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Alergol Inmunol Clin 2004; 19: 101-109 I. Jáuregui Presa, M.A. Tejedor Alonso* Unidad de Alergología, Hospital de Basurto, Bilbao. *Unidad de Alergología, Fundación Hospital Alcorcón, Alcorcón (Madrid) Revisión Asma y factores psicosociales Los factores psicosociales juegan un indudable papel en el asma bronquial, como elemento precipitante de ataques y en el empeoramiento del curso de la enfermedad, sobre todo en el asma refractario y de riesgo vital. Factores como la co-morbilidad psiquiátrica -incluyendo trastornos depresivos y de ansiedad-, alcoholismo y toxicomanías, negación, bajo nivel socioeconómico y otros factores de estrés psicosocial (disfunciones familiares graves, entornos amenazantes, etc) contribuyen a la morbimortalidad del asma en todo el mundo. Una correcta coordinación entre paciente, familiares y servicios sanitarios debe contribuir al menos, a un enfoque individualizado de estos pacientes de riesgo, que permita estrategias de prevención eficaces, individuales y colectivas. Palabras clave: Asma. Factores psicosociales. Asthma and psychosocial factors Psychosocial factors play an undoubtful role in bronchial asthma, as triggering factors and as a worsening condition contributing to morbidity and mortality. Psichiatric co-morbidity (including depression and anxiety disorders), alcohol and drug abuse, denial, low socioeconomic status and other factors of psychosocial stress (such as parental or familiar disfunctions, learning impairment or living in a threatening environment) are some of these factors. These patients on risk must be detected through an adequate, coordinated relationship between patient, family and health services, leading to effective prevention strategies Key words: Asthma. Psychosocial factors. INTRODUCCIÓN Correspondencia: I. Jáuregui Presa. Unidad de Alergología. Hospital de Basurto. Avda. Montevideo 18. 48013 Bilbao. E-mail: jauregui@hbas.osakidetza.net La cuestión del asma desencadenada por factores emocionales como angustia, miedo o tristeza, se conoce desde los trabajos de Maimónides en el siglo XI1, y ya a finales del siglo XIX el anglo-canadiense William Osler llegó a asegurar que existe un "fuerte elemento neurótico" en la mayoría de los casos de asma bronquial2. Dejando aparte esta etiqueta de enfermedad psicosomática, en los últimos años los factores psicosociales en el asma han vuelto a despertar interés en la literatura médica, en varias vertientes: como factores precipitantes de crisis; como posibles factores etiológicos en la génesis y desarrollo de asma; y sobre todo, como "cofactor necesario" en muchos casos de asma refractario y de riesgo vital. Y por otro lado, existen hoy más datos disponibles sobre los posibles mecanismos psico-neuro-endocrino-inmunológicos — 101 I. Jáuregui Presa, et al en gran parte aún desconocidos— que vincularían asma y factores psicológicos. FACTORES EMOCIONALES Y ASMA BRONQUIAL: BASES FISIOLÓGICAS DE CONEXIÓN Los mecanismos que relacionan el asma y el estrés (definido como una alteración del equilibrio orgánico por estímulos adversos internos y externos, físicos, mentales o emocionales) son en realidad poco conocidos, y probablemente incluyen cambios neuroendocrinos e inmunológicos complejos, con liberación de distintas hormonas y autacoides. Por un lado, los factores emocionales pueden provocar hiperventilación. Y como sabemos por el asma inducido por ejercicio, la hiperventilación provoca un enfriamiento y sequedad relativa de las vías aéreas, con cambios secundarios en la osmolaridad de la mucosa que podrían inducir degranulación local de mastocitos y liberación de mediadores como histamina o triptasas, así como generación ulterior de autacoides lípidos y citoquinas proinflamatorias4. Sobre el sistema endocrino, las respuestas emocionales negativas alteran la regulación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA), de forma que lo que define al estrés crónico es la alteración en el ritmo circadiano de secreción de cortisol y un estado de hipo-respuesta relativa del eje HHA, lo que a su vez puede llevar a la hiperproducción de citoquinas proinflamatorias como IL-46 o IL-67. El estrés psicológico se asocia además con alteraciones del sistema inmune que están