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Parte 1
La EPOC como una enfermedad
inflamatoria
Germán Peces-Barba Romero, Sandra Pérez Rial, Álvaro Girón Martínez
Servicio de Neumología. IIS-Fundación Jiménez Díaz. CIBERES. Madrid
Mecanismos que desencadenan
la inflamación en la EPOC
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad crónica que
se caracteriza por una respuesta inflamatoria anormal del pulmón frente a partículas
nocivas, principalmente el humo del tabaco,
y que a su vez se acompaña de manifestaciones sistémicas. La respuesta inicial que
produce la inhalación del humo del tabaco
consiste en un daño oxidativo, cuya lesión
desarrolla una respuesta inflamatoria (fig. 1)
que inicialmente se desencadena de manera
innata, como sucede con cualquier otro tipo
de agresión. Posteriormente, está estimulada por la liberación de diferentes factores
químicos que potencian la respuesta inflamatoria y, finalmente, dependiendo del tipo
de agresión, se llega a activar la inmunidad
adquirida que, mediada por la participación
de los linfocitos T (LT), sirve para establecer
una barrera física contra la propagación de
la lesión y promover la recuperación del tejido pulmonar dañado (1). Sin embargo, el
equilibrio entre inflamación y reparación no
siempre se mantiene, como sucede en el
caso de la EPOC, donde aparecen procesos
de apoptosis que conducen a un daño pulmonar que no puede ser adecuadamente reparado y a marcados cambios en la arquitectura de las vías aéreas, espacios alveolares
y arterias pulmonares, los cuales suponen el
trasfondo estructural de los cambios funcio-
nales característicos de esta enfermedad.
En este proceso son clave, por tanto, las
respuestas inmunitaria innata y adquirida
desencadenadas, así como la existencia de
un posible mecanismo autoinmunitario que
podría ser el responsable de la perpetuación
de la lesión (2). De hecho, en el 5% de los
pacientes con EPOC que no son fumadores,
la enfermedad parece estar asociada a una
autoinmunidad específica (3). En este sentido, la respuesta inflamatoria mediada por LT
presentes en el pulmón de un fumador, que
persiste incluso durante años después de
cesar el hábito de fumar y que no está presente en los fumadores que no desarrollan
la enfermedad, ha sido identificada como un
componente clave de la EPOC (4).
Daño oxidativo
El humo del tabaco contiene un conjunto de
más de 4.700 compuestos químicos que incluyen altas concentraciones de oxidantes
y de radicales libres. A pesar de que en el
organismo hay una batería de sistemas antioxidantes que controlan la producción de
oxidantes y sus potenciales efectos negativos, la presencia del humo del tabaco altera
ese equilibrio y conduce al sistema a una
situación de estrés oxidativo (5). La primera
línea de defensa contra los oxidantes inhalados está conformada por el fluido de revestimiento del tracto respiratorio, que forma
una interfaz entre las células epiteliales y el
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Módulo 1
Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria
Figura 1. Esquema de la respuesta inflamatoria en la EPOC.
Epitelio respiratorio
Daño oxidativo
Daño tisular
Neutrófilos
Macrófagos alveolares
Células dendríticas
Proteasas
LT CD8+
LB
Destrucción
tisular
Inducción
de apoptosis
LT CD4+
IFN-γ
ENFISEMA
ambiente externo. Este fluido contiene agentes antioxidantes, como el ácido ascórbico,
el glutatión o el ácido úrico (6). Sin embargo,
la exposición al humo del tabaco produce
cambios importantes en la homeostasis del
glutatión, produciendo un descenso en su
concentración, así como en la actividad de
las enzimas involucradas en el ciclo redox
de éste (7). Los componentes del humo del
tabaco atraviesan esta barrera protectora,
produciendo daño en el epitelio debido a un
incremento en su permeabilidad (8). Este aumento en la permeabilidad es importante, ya
que facilita que accedan los productos tóxicos derivados del tabaco y causen daño en
el intersticio pulmonar (7).
