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COMPLICACIONES MOTORAS Y PSIQUICAS EN EL
TRATAMIENTO PROLONGADO CON LEVODOPA EN LA
ENFERMEDAD DE PARKINSON COMPLICADA
José Antonio Molina
Departamentos de Neurología Hospital Universitario "12 de Octubre". Madrid.
En la era prelevodopa se comprobó, que en la enfermedad de Parkinson, como
parte de su evolución natural, podían aparecer fluctuaciones en el estado motor
de los pacientes en forma de episodios de congelación, cinesia paradójica y
empeoramiento del parkinsonismo por el estrés.
En la era postlevodopa, tras una clara y mantenida mejoría inicial de la
enfermedad, se observó la aparición de discinesias y fluctuaciones en el estado
motor de los pacientes que ocurrían en aproximadamente el 50% tras 5 años
de tratamiento y que llegaba a ser del 80% a los 10 años, con una incidencia
anual aproximada de un 10 % de los enfermos parkinsonianos. Se trata pues
de un problema muy frecuente que provoca una severa incapacidad y cuyo
tratamiento es muy dificil.
FLUCTUACIONES MOTORAS
Clasificación clínica
El tratamiento de los pacientes con EP es fácil durante las fases iniciales de la
enfermedad, ya que la gran mayoría de ellos presentan un gran mejoría
mantenida de su función motora a pesar de que la levodopa se administra de
forma intermitente durante tres o cuatro veces al dia. Posteriormente aparecen
variaciones en el estado motor (fluctuaciones), inicialmente con relación con la
ingesta de levodopa (predecibles) y en otras sin que exista aparente relación
(impredecibles).
Existen varias clasificaciones que relacionan las diversas fluctuaciones motoras
con el intervalo desde la toma de levodopa y que también contemplan las
alteraciones psíquicas, tablas 1,2,3. Estas clasificaciones, aunque
aparentemente distintas, son muy semejantes, poseyendo en ocasiones items
comunes o teniendo términos equivalentes así el llamado deterioro fin de dosis
("wearing off" de las clasificaciones de Reley y Lang y de Marsden) es
equivalente a la respuesta de corta duración a la levodopa de la de Obeso y
cols. En esta revisión sólo se tratará de las fluctuaciones motoras de la EP y de
las complicaciones psíquicas relacionadas con la ingesta de levodopa.
Respuesta de larga duración
La ingesta inicial de levodopa produce una importante mejoría de los pacientes
con enfermedad de Parkinson, que se mantiene sin fluctuaciones durante todo
el día, desapareciendo entre 3-10 días después de la interrupción de la
levodopa. Debido a esta "fluctuación" del efecto de la levodopa de tan larga
duración los pacientes en la práctica se mantienen estables durante todo el dia.
Este tipo de respuesta puede aprovecharse para conseguir una mejoría
semejante a la obtenida tras la administración habitual de levodopa en varias
tomas al día, si la levodopa se administra en una dosis ligeramente superior
una vez cada 3 días. Este tipo de respuesta es responsable de
aproximadamente 30-50 % de la mejoría obtenida con levodopa en los
pacientes con enfermedad de Parkinson. La duración de este tipo de respuesta
es inversamente proporcional a la gravedad de la enfermedad, siendo más
corta en los pacientes más graves, que son generalmente los de mas larga
evolución.
Respuesta de corta duración
La mayoría de los enfermos, tras varios años de repuesta estable durante el
dia, comienza a sentir acinesia matutina antes de la toma de la primera dosis
de L-dopa, que suele ser el síntoma más precoz de la aparición de este tipo de
respuesta. Con el paso del tiempo el efecto de la levodopa dura menos de 3
horas y el enfermo comienza a presentar un sumatorio de respuestas de corta
duración, no obteniéndose dicha respuesta hasta que transcurren 30-60
minutos desde la toma del fármaco.
Las fluctuaciones de corta duración, según Nutt y cols. pueden clasificarse
como:
Fluctuaciones predecibles, son las llamadas "wearing-off" en las otras
clasificaciones. Este tipo de respuesta consiste en oscilaciones en la movilidad
de los pacientes con EP que guardan un estrecha relación temporal con las
dosis de levodopa. Con frecuencia los períodos de buena movilidad se asocian
a discinesias.