bien reconocidas, tales como una disminución de la mitogénesis de células T y un incremento de células T CD8 y células NK3, una alteración en la producción de las citoquinas IL-1β, IL-2, IFNγ6, y TNF-α8 y un incremento en el riesgo de infecciones respiratorias, fundamentalmente virales9. FACTORES PSICOLÓGICOS COMO CAUSA PRECIPITANTE DE EPISODIOS DE ASMA Al refererise a los intentos de demostrar el efecto directo de las situaciones estresantes diarias sobre la reactividad de las vías aéreas, existen dos estudios clásicos citados en todas las revisiones: - Long (1958) demostró mejoría de los síntomas crónicos de asma al hospitalizar a niños separándolos de su 102 entorno familiar, y trató de demostrar que la mejoría no se debía a menor exposición a ácaros, esparciendo el polvo doméstico en aerosol en la habitación del hospital y manteniéndolo circulando hasta 12 horas10. - Purcell (1969) separó a los niños de sus padres durante 2 semanas, permitiendo que se quedaran en sus casas cuidados por otra persona; y basándose en criterios clínicos, predijo con exactitud aceptable en qué niños mejoraría el asma al disminuir la tensión familiar11. Desde hace más de medio siglo se ha intentado la provocación intencional de asma en condiciones experimentales, mediante exposición de los pacientes a estímulos emocionales. Se ha estimado que un 15-30% de asmáticos12 pueden sufrir broncoconstricción ante la sugestión con agentes que consideren nocivos, desde determinados estímulos olfatorios, a escuchar discusiones estresantes, o ver imágenes o secuencias de películas cargadas de emociones13. Recientemente, el grupo de Busse realizó pruebas consecutivas de provocación bronquial antígeno-específicas en 20 estudiantes universitarios con asma bronquial atópico en un estudio cruzado en dos fases, durante una fase de alto estrés (semana de exámenes finales), y en fase de bajo estrés (a medio semestre), en el que se demostró que ciertos parámetros mostraban diferencias significativas cuando las pruebas de provocación se hacían en fase de alto estrés, como los recuentos de eosinófilos en esputo, la eosinofilia periférica, o las determinaciones de neurotoxina del eosinófilo, así como las determinaciones de IL-5 tras estimulación de las células del esputo con mitógenos14. Los autores concluyen que el estrés podría actuar como un cofactor importante en la producción de una respuesta de tipo Th2 frente a la estimulación antigénica. FACTORES PSICOLÓGICOS EN LA ETIOPATOGENIA (GÉNESIS Y DESARROLLO) DEL ASMA La hipotética interacción entre factores de riesgo alérgicos e infecciosos y factores de estrés psicológico en el comienzo del asma –más allá de su papel como meros desencadenantes de crisis- es un tema mucho más discutido. Existen estudios retrospectivos clásicos, según los cuales la contribución relativa de dichos factores puede ser de apenas el 10% en los niños, mientras que en los casos de inicio tardío (>45 años) podrían desempeñar un papel más predominante15. Asma y factores psicosociales Recientemente Klinnert et al16 han llevado a cabo estudios prospectivos de cohortes en niños con riesgo de desarrollar asma (hijos de madre asmática), mediante la monitorización continuada de factores fisiológicos y psicológicos en 150 familias desde 1985, en un intento de identificar factores de riesgo para la expresión de la enfermedad. En dicho estudio, se desarrollaron escalas de habilidades parentales (capacidad de los padres para manejarse con el estrés) y se llevaron a cabo entrevistas a domicilio con las familias, 3 semanas después del nacimiento del niño. De acuerdo con estas valoraciones, en 52 familias se detectaron dificultades parentales. Por otra parte, se midieron los niveles de estrés de cada familia usando un inventario de acontecimientos vitales ‘estresógenos’ diseñado para evaluar su impacto entre los miembros de la familia. Así, los investigadores dividieron la muestra en 4 grupos: 1) Alto estrés /paternidad adecuada; 2) Bajo estrés /paternidad adecuada; 3) Alto estrés/ paternidad problemática; 4) Bajo estrés/ paternidad problemática. A la edad de 3 años, usando la información de las historias médicas de los niños, se detectaron episodios de broncospasmo en un total de 57 niños, de los que al menos 14 fueron diagnosticados