Respuesta inflamatoria
La inmunidad innata es una respuesta rápida
e inespecífica, donde las células del sistema
inmunitario reconocen y responden a agentes
patógenos de forma genérica y, a diferencia
del sistema inmunitario adaptativo, no confieren inmunidad ni protección a largo plazo. La
exposición a agentes tóxicos directos, infecciosos y/o ambientales o a productos derivados de la lesión tisular (9), estrés oxidativo o
muerte celular, puede liberar autoantígenos
(10). El sistema inmunitario puede reconocer
estos productos como antígenos extraños y
desencadenar una respuesta inflamatoria
(11). Sin embargo, estos autoantígenos no
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La EPOC como una enfermedad inflamatoria
son suficientes por sí mismos para el desarrollo de una respuesta inmunitaria, sino que necesitan de la participación de los TLR (toll-like
receptors), sensores de las células del sistema inmunitario innato que reconocen los patrones moleculares expuestos por los agentes
patógenos en la superficie de las moléculas
del complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC, major histocompatibility complex) e inician la respuesta inmunitaria frente al tejido
lesionado (12, 13). Esta respuesta inmunitaria inicial desestabiliza la matriz extracelular
del parénquima pulmonar y los productos de
su rotura, como el ácido hialurónico y los biglucanos, que actúan como ligandos de los
TLR (–2 y –4, respectivamente), activan la
vía de transcripción del NF-kB (nuclear factor
kappa-B) (12), induciendo a las células epiteliales a producir mediadores de inflamación,
cuyas funciones van desde la activación de la
respuesta hasta la estimulación de la afluencia de células al pulmón, así como la inducción de la diferenciación y supervivencia de
las células inflamatorias o la proliferación y/o
activación de las células estructurales, contribuyendo de esta manera al remodelado que
tiene lugar en la EPOC. Los mediadores que
orquestan todo el fenómeno inflamatorio se
dividen en citocinas, quimiocinas y factores
de crecimiento; los más importantes se resumen en la tabla 1.
Además de éstos, están las proteasas, que en
función de su estructura bioquímica se clasifican en serinproteasas (elastasa, catepsina-G
y proteinasa-3), cisteinproteasas (catepsinaB, H, K, L y S) y metaloproteasas de matriz
(MMP). Estas últimas, además de proteolizar
uno o varios componentes de la matriz extracelular, también usan como sustrato algunas
quimiocinas, factores de crecimiento y receptores, lo que indica que, además de tener
una función importante en el remodelado
pulmonar, tienen una función reguladora en
el proceso inflamatorio (28). La acción proteolítica, tanto de las MMP como de la elastasa,
genera fragmentos de matriz extracelular que
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pueden ser reconocidos como autoantígenos
por parte del sistema inmunitario, colaborando así a la progresión de la enfermedad (29).
Activación de linfocitos T
La especificidad del antígeno permite la generación de respuestas que se adaptan a patógenos específicos. Este proceso se inicia cuando
las células dendríticas inmaduras alertan al
sistema inmunitario adaptativo de la presencia de estos productos de lesión tisular (30). A
continuación, estas células maduran cuando
los TLR se unen a sus ligandos, y expresan altos valores de moléculas del MHC de clase II,
que se dirigen a los ganglios linfáticos locales,
donde presentan los antígenos a los LT (31).
La expresión de ciertas citocinas por las células dendríticas, como la IL-12 (interleucina 12),
activa el transductor de señal y activador de la
transcripción-4 (STAT4, signal transducer and
activator of transcription-4) e induce a los LT a
diferenciarse a LT cooperadores CD4+ tipo-1
(Th-1, T helper-1), responsables de la amplificación de la señal inflamatoria y que a su vez
producen un grupo de citocinas entre las que
se encuentran IL-6, IL–17A,F e interferón-gamma (IFN-γ). En fumadores con EPOC hay un
marcado aumento de las células dendríticas
maduras en las vías respiratorias periféricas,
que probablemente está relacionado con la
alta expresión en los pulmones de CCL20,
como quimioatrayente de células dendríticas.
Es probable que las células lesionadas, necróticas y apoptóticas de los pulmones de los
fumadores, sean absorbidas por las células
dendríticas maduras que expresan altos valores de moléculas del MHC de clase I, que
presentan los antígenos a los LT citotóxicos
CD8+, linfocitos abundantes en los pulmones
de pacientes con EPOC. Los LT CD8+ pueden
dañar el tejido, bien por una acción citolítica directa o por medio de la secreción de
citocinas proinflamatorias, entre las que se
encuentran el IFN-γ, IP-10 (interferon-inducible protein-10) y MIG (monokine induced by
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IFN-γ). Los LT inactivos no pueden entrar en el
parénquima pulmonar fuera de los vasos sanguíneos, pero, una vez activados por las células dendríticas presentadoras de antígeno,
pueden situarse en el pulmón por medio de
sus receptores de quimiocinas específicos de
tejido. En los pulmones de los fumadores con
EPOC, los LT activos expresan los receptores
de quimiocinas CXCR3, CCR5 y CXCR6 (32).