Fluctuaciones impredicibles. Este tipo de respuesta equivale a los fenómenos
"On-Off" de las otras clasificaciones. Al menos el 15 % de los pacientes
desarrollan este tipo de fluctuaciones. Estas no tienen ninguna relación
aparente con la dosis de L-dopa, caracterizándose por oscilaciones entre la
movilidad y la acinesia, y asociarse frecuentemente a discinesias y a
fenómenos como taquicardia, sudoración profusa o distonía dolorosa. La
aparente ausencia de relación de este tipo de fluctuaciones con la dosis de Ldopa puede desaparecer si se observa al paciente de forma cuidadosa y se
controlan las dosis del fármaco.
Con respecto a la respuesta de corta duración sabemos que : (A) Su duración
es proporcional a la dosis, así mayores dosis producen respuestas de duración
mas prolongada; (B) La respuesta se hace más corta con el empeoramiento de
la enfermedad; (C) La magnitud de la respuesta (diferencia entre las
puntuaciones motoras previas y durante respuesta motora a levodopa y
apomorfina) son menores al principio del tratatamiento que en el transcurso de
la enfermedad (15,17); (D) La latencia de la respuesta es menor en los
pacientes con fluctuaciones que en los pacientes que nunca han sido tratados
o los que son estables.
Factores de riesgo
La patogenia de las fluctuaciones motoras es desconocida. Existe un debate
sobre si se relacionan con la progresión de la enfermedad o con la duración del
tratamiento con L-dopa , pero generalmente se acepta que existen una serie de
factores de riesgo que las hacen más frecuentes.
La edad de comienzo de la EP parece ser un factor de riesgo claramente
aceptado, especialmente si la enfermedad comienza antes de los 40 años.
La severidad de la enfermedad es otro de los factores de riesgo más
importantes, apareciendo las fluctuaciones con más frecuencia en los paciente
con EP de mayor severidad.
La duración del tratamiento con L-dopa y las dosis máximas de levodopa
parecen otros factores de riesgo bien establecidos , pero existen trabajos
contradictorios a este respecto que sugieren que la introdución precoz del
tratamiento con levodopa es independiente de la aparición de fluctuaciones . Es
interesante destacar que parecen existir subgrupos de pacientes en las que su
EP cursa de forma especialmente benigna, no presentando fluctuaciones
incluso en la segunda década de evolución.
Fisiopatología
La manifestaciones clínicas de la EP aparecen cuando se han perdido entre el
60-80% de las neuronas de la sustancia negra y hay una reducción del 90% de
la dopamina estriatal . Estudios con PET han mostrado una disminución de la
captación y acúmulo estriatal de fluorodopa, lo que probablemente significa una
disminución de la capacidad de las terminaciones nigroestriatales
supervivientes para acumular levodopa. Sin embargo en las estadios iniciales
de la enfermedad esta capacidad de acúmulo es probablemente suficiente y
por eso el tratamiento con dosis intermitentes de levodopa produce un
respuesta estable y mantenida.
Con la progresión de la enfermedad la dopamina sintetizada a partir de la
levodopa se acumula en el citoplasma de las neuronas no dopaminérgicas
liberándose por simple difusión, sin relación con el ritmo de descarga neuronal,
por lo que la vida media de la dopamina cerebral se acorta y se hace
dependiente de la vida media de la levodopa plasmática, originándose así
concentraciones anómalas de dopamina en las áreas más denervadas.
Probablemente esta alteración "presináptica" explique el hecho de que tras
suspender una infusión de levodopa con la que se había conseguido una
respuesta buena repuesta motora, el tiempo de reaparición de la
sintomatología parkinsoniana sea menor en los pacientes con fluctuaciones tipo
"wearing off" y "on-off", que en los pacientes nunca tratados y estables.