de asma bronquial. La distri- bución por familias de estos niños fue desigual: combinando las distintas variables estudiadas, sólo 5,3% de los niños en familias de bajo estrés/paternidad adecuada desarrollaron asma a los 3 años, frente a 25% en familias de alto estrés/ paternidad problemática. Para los autores, los resultados sugieren que el estrés es irrelevante en la primera infancia como factor etiológico cuando el riesgo parental es bajo; pero cuando éste es alto, los acontecimientos vitales estresantes podrían interactuar con otros factores etiológicos, incrementando significativamente el riesgo del niño a desarrollar asma. FACTORES PSICOSOCIALES EN EL ASMA REFRACTARIO Y DE RIESGO VITAL Muertes por asma, asma de riesgo vital y factores psicosociales La vertiente de los aspectos psicosociales del asma que ha generado más atención en la bibliografía médica reciente es, sin duda, el papel de estos factores como elemento determinante de mal pronóstico en los asmas de más Tabla I. Muertes por asma y factores psicosociales Estudio País/año n Diseño Factores psicosociales Cochrane British TA Londres/1975 U.K/1982 19 90 Retrospectivo Cohorte R. Sears N.Z./1986 147 Cohorte R. Robertson Australia/1990 165 Cohorte R. Campbell Australia/1994 80 154 ARV Cohorte R. comparativa Marder Wareham Chicago/1992 Norwich/1993 205 24 Cohorte R. Retrospectivo Bucknall Escocia/1999 95 Sedantes en 15/19 Baja adherencia Retraso en pedir ayuda Negativa a pedir ayuda No tomaban medicación Retraso en pedir ayuda Negativa a pedir ayuda Baja adherencia Retraso en pedir ayuda Aislamiento geográfico Problemas psiquiátricos Consultas psiquiátricas Hª psiquiátrica familiar Retraso en pedir ayuda Baja adherencia Relación negros/blancos Factores psicológicos (aislamiento, neurosis, abusos...) Factores psicosociales - Negación - Depresión - Alcoholismo/toxicomanías - Vivir solos - Sucesos vitales estresantes Ref. 53% 54% 29% 36% 37% 37% 23% 15% 12% 15% 22% 21% 56% 31% 5:1 71% 55% 14% 11% 11% 9% 7% 18 19 20 21 22 23 103 I. Jáuregui Presa, et al difícil control, incluyendo el asma inestable y de riesgo vital, y su presencia en muchos casos de muertes por asma17. En la Tabla I se resumen diversos estudios sobre series de muertes por asma, en los que se identificaron distintos factores psicosociales que, en mayor o menor grado, pudieron contribuir al desenlace fatal. En un estudio retrospectivo de 19 muertes por asma en hospitales británicos, 15 de ellos habían recibido sedación previa18. Un estudio de cohortes retrospectivo de la British Thoracic Association de 1982 detectó un alto porcentaje de antecedentes de baja adherencia, y retraso o negativa a pedir ayuda, además de corticofobia y otros factores de riesgo19. Otro estudio similar en Nueva Zelanda demostró de nuevo que un tercio de los pacientes no tomaba medicación, y retraso o negativa a pedir ayuda en más de dos tercios20. Un estudio retrospectivo comparativo en Australia sobre 80 muertes por asma y 154 asmas de riesgo vital detectó factores similares a los estudios previos, así como un porcentaje significativo de antecedentes psiquiátricos personales o familiares21, y otro estudio retrospectivo de Chicago demostró, entre otros factores, una relación 5:1 para la raza negra en mortalidad por asma22. Estudios más recientes llevados a cabo en Escocia sobre cohortes de casos de asma fatal, de nuevo detectan un conjunto de factores psicosociales en dos tercios de los casos de muerte por asma, incluyendo negación, depresión, aislamiento, ocurrencia de acontecimientos vitales estresantes, y alcoholismo u otras toxicomanías23. Un reciente estudio holandés sobre 98 casos de asma de riesgo vital no pudo encontrar mayor prevalencia de enfermedad psiquiátrica en estos pacientes, pero sí demostró que en los pacientes con psicopatología asociada al asma (21%) la utilización de recursos sanitarios fue mucho mayor que en los demás pacientes, sugiriendo que en pacientes con asma grave, la morbilidad y los costes del asma pueden estar más relacionados con la disfunción psiquiátrica asociada que con la severidad del asma per se24. En la Tabla II se expone una relación de estudios sobre series de asma grave o de riesgo vital25-32 en los que de nuevo se identificaron distintos factores psicosociales