Los ligandos para los CXCR3 son las quimiocinas CXCL10 y CXCL9, secretadas por los LT,
que aumentan la producción de la MMP-12
Tabla 1. Principales mediadores de la respuesta inflamatoria en la EPOC
Mediador
Célula productora
Función
Referencias
Citocinas
TNF-α
Macrófagos y células epiteliales
Desencadena la respuesta
inflamatoria
(14)
IL-1β
Macrófagos y células epiteliales
Favorece la secreción de
quimiocinas
(15)
IFN-γ
LT CD4+
Activa las vías de proteólisis
(16, 17)
IP-10
LT CD8+
Amplifica la señal inflamatoria
(17, 18)
MIG
LT CD8+
Amplifica la señal inflamatoria
(17, 18)
IL-6
Células epiteliales
Interviene en la expansión de las
células Th-2 y Th-17
(18, 19)
IL-17A,F
LT CD4+
Participa en la liberación de
quimiocinas de neutrófilos e
incrementa la expresión de genes
relacionados con las mucinas
(20)
MCP-1
Macrófagos y células epiteliales
Reclutamiento de monocitos
circulantes a través de la barrera
endotelial y epitelial
(21)
MIP-1α
Macrófagos y células epiteliales
Reclutamiento de monocitos
circulantes a través de la barrera
endotelial y epitelial
(22)
IL-8
Macrófagos y células epiteliales
Quimiotaxis de neutrófilos y
linfocitos
(22, 23)
LTB4
Macrófagos y células epiteliales
Quimiotaxis de neutrófilos
y linfocitos
(24)
GRO-α
Células epiteliales
Quimiotaxis de neutrófilos
(23)
N-αPGP, PGP
Células epiteliales
Quimiotaxis de neutrófilos
(25)
GS-CSF
Macrófagos
Implicado en la supervivencia de
neutrófilos y macrófagos
(26)
TGF-β
Células epiteliales
Favorece la proliferación de fibroblastos e incrementa la síntesis
de colágeno
(27)
EGF
Células epiteliales
Secreción de mucus
(26)
Quimiocinas
Factores
de crecimiento
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La EPOC como una enfermedad inflamatoria
facilitando la destrucción del pulmón. La expresión de estos receptores y de sus ligandos
se correlaciona con la gravedad de la enfermedad (32, 33).
En este punto, la progresión y la gravedad de
la enfermedad están determinadas por la capacidad de las células dendríticas de estimular a los LT. Los LT citotóxicos CD8+ son las
células predominantes en la EPOC, presentes
en las vías respiratorias grandes y pequeñas,
en las arterias pulmonares y en el parénquima pulmonar (34). El número de LT CD8+ en
el pulmón se correlaciona con el grado de obstrucción al flujo aéreo y enfisema, lo que sugiere que estas células causan lesiones tisulares en la EPOC. Cualquier célula que muestre
moléculas del MHC de clase I puede ser diana
de los LT CD8+. Después de un ataque citotóxico, las células diana mueren a causa de
la apoptosis o de la necrosis originadas por
la perforina, granulisina o la granzima-A o B,
que son enzimas proteolíticas liberadas por
los LT CD8+ en los pulmones de los pacientes
con EPOC (35). Por otro lado, los LT cooperadores CD4+ también se encuentran en grandes cantidades en las vías respiratorias y en
el parénquima de los fumadores con EPOC.
Estas células se activan y son oligoclonales,
es decir, clones de LT CD4+ que aparecen en
los pulmones pero no en la sangre, lo que sugiere que su acumulación es el resultado de
la estimulación por antígenos distribuidos por
todo el pulmón (36). El número de LT CD4+
que expresan IFN-γ se correlaciona también
con el grado de obstrucción al flujo aéreo (37),
apoyando la hipótesis de que estas células,
junto con los LT CD8+, desempeñan un papel
importante en la patogenia de la EPOC. La
función efectora de los LT CD4+ está mediada
principalmente por citocinas, que promueven
la migración transendotelial de las células inflamatorias al lugar mismo de la lesión.
El reclutamiento y la activación de las células
inflamatorias, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, LT CD4+, LT CD8+ y linfocitos B (LB)
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progresan a medida que empeora la EPOC
(38). Se ha comunicado la presencia de LB en
los ganglios linfáticos de las vías respiratorias
y en el parénquima, tanto en pacientes con
EPOC como en ratones expuestos al humo
del tabaco (39). La ausencia de productos
bacterianos o virales en los folículos sugiere
que estos LB oligoclonales posiblemente surjan en respuesta a antígenos que proceden
directamente del pulmón (40). Sin embargo,
las infecciones virales y bacterianas podrían
ser importantes en perpetuar el proceso inflamatorio y se consideran como la principal
causa de las exacerbaciones de la EPOC; tales infecciones podrían desencadenar una
respuesta inmunitaria que culmine con un
daño pulmonar añadido.