Existen también mecanismos farmacodinámicos postsinápticos implicados en
la produción de las fluctuaciones. Así la respuesta a la apomorfina- un agonista
D1 y D2, que atraviesa la barrera hematoencefálica con gran facilidad- está
acortada en los pacientes con enfermedad más avanzada y con mayor
duración del tratamiento con levodopa . La disminución de la dosis de infusión
de levodopa necesaria para producir discinesias es menor en pacientes con
"wearing off" y "on-off" que en los pacientes nunca tratados y estables,
manteniéndose sin embargo la dosis mínima requerida para evocar una
respuesta antiparkinsoniana, lo que de nuevo sugiere un papel patogénico de
los modificaciones postsinápticas en las fluctuaciones.
La absorción, distribución, eliminación y vida media plasmática de la levodopa
son semejantes en los pacientes tratados de novo, estables y con
fluctuaciones. Este hecho hace que la contribución de los factores
farmacocinéticos periféricos en la fisiopatología de las fluctuaciones motoras
sea escasa. Sin embargo, dado que estos factores pueden condicionar su
biodisponibilidad dentro del sistema nervioso central, pueden tener importancia
en el tratamiento, como veremos posteriormente.
Tratamiento
El tratamiento de las fluctuaciones motoras relacionadas con la ingesta de
levodopa es difícil, las medidas encaminadas a potenciar el efecto de la
levodopa son útiles para el control de los distintos tipos de fluctuaciones
motoras. Dichas medidas están resumidas en la tabla 4. En la tabla 5 se
mencionan las estrategias farmacológicas más habituales para cada tipo de
fluctuación motora.
La fragmentación de la dosis total diaria repartida en mayor número de tomas
es un tratamiento útil, especialmente indicado en pacientes que presentan
fluctuaciones de tipo "wearing-off". Sin embargo la aministración de dosis
individuales menores no siempre permite conseguir el umbral para obtener una
respuesta adecuada, lo que obliga a aumentar la dosis total diaria. Esta
fragmentación puede conducir en ocasiones a utilizar dosis individuales
inadecuadas para conseguir una repuesta motora satisfactoria para el paciente
por lo éste puede tomar otra toma de nuevo ineficaz, siendo este hecho
importante en el desarrollo del fenómeno "on-off" o fluctuaciones no
predecibles.
La levodopa de acción retardada es otra posible estrategia, pues dada su
mayor vida media, permite ofrecer dopamina de modo más uniforme al cerebro.
La biodisponibilidad de estos preparados oscila entre el 60% y el 80%, por lo
que si se utilizan sustituyendo a la levodopa estándar debe aumentarse la dosis
de levodopa en un 20-50%. Varios estudios han demostrado la eficacia tanto
del Sinemet CR como del Madopar HBS en la reducción del tiempo "off" de las
fluctuaciones motoras de tipo "wearing-off", y en el control de la acinesia
nocturna y matutina. El efecto sobre las fluctuaciones de tipo "on-off" erráticas
no es tan óptimo y se describen empeoramientos en las pesadillas,
alucinaciones, cuadros confusionales y discinesias inducidas por levodopa. En
resumen la combinación de levodopa estándar y retardada es útil en muchos
pacientes con fluctuaciones simples y puede serlo en algunos con fluctuaciones
tipo "on-off".
La solución de levodopa en polvo mezclada con ácido ascórbico que mantiene
una concentración estable de levodopa si se mantiene en la nevera, al menos
durante un día, es una forma de mejorar la absorción de levodopa. Según
varios estudios, y la propia experiencia de los autores, algunos pacientes con
fluctuaciones "on-off" erráticas y discinesias severas pueden mejorar su
situación funcional disminuyendo su tiempo en "off" y la intensidad de las
discinesias. De manera semejante actúa el Madopar "dispersable", otra forma
de hacer más soluble a la de levodopa, que parece especialmente útil para los
pacientes cuyas fases de inmovilidad ocurren tras la comida del mediodía. De
forma ocasional se han utilizado las infusiones enterales de levodopa en
pacientes con fluctuaciones motoras resistentes, consiguiendo una importante
y prolongada reducción de los períodos "off", pero dicha vía de administración
es incómoda para el enfermo por la irritación local causada por la sonda.