posiblemente implicados en el mal curso de la enfermedad. De todos los estudios citados, se desprende que varios factores psicosociales están presentes con frecuencia en muchos casos de asma de riesgo vital o de desenlace fatal: - Baja adherencia, o cumplimiento escaso del tratamiento. - Negación, o escasa percepción de los síntomas y de su gravedad. - Morbilidad psiquiátrica, fundamentalmente trastornos de ansiedad –sobre todo los que cursan con ataques de pánico-, y síndromes depresivos. - Situaciones de abuso de sustancias, incluyendo sedantes e hipnóticos, alcoholismo, toxicomanías. Tabla II. Asma grave y de riesgo vital y factores psicosociales Estudio Año n Factores psicosociales Brinke 2001 98 Campbell 1995 77 Sibbald 1989 210 Patterson 1991 10 Fitzgerald 1995 124 Hanania Chetta 1997 1998 120 36 Kolbe 1997 138 Kolbe 2000 77/ 239 controles Trastorno psiquiátrico en 21% Asociación psicopatología/uso recursos sanitarios Prevalencia enfermedad psiquiátrica 43% Negación 57% Prevalencia enfermedad psiquiátrica 38% Asociación baja autoestima-morbilidad Baja adherencia Corticofobia Desorden bipolar, esquizofrenia Trastorno de ansiedad 56% Depresión 19% Psicoterapia previa 33% Bajo nivel socioeconómico Alteraciones psicológicas, hipocondría Poca percepción disnea Bajo nivel socioeconómico Retrasos en tratamiento Alta psico-morbilidad en general No diferencias casos (asma de riesgo vital) / controles (asma agudo no grave) 104 Referencia 24 25 26 27 28 29 30 31 32 Asma y factores psicosociales - Nivel socioeconómico bajo. - Factores de estrés psicosocial. Baja adherencia El cumplimiento escaso del tratamiento afecta a más del 60% de los pacientes con asma bronquial33. El concepto de adherencia no sólo se refiere a la toma de fármacos, sino también a la adopción de medidas generales y de prevención esenciales para el control del asma, y la identificación del paciente no adherente suele ser difícil y depende sobre todo de una buena relación clínica34. Existen también métodos indirectos de apoyo, como el recuento de medicación sobrante, cuestionarios tipo Morinski-Green35 o Haynes36 (Tabla III), niveles séricos de determinados fármacos, pesado de inhaladores, o control de los dispositivos de registro de los inhaladores. Las causas de la baja adhrerencia incluyen el poco conocimiento de la enfermedad por el paciente, la falta de seguimiento periódico por el personal sanitario, el fenómeno de la negación, la escasa percepción subjetiva de síntomas, la complejidad del régimen terapéutico o el temor a los efectos secundarios (corticofobia, etc)... El riesgo de incumplimiento es mayor cuando se asocian trastornos de ansiedad y depresión. Negación y baja percepción de disnea La negación de síntomas es una respuesta maladaptativa a la enfermedad y una estrategia defensiva muy fre- cuente, que rehúye la etiqueta de asma bronquial y que suele asociarse a una percepción subjetiva de la disnea muy disminuída. Los pacientes con una percepción reducida de la disnea muestran un número estadísticamente mayor de visitas a Urgencias, ingresos hospitalarios, crisis asmáticas de riesgo vital y muertes por asma37. Morbilidad psiquiátrica En poblaciones adultas con asma, la prevalencia de trastornos emocionales y de ansiedad es mayor que en los controles38, y por lo que se refiere al asma grave, la morbilidad psicológica se ha estimado como muy alta: trastornos de ansiedad hasta en el 56% y síndromes depresivos en torno al 20%39. Por otra parte, los pacientes con asma moderado y grave son más proclives a estrategias de afrontamiento maladaptativas, y muestran en general niveles mayores de neuroticismo e impulsividad que los pacientes con asma leve40. Además, como señala Adams39, a menudo no es posible determinar si los problemas psicológicos son causa o consecuencia de la gravedad del asma. Abuso de sustancias Tal y como se ha señalado en los distintos estudios recogidos en las tablas I y II, el asma fatal y de riesgo vital se asocia frecuentemente con situaciones de abuso de sustancias, como sedantes e hipnóticos, alcoholismo crónico o politoxicomanías. Tabla III. Métodos para evaluar el cumplimiento de la medicación Test de Morinski-Green35 • ¿Se olvida alguna vez de tomar los medicamentos? • ¿Toma los fármacos a la hora indicada? • Cuando se encuentra bien, ¿deja alguna vez de tomarlos? • Si alguna vez le sienta mal, ¿deja de tomar la medicación? Metodología de Haynes-Sackett36 1º. Comunicación del autocumplimiento, respondiendo a la siguiente pregunta: "la mayoría de los pacientes tienen dificultad en tomar todos los comprimidos todos los días, ¿tiene usted dificultad en tomar los suyos?" 