Se ha comunicado además un aumento importante del número de neutrófilos activados en el esputo y lavado broncoalveolar de
pacientes con EPOC (41, 42), no siendo tan
significativo en las vías respiratorias ni en el
parénquima pulmonar (4). Esto puede reflejar
un rápido tránsito de estas células a través
de las vías respiratorias y parénquima. Secretan serinproteasas, incluyendo la elastasa
neutrofílica, la catepsina-G y la proteinasa-3,
así como MMP-8 y -9, que pueden contribuir
a la destrucción alveolar. Pasan a la circulación pulmonar y se adhieren a las células
endoteliales en la pared alveolar, liberando Eselectina, antes de pasar al espacio alveolar
bajo la dirección de factores quimiotácticos,
que incluyen la IL-8, el leucotrieno-B4 (LTB4)
y quimiocinas CXC, como GRO-α y ENA-78
(epithelial neutrophil activating protein de
78kDa) (43). Estos mediadores pueden derivarse de los macrófagos alveolares y de las
células epiteliales, pero el neutrófilo por sí
mismo puede ser una fuente importante de
IL-8. Los mecanismos celulares que subyacen
a la adhesión neutrofílica y transmigración difieren entre circulación sistémica y pulmonar,
y esto podría otorgar diferentes propiedades
a los neutrófilos que llegan desde los compartimentos alveolares o bronquiales. Puede ha-
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Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria
ber diferencias significativas en los tiempos
de tránsito de los neutrófilos en diferentes
áreas del pulmón que pueden dar cuenta de
la distribución diferencial del enfisema, por
ejemplo, el predominio del lóbulo superior
en el enfisema centrolobulillar. Poco se sabe
sobre la supervivencia y apoptosis de los neutrófilos en las vías respiratorias con EPOC, por
su dificultad de cultivarlos desde muestras
de esputo; esto sugiere que otros factores intervienen en la generación de enfisema. De
hecho, existe una asociación negativa entre
el número de neutrófilos y la cantidad de destrucción alveolar en la EPOC, y los neutrófilos
no son una característica destacada de la
inflamación parenquimatosa en la EPOC. Es
probable que la neutrofilia de las vías respiratorias esté vinculada a la hipersecreción de
moco en la bronquitis crónica; de hecho, las
serinproteasas liberadas por los neutrófilos
son potentes estimulantes de la secreción de
moco por las glándulas submucosas y células
epiteliales. No obstante, el papel de los neutrófilos en la EPOC todavía no está claro. Estos neutrófilos también muestran un aumento en su respuesta que se correlaciona con el
grado de limitación al flujo de aire (44). Así,
el número de ellos presentes en las biopsias
bronquiales y en esputo inducido de pacientes con EPOC se correlaciona con la gravedad
de la enfermedad (41, 45) y con la tasa de
disminución de la función pulmonar (46).
Se sabe que el tabaco tiene un efecto estimulante directo sobre la producción de granulocitos y sobre su liberación desde la médula
ósea, posiblemente mediada por el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF, granulocyte macrophage colonystimulating factor) y el factor estimulante de
colonias de granulocitos (G-CSF, granulocyte
colony-stimulating factor) liberados por los macrófagos alveolares (47), aumentando además
la retención de neutrófilos en el pulmón (48).
La extensión de la infiltración neutrofílica a órganos o tejidos puede evaluarse mediante el
análisis en tejidos o en órganos de la enzima
granular mieloperoxidasa (MPO), como se ha
visto en el sobrenadante del esputo (49). La
evaluación de la MPO es un procedimiento
relativamente sencillo y reproducible para la
estimación de los neutrófilos; sin embargo,
no distingue la MPO de los neutrófilos y monocitos de la actividad de la peroxidasa de los
eosinófilos. En pacientes, la MPO de los neutrófilos o lipocalina (una proteína específica de
los neutrófilos) puede medirse en el líquido de
lavado broncoalveolar o en el esputo como indicador de la actividad de los neutrófilos (50).
Respuesta autoinmunitaria
La inflamación pulmonar existente en la EPOC
grave incluye un gran número de LT CD4+ tipo1 oligoclonales activados (36), de LB (39) y de
LT CD8+, que persisten durante años, incluso
después de cesar el hábito de fumar (40), lo
que sugiere un proceso de autoperpetuación
de la lesión, que es una de las características
de las enfermedades autoinmunitarias. Esta
cadena de episodios sugiere que la respuesta inmunitaria adaptativa en la EPOC, junto
con su persistencia después de dejar de fumar, podría ser debida a una respuesta a autoantígenos. Tras un periodo inicial en el que
esta posibilidad sólo podía plantearse como
hipótesis, se han conocido recientemente los
primeros datos que podrían avanzar hacia la
confirmación de esta hipótesis (2, 51, 52).