Además del posible efecto neuroprotector, algunos inhibidores de la
monoaminooxidasa B (IMAO-B) podrían ser teóricamente útiles en el control de
las fluctuaciones motoras debido a la disminución de la degradación de
dopamina. Algunos estudios han demostrado que el deprenil disminuye el
tiempo en "off" de las fluctuaciones tipo "wearing-off" cuando se asocia a
levodopa estándar, aunque el efecto es modesto.
Inhibidores de catecol-ortometil-transferasas (COMT). Las COMT constituyen la
segunda vía metabólica de la dopamina (con producción de 3-ortometildopa), y
sus inhibidores (tolcapone, entacapone, nitecapone) disminuirían también la
degradación de ésta, aumentando su biodisponibilidad en aproximadamente un
40%. Tohgi y cols. (70) han descrito que el inhibidor de COMT tolcapone
disminuye los niveles del metabolito 3-O-metildopa y aumenta los niveles de Ldopa y de dopamina en plasma y líquido cefalorraquídeo. Varios estudios han
demostrado que los inhibidores de la COMT, en especial tolcapone y
entacapone, aumentan la duración de la respuesta motora a dosis individuales
de levodopa y disminuyen el tiempo en "off" de las fluctuaciones motoras, por lo
que parecen útiles para su tratamiento.
Agonistas dopaminérgicos orales. La bromocriptina puede ser eficaz para el
tratamiento de las fluctuaciones motoras de la EP, pero sus efectos
secundarios como cuadros confusionales y alucinaciones son frecuentes, y con
el paso del tiempo se produce una aparente disminución del beneficio.
La pergolida también es eficaz en el control de las fluctuaciones motoras y
aunque algunos autores han sugerido que su eficacia para el tratamiento de
esta complicación es superior a la de la bromocriptina, otros creen que su
eficacia es similar a la de otros agonistas dopaminérgicos. También se ha
descrito disminución en mayor o menor grado de la duración de los períodos
"off" con otros agonistas dopaminérgicos como lisurida, cabergolina y ropinirol.
Los agonistas dopaminérgicos parenterales como la lisurida administrada por
vía subcutánea o intravenosa mediante bombas de infusión disminuyeron la
duración de los períodos "off", pero originaron numerosos efectos secundarios
psiquiátricos, por lo que se suspendió su comercialización.
La apomorfina por vía subcutánea es util para el control rápido de los períodos
"off" de fluctuaciones motoras severas , manteniéndose dicha utilidad tras 5
años de tratamiento en muchos pacientes, pero no son infrecuentes los efectos
secundarios como nódulos subcutaneos, lo que puede llevar a su abandono.
Otras vías de administración de la apomorfina, como la intranasal, sublingual y
rectal pueden ser alternativas útiles y más cómodas que la vía subcutánea. La
apomorfina dado que es un potente emético debe coadministrarse de forma
sistemática domperidona.
Dieta de redistribución proteica. La redistribución proteica consiste en la
administración de la mayor parte de proteínas de la dieta en la cena. Su
objetivo sería evitar la competición que ejercen los aminoácidos de cadena
larga de la dieta con el paso a través de la barrera hematoencefálica de la
levodopa. En España se han diseñado 2 modelos de dieta adaptadas a
nuestros hábitos dietéticos. En varios estudios se ha demostrado que si se
sigue la dieta de forma estricta es posible obtener una importante disminución
del tiempo en "off", incluso en pacientes con fluctuaciones "on-off" erráticas y
que parece mantenerse a largo plazo. Sin embargo, es frecuente que se
produzcan un aumento concomitante de las discinesias, que puede controlarse
disminuyendo la dosis de levodopa, y un empeoramiento de la acinesia
nocturna.
Vacaciones farmacológicas ("drug-holidays"). En 1972, Sweet y cols.
publicaron un estudio en el que sugerían que la supresión temporal de la
levodopa podría mejorar la respuesta a dicho fármaco en algunos pacientes
con fluctuaciones motoras severas o efectos secundarios psiquiátricos,
posteriormente, Nutt y cols. encontraron que un período breve de vacaciones
farmacológicas en este tipo de pacientes mejoraba la respuesta motora a