2º Si la respuesta es afirmativa, se pregunta sobre los comprimidos que el paciente ha tomado en el último mes y se aplica la fórmula siguiente: nº de comprimidos tomados por el paciente Porcentaje de cumplimiento (PC) = x 100 nº de comprimidos prescritos por el médico Una vez realizados los cálculos se considera incumplidor el paciente cuyo PC sea <80% (incumplimiento por defecto) o >110% (incumplimiento por exceso) 105 I. Jáuregui Presa, et al Nivel socioeconómico bajo Los estudios llevados a cabo en los países de ámbito anglosajón no demuestran diferencias en la prevalencia de asma bronquial en las clases sociales menos favorecidas, pero sí en la gravedad del asma: Tanto si se observan las tasas de hospitalización41-43, como las tasas de mortalidad por asma44-47, se confirma una correlación positiva con áreas urbanas menos favorecidas y nivel socioeconómico bajo. Varios factores pueden contribuir a esta asociación entre morbimortalidad por asma y pobreza: - Factores de la vivienda: Humedad48, microflora interior, exposición a ácaros, exposición a cucarachas49... - Tabaquismo pasivo y activo. Actualmente, el tabaquismo es más frecuente en clases trabajadoras y en mujeres desempleadas de todas las clases sociales50. - Contaminación exterior e interior (NO, SO2, O3, partículas, etc). - Diferencias étnicas. En muchos países y entornos urbanos, los distritos sociales menos favorecidos son a su vez los de mayor multiplicidad racial, por lo que la mayor prevalencia o mayores tasas de morbimortalidad en razas negra o asiática en algunos estudios22, 39, 42 podría ser un sesgo en relación con factores socioeconómicos. En España, se demostró mediante una encuesta epidemiológica previamente validada una mayor prevalencia de asma y atopia en la etnia gitana en la ciudad de Vitoria, sin relación con las condiciones de las viviendas, pero sin ningún determinante genético concreto demostrado en los polimorfismos estudiados51. - Factores de estrés psicosocial, incluyendo situaciones de analfabetismo o dificultades de aprendizaje (Figura 1), disfunciones familiares o conyugales graves, malos tratos, desempleo y problemas económicos, desplazamientos geográficos e inmigración, o hábitat continuado en un entorno peligroso o amenazante (delincuencia extrema, terrorismo, guerra...). ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS Y DE INTERVENCIÓN PSICOSOCIAL Fig. 1. Registro de peak-flow de paciente de 14 años no escolarizada. El trazo señalado con una flecha es un trazo de ejemplo del personal sanitario que explicó a la paciente cómo rellenar el registro. El resto de los trazos corresponden a los intentos por parte de la paciente de imitar ese primer trazo. (Foto I. Jáuregui). terapias conductistas y psicoanalíticas tales como relajación, modificación de conducta, condicionamiento operativo, terapias familiares y de grupo, psicoanálisis, o incluso técnicas de hipnosis12, todo lo cual pertenece al campo de la Psiquiatría y excede a los propósitos de este artículo. Educación continuada del paciente Los programas de automanejo del asma auspiciados por la SEAIC52 y la SEPAR53 insisten en una información continua sobre la enfermedad y sobre su tratamiento, en una enseñanza correcta de los autorregistros, de forma que éstos permitan detectar precozmente un deterioro, y en un plan de autotratamiento que permita al enfermo una mayor autonomía para actuar lo más rápidamente posible ante un empeoramiento. No podemos olvidar la importancia de Internet en la educación de los pacientes asmáticos, si bien la evaluación reciente de 145 websites demostró que los materiales informativos son muy variables en calidad y contenido y, salvo algunas dignas excepciones, rara vez cumplen con las necesidades de información de los pacientes54. Estrategias para implementar la adherencia Intervenciones psicológicas y conductuales Se han llevado a cabo distintas intervenciones en un intento de minimizar el impacto de los distintos factores psicosociales en el asma de mala evolución, incluyendo 106 Además de establecer un plan de tratamiento por escrito y de insistir en la medición del autorregistro, la adherencia al tratamiento va a depender de una correcta relación clínica, en un ambiente de confianza y empatía, con un régimen terapéutico convenido, según el nivel cultural Asma y factores psicosociales del paciente y lo más sencillo posible55, revisiones periódicas relativamente frecuentes y si es posible con el mismo facultativo, y una relación positiva, sin amenazas sobre los efectos de la no adherencia34. Programas de intervención comunitaria Se han llevado a cabo diversos programas de intervención psicosocial en poblaciones pediátricas y en adultos, con distintos resultados publicados, mejores por lo general en el grupo de niños y adolescentes. En este sentido, en España existe una experiencia muy amplia con las colonias veraniegas para niños asmáticos. En niños de 7 a 14 años con asma moderado-grave, se ha comunicado un cambio significativo en el patrón de hábitos, persistente a los 6 meses de la colonia, y afectando al menos al uso de cámaras (p < 0,0005) y al autorregistro de pico-flujo (p < 0,003)56. Otras intervenciones de diversa complejidad llevadas a cabo en niños y adolescentes en Estados Unidos lograron igualmente parámetros de mejoría en severidad, calidad de vida y reducción de costes de salud. En adultos, los resultados publicados son más dispares. A modo de ejemplo, en Gran Bretaña, el llamado estudio Greenwich -en el que se intentó la educación de grupos de pacientes en el manejo del asma de acuerdo a las directrices de la British Thoracic Association, por medio de enfermeras especializadas y durante un período de tres años-, no demostró eficacia en la mejora de calidad de vida de los pacientes con respecto a antes de la intervención. En España, un estudio prospectivo sobre 73 pacientes con asma moderado-grave a lo largo de 12 meses, no mostró diferencias significativas en calidad de vida, datos funcionales ni adherencia al tratamiento, de los sujetos al programa de intervención frente al grupo control, aunque sí mejor conocimiento de la enfermedad, mejor uso de inhaladores, más eficaces medidas de desalergenización, y menos atenciones médicas urgentes o programadas60. CONCLUSIONES Aunque muy a menudo subestimados por los propios pacientes y por el personal sanitario que los atiende, los factores psicosociales juegan un indudable papel en el asma bronquial, como elemento precipitante de ataques y en el empeoramiento del curso de la enfermedad, y muy especialmente en muchos casos de asma refractario y de riesgo vital. Por otra parte, en los últimos años existen más datos disponibles sobre los posibles mecanismos psico-neuro-endocrino-inmunológicos que vincularían asma y factores psicológicos, en gran parte aún desconocidos. Algunos factores psicosociales que contribuyen a la morbimortalidad del asma son las enfermedades psiquiátricas asociadas, incluyendo los trastornos depresivos y de ansiedad; las situaciones de alcoholismo y toxicomanías; los niveles altos de negación, a menudo asociados con una baja percepción de la disnea; o el bajo nivel socioeconómico y los factores de estrés psicosocial asociados. Es necesario un enfoque distinto y separado de estos pacientes de riesgo, mediante estrategias individuales y colectivas, que deben incluir una correcta coordinación entre paciente, familiares y servicios sanitarios, así como entre los niveles de atención primaria y especializada. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Ferré L. Maimónides: Obras médicas II. El libro del asma. 2ª ed. Laboratorios Menarini, S.A. Barcelona, 1984 2. Osler W. The principles and practice of medicine. YJ Pentland, Edimburgh, 1892 3. von Hertzen LC. Maternal stress and T-cell differentiation of the developing immune system: possible implications for the development of asthma and atopy. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 923928 4. McFadden Jr. ER. Exercise and asthma. En: Allergy, 2nd Edition, ed. por Kaplan AP, WB Saunders, Philadelphia, 1997; Chapter 29: 505. 5. Rosmond R, Dallman MF, Björntorp P. 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