Entre ellos, la presencia de anticuerpos antielastina–que se correlacionan con el grado
de enfisema (29)–, el desarrollo de un primer
modelo experimental de formación de enfisema autoinmunitario en ratas obtenido tras
desarrollar anticuerpos frente a células endoteliales –en respuesta a la inyección intraperitoneal de células endoteliales xenogénicas
(53)– o, más recientemente, la descripción
de nuevos autoanticuerpos relacionados con
la EPOC (54). Por lo tanto, hay datos muy significativos que apoyarían la existencia de un
proceso autoinmunitario en el desarrollo de
la EPOC, aunque por ahora se trata de datos
aislados que necesitan confirmación.
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La EPOC como una enfermedad inflamatoria
Apoptosis
Otro mecanismo que también participa en
el proceso de homeostasis y remodelado dependiente de la inflamación es la apoptosis,
que está finamente regulado y es fundamental para el mantenimiento de la homeostasis
del tejido normal; se encuentra en equilibrio
con la proliferación y diferenciación celular.
Está involucrada en el desarrollo de la EPOC
debido a su interacción con la respuesta inflamatoria que tiene lugar, añadiendo una complejidad extra al entramado de procesos que
subyacen a la patogenia de esta enfermedad.
La afluencia, entre otros, de neutrófilos y LT
CD8+ al pulmón contribuye activamente en
los fenómenos de apoptosis (55). Los neutrófilos liberan la elastasa neutrofílica, que se une
a un receptor fosfatidilserina del macrófago y
produce una menor efectividad en la fagocitosis de células epiteliales apoptóticas por parte
de ellos, y contribuye a un mantenimiento del
estado inflamatorio. Por otro lado, la presencia de LT CD8+ puede inducir directamente
apoptosis de células epiteliales alveolares mediante la secreción de ciertas proteasas, como
la MMP-7 entre otras (56). Éstas producen la
destrucción directa de la matriz extracelular,
causando una pérdida de las interacciones
célula-matriz, lo que actúa como señal de inducción de apoptosis. Esta forma de muerte
celular programada inducida por ese desequilibrio célula-matriz se conoce con el término
de anoikis. Estudios recientes han observado
también que la presencia de estrés oxidativo
en los pulmones de los pacientes con EPOC
se correlaciona con bajos valores del factor
de crecimiento del endotelio vascular VEGF
(vascular endothelial growth factor) en estos
pacientes (57). Este factor de crecimiento está
presente de forma abundante en el pulmón
sano y tiene un papel antiapoptótico en las células del endotelio vascular (58).
Remodelado pulmonar
Como resultado de todos estos procesos inflamatorios, el tejido sufre una remodelación
7
de las vías respiratorias pequeñas y alvéolos
que engruesa la pared de dichas vías, lo que
reduce su diámetro, aumenta su resistencia al flujo de aire y destruye los alvéolos al
agrandar los espacios aéreos (59). Diversos
autores han encontrado una relación entre
la inflamación y el grosor de la pared alveolar (60). Este aumento de grosor también se
observó en fumadores con síntomas de obstrucción crónica de las vías aéreas y no así
en fumadores asintomáticos y con función
pulmonar normal, lo que indica la presencia
de una reparación eficaz cuya función sería
preservar la estructura básica encargada del
proceso de intercambio gaseoso en el parénquima pulmonar. Cuando la reparación no es
eficaz, existe un remodelado pulmonar donde
los componentes de la matriz se desorganizan, pierden sus características y su distribución anatómica originales y provocan un cambio en las propiedades elásticas tisulares. La
remodelación del epitelio de las vías respiratorias tras la irritación o lesión pulmonar conduce a un aumento de la proliferación celular
y a un cambio de la proporción de los tipos
celulares específicos. En la EPOC, la obstrucción está principalmente situada en la periferia pulmonar, donde se sitúan las vías aéreas
pequeñas. Además, la pérdida de retracción
elástica que se asocia a la remodelación del
tejido conectivo peribronquiolar provoca una
rotura de las ataduras alveolares constituidas
por los septos alveolares conectados con los
bronquiolos que impedirían el colapso de la
vía aérea. Las alteraciones vasculares también forman parte de los cambios histológicos de la EPOC, como muestra el hecho de la
presencia de LT CD8+ en las arterias pulmonares (61). Además, la evidente expresión del
receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR-2, vascular endotelial
growth factor receptor-2), en el septo alveolar
de las células endoteliales, sugiere que las
células epiteliales de las vías respiratorias
desempeñan un papel importante en la regulación del mantenimiento de la estructura y la
función vascular, así como en la reparación y
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Módulo 1
Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria
la remodelación de las estructuras alveolares
mediante la expresión del VEGF (62). El VEGF
actúa como un potente factor de supervivencia de las células endoteliales, inhibiendo
la apoptosis tanto in vitro como in vivo (63).
Estudiando el tamaño de los espacios aéreos mediante el análisis de la intersección
lineal media, que determina la distancia entre paredes alveolares y, por tanto, el grado
de agrandamiento de los espacios aéreos, se
observa un aumento en los pacientes con enfisema en relación con los individuos sanos.
Bioquímicamente, se han comprobado a su
vez diferencias en el contenido de colágeno
y elastina, con un aumento de colágeno en el
enfisema de tipo centroacinar y una disminución significativa de elastina en los enfisemas
de tipo panacinar y centroacinar graves (64).
Hay una relación entre la gravedad de la
enfermedad y la pérdida de elastina en pulmones con enfisema, y también entre la
expresión de ARN mensajero de elastina
y el tamaño medio de los espacios aéreos
distales, lo que indicaría la existencia de un
proceso de reparación (65). Estos procesos
de reparación pueden ser bioquímicamente
efectivos, es decir, puede que presenten una
cuantificación normal o alta, pero son morfológicamente defectuosos, sin seguir una
distribución arquitectónica regular, con pérdida de la alineación natural de la elastina,
lo que provocaría que la acción de enzimas
elastolíticas pueda ser mayor en estas fibras
defectuosas y que las fuerzas mecánicas del
pulmón puedan romperlas con mayor facilidad. Por otro lado, los colágenos de los tipos I y III están presentes en la capa adventicia de las arterias pulmonares, en el intersticio del árbol bronquial, en el septo interlobular, en la lámina propia bronquial y en el
intersticio alveolar, lugares donde ocurren
todos los cambios en el enfisema. Varios autores han encontrado la existencia de una
asociación entre el enfisema y las evidencias
morfométricas de rotura y reparación de colágeno (66). Los diversos resultados respecto al
contenido de colágeno en el enfisema reflejan
que el remodelado de la matriz es un proceso
dinámico con degradación de colágeno, seguido por un proceso de reparación que lleva
a un incremento de su deposición. Estudios
bioquímicos han demostrado la existencia de
un aumento del contenido de colágeno tanto
en pacientes con enfisema (64, 67) como en
modelos animales de esta enfermedad (68).
Este incremento no significa que la enfermedad se acompañe de fibrosis, pero su presencia, aparentemente paradójica en un sistema
que se define con pérdida de tejido, reflejaría
un fracaso de los sistemas de reparación que
siguen a la lesión y podría justificar que se
planteasen medidas de tratamiento antifibrótico experimental como paso previo a una
posible nueva línea terapéutica dirigida a la
regeneración pulmonar (69).
La inflamación en los distintos
estadios de la EPOC.
Relación entre inflamación
y deterioro funcional
La EPOC se caracteriza por la pérdida progresiva de la función pulmonar (70). En las
fases iniciales, los pacientes pueden permanecer prácticamente asintomáticos a pesar
del deterioro del volumen espiratorio forzado
en el primer segundo (FEV1, forced expiratory
volume), pero progresivamente aumentan
tanto la intensidad como la frecuencia de los
síntomas, con disnea y pérdida de calidad de
vida hasta que originan incapacidad e incluso fallecimiento (71). El proceso inflamatorio
desencadenado en las vías aéreas supone,
en estadios más avanzados, la afluencia de
LT CD8+ (72). Este aumento en el número
de LT CD8+ no sólo se ha observado en las
vías aéreas centrales, sino que también se
incrementan en las vías aéreas periféricas.
Este hecho hace pensar que el infiltrado de
LT CD8+ esté directamente relacionado con
un aumento, a su vez, de la limitación crónica del flujo aéreo que tiene lugar en las vías
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La EPOC como una enfermedad inflamatoria
aéreas periféricas de individuos fumadores
(73). El proceso inflamatorio que se genera
en las vías aéreas también supone un engrosamiento de su pared, que está relacionado
con un aumento de mediadores de fibrosis,
como las citocinas profibróticas, TGF-β (transforming growth factor-beta), IL-13, etc. (60).
Hogg et al. (60) demostraron que en individuos con estadios GOLD-IV el grosor de las
paredes de las vías aéreas era mayor que en
los individuos con estadios más leves de la
enfermedad.
Por otro lado, el desarrollo de enfisema supone la pérdida del epitelio alveolar, deterioro
provocado por la liberación de mediadores
de la inflamación, y la activación de enzimas
proteolíticas, que aceleran el proceso de destrucción tisular dando lugar al agrandamiento
de los espacios alveolares (29). Un ejemplo
de la relación que puede haber entre mediadores de inflamación y pérdida de función
pulmonar es el trabajo realizado por Baraldo
et al. (74) con grupos de pacientes con EPOC
(GOLD I-IV). En su estudio observaron que los
niveles de MMP-2 en los espacios alveolares
eran mayores en individuos con EPOC en estadios avanzados (GOLD III-IV). También existe una relación entre la pérdida de uniones
alveolares con el aumento del grado de inflamación (75).
La inflamación sistémica
en la EPOC
Los pacientes con EPOC también pueden tener asociada una inflamación sistémica que
se expresa por un incremento de células inflamatorias, de citocinas, y un aumento del estrés
oxidativo en la circulación sistémica, aunque,
debido a la heterogeneidad existente en la presentación de esta enfermedad, se sabe que
esta inflamación sistémica no se presenta en
todos los casos (76). La activación de neutrófilos en sangre periférica tiene como resultado
la potenciación de las respuestas migratorias
9
y citotóxicas (77), de expresión de especies
reactivas de oxígeno (ROS, reactive oxigen species) y la expresión de moléculas de adhesión
(78), así como un aumento de la quimiotaxis
y proteólisis extracelular (79). En otros casos,
la participación de los neutrófilos no ha sido
concluyente (80), por lo que las implicaciones
patogénicas de los neutrófilos periféricos no
están del todo aclaradas. Los linfocitos periféricos también tienen en la EPOC una función
alterada, con cambios en la activación de la
enzima nuclear Poli-ADP-Ribosa-Polimerasa
(PARP-1), que podría tener una contribución
patogénica en la enfermedad. Los monocitos
circulantes también están implicados en la
respuesta inflamatoria sistémica presente en
la EPOC. A este respecto, los monocitos aislados de estos pacientes liberan significativamente más MMP-9, IL-6 y MCP-1, y presentan
mayor activación de NFκB que los monocitos
de sujetos control (81).
Se sabe que también puede existir un incremento en los valores de los mediadores inflamatorios circulantes en sangre periférica.
Se describen marcadores de inflamación
sistémica como CRP (C-reactive protein), fibrinógeno, leucocitos, TNF-α (tumor necrosis
factor-alpha), IL-6 e IL-8 (82), así como niveles
elevados de CRP (83) relacionados con la presencia de enfermedad. El deterioro de la masa
muscular detectada en algunos casos de
EPOC se ha relacionado con la apoptosis y con
el estrés oxidativo generado por la respuesta
inflamatoria (84). También se han comunicado
niveles altos de fibrinógeno (85) y de citocinas
proinflamatorias, como IL-6 y TNF-α en sangre
circulante de enfermos con EPOC (86).
El origen de la inflamación sistémica presente en la EPOC no está aclarado. El humo de
tabaco está implicado en el desarrollo de varias enfermedades, incluidas las pulmonares
y las cardiovasculares, y es difícil separar la
participación de estos componentes en la
presencia demostrada de esta inflamación
(77); existen datos de que los fumadores sin
10
Módulo 1
Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria
EPOC pueden llegan a presentar inflamación
sistémica y estrés oxidativo (87, 88) y datos
de que sea la propia enfermedad pulmonar
la que desencadene la respuesta inflamatoria sistémica, aunque no se haya encontrado
correlación entre los niveles de IL-8 y sTNFR
(soluble tumor necrosis factor receptor) en esputo y plasma (89).
Características diferenciales
de la inflamación en EPOC
y asma
Existen diferencias muy marcadas en el patrón de inflamación existente en las vías aéreas entre el asma y la EPOC con diferentes
tipos celulares, diferentes mediadores y diferente respuesta en el remodelado (90). El
sitio preferente de afectación también es distinto, con una mayor participación de las vías
aéreas grandes en el asma y un componente
prioritario de las vías aéreas pequeñas y del
parénquima en la EPOC.
Los cambios histológicos presentes en el
asma pueden presentarse desde las primeras
fases de la enfermedad. En el asma leve y moderado puede detectarse un incremento del
músculo liso de las vías aéreas, junto a una
alteración de su membrana basal, que muestra engrosamiento e hialinización; también,
mayor presencia de eosinófilos y mastocitos
(91). En el asma grave predomina una mayor
hiperplasia e hipertrofia del músculo liso y de
las células caliciformes e inflamatorias, junto
a un mayor engrosamiento de la membrana
basal; aparece la fibrosis subepitelial y hay un
replegamiento epitelial que acentúa el estrechamiento de la luz bronquial (92). Las vías
aéreas de la EPOC presentan, en cambio, un
mínimo engrosamiento del músculo liso bronquial y no tienen alterada la membrana basal.
Sin embargo, poseen un fuerte componente
de fibrosis peribronquial y el parénquima circundante muestra destrucción de las paredes
alveolares propias del enfisema (tabla 2).
Las células inflamatorias características del
asma, mastocitos y eosinófilos, apenas están
presentes en la EPOC y los neutrófilos, característicos en la inflamación presente en la
EPOC, apenas se observan en el asma. Esta
diferenciación celular es consecuencia de la
diferente secreción de factores quimiotácticos
procedente de las vías aéreas del asma o de
la EPOC, a favor de factores quimiotácticos de
los eosinófilos en el caso del asma, principalmente procedentes de las células epiteliales
bronquiales y a favor de factores quimiotácticos de los neutrófilos en la EPOC, producidos
por las células epiteliales y los macrófagos.
Estas últimas células se encuentran elevadas
en ambas patologías, pero con mucha mayor
intensidad en el caso de la EPOC, participando tanto en el reclutamiento de los neutrófilos
como en la liberación de proteasas (tabla 3).
Si diferente es la respuesta inflamatoria innata, también lo es la respuesta inmunitaria
adaptativa con participación de diferentes
subpoblaciones de LT y LB. En asmáticos, hay
un incremento de LT CD4+ con funcionalidad
Th-2 cuando en las vías aéreas de sujetos
normales el patrón es Th-1 (93). El patrón celular Th-2 induce la secreción de IL-4 e IL-13,
que modulan la liberación de IgE (inmunoglobulina E) por los LB, de IL-5, que estimula
la diferenciación de eosinófilos en la médula ósea, y de IL-9, que activa los mastocitos
Tabla 2. Inflamación en asma y EPOC
Respuesta
inmunitaria
Innata
Asma
EPOC
Eosinófilos
Neutrófilos
Mastocitos
Macrófagos
Macrófagos
Adquirida
Linfocitos T
Linfocitos T CD4+
CD4+
Linfocitos T CD8+
Linfocitos B
Linfocitos B
Parte 1
La EPOC como una enfermedad inflamatoria
11
Tabla 3. Remodelado en asma y EPOC
Respuesta inmunitaria
Remodelado pulmonar
Asma
EPOC
Hipertrofia/hiperplasia del músculo
liso
Leve engrosamiento del músculo liso
Hipertrofia/hiperplasia de las
células caliciformes
Hipertrofia/hiperplasia de las células
caliciformes
Engrosamiento de la membrana
basal
No hay engrosamiento de la membrana
basal
Fibrosis subepitelial
Fibrosis peribronquial
Replegamiento epitelial
Destrucción del parénquima
(94). En la EPOC, los LT CD4+ muestran un
patrón de funcionalidad Th-1, pero se han
descrito casos de presencia Th-2, así como
también existen casos de asma con presencia de funcionalidad Th-1 haciendo que la
distinción de los patrones de funcionalidad
Th entre estas dos enfermedades no siempre
quede clara (95). Los principales mediadores
existentes en la EPOC también son diferentes, con predominio de LTB4, IL-8 y TNF-α,
así como una mayor presencia del estrés oxidativo, que también se presenta en el asma
pero en menor intensidad. Existe otro patrón
de funcionalidad de los LT CD4+, se trata del
Th-17, que se ha relacionado con las enfermedades autoinmunitarias y que ha sido detectado tanto en pacientes con asma como con
EPOC, aunque su significado no esté determinado (96). Los pacientes con EPOC muestran
además una elevada presencia de LT CD8+,
más intensa que la de los CD4+, y su número se ha relacionado con la gravedad de la
enfermedad, aunque se desconocen sus vías
de participación (73). Los LB son muy importantes en el asma, porque liberan la IgE específica. En la EPOC también están elevados los
LB, pero su participación en esta enfermedad
no está determinada (26) (tabla 3).
El patrón de inflamación es claramente diferente en el asma y en la EPOC, principalmente
en los estadios leves y moderados de ambas
enfermedades, pero en las fases graves esta
distinción puede no ser tan sencilla, porque los
patrones de respuesta inflamatoria tienden a
asemejarse, en casos de asma con inflamación
neutrofílica y de pacientes con EPOC que muestran inflamación eosinofílica en las exacerbaciones. En el caso de la EPOC, existe además
un porcentaje de pacientes que oscila entre el
10 y el 50, según las series, que muestran un
patrón de reversibilidad en la prueba broncodilatadora. Este grupo de pacientes presenta con
mayor frecuencia una elevada presencia de
eosinófilos en el esputo y plantea la duda entre
hacer un diagnóstico diferencial de asma frente
a EPOC o bien asumir que reúnen características comunes a ambas enfermedades.
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Parte 1
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