2
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
Semanas
Documentación
clínica y
microbiológica de la
infección
Resultados clínicos y radiológicos en pacientes con
EM luego de padecer infecciones sistémicas
Vitamina D como un factor ambiental que puede
afectar la prevalencia de EM.
Existe una reducción del riesgo de desarrollar
EM en asociación con la exposición solar y el
uso de suplementos de Vitamina D (Munger et
al., 2004; van der Mei et al., 2001).
Existe una asociación entre latitud y
prevalencia de EM por un lado, y cantidad de de
luz solar y niveles séricos de Vitamina D en la
población general por el otro.
Un estudio longitudinal realizado entre
pacientes de América del Norte mostró
decremento del riesgo de desarrollar EM en
pacientes cuacásicos con altos niveles séricos
de 25(OH) Vitamina D. (Munger et al., 2006).
Van derMei et al., Neuroepidemiology 2001; 20:168
Resumen efectos Vitamina D
•
Pacientes con EM RR particularmente durante las exacerbaciones presentan niveles
séricos bajos de 25(OH) Vitamina D, y 1,25 (OH)2 Vitamina D, en comparación con
sujetos controles.
•
VDR es inducido por la activación de células T y la presencia de 1,25 (OH)2 Vitamina D.
•
Células T metabolizan 25 (OH) Vitamina D a 1,25 (OH)2 Vitamina D.
•
La Vitamina D posee diferentes efectos inmunomoduladores sobre las células T CD4+:
–
–
–
Inhibe la proliferación de células T CD4+
Incrementa el desarrollo de células secretoras de IL-10 e inhibe el desarrollo de
células productoras de IL-6 e IL-17.
Induce células regulatorias T CD4+CD25+FoxP3+ a través de una vía mediada por
IDO:
•
•
•
Expansión de células CD4+CD25+FoxP3+
Incremento de la apoptosis de células CD4+CD25- sobre células CD4+CD25+
Conversión de células CD4+CD25- en células CD4+CD25+
Preguntas y direcciones futuras
• Posee la Vitamina D un efecto protector en EM?
• Tiene la Vitamina D algún rol en el control de la
progresión de la enfermedad luego que esta
comenzó?
• Los niveles séricos de Vitamina D deben ser medidos
sistemáticamente?
• Los estudios sobre el uso de Vitamina D son aún
limitados:
– Deben realizarse estudios extensos aleatorizados que
permitan saber si los suplementos de Vitamina D
contribuyen a la prevención de EM.
– Se requieren estudios terapéuticos más extensos (fase
II y III).
• La dosis adecuada de Vitamina D debe ser determinada.
• El uso de análogos de la Vitamina D como agentes
inmunomoduladores debe ser explorado.
Colaboradores
Mauricio Farez
Célica Ysrraelit
Marcela Fiol
Wendy Gilmore
María Inés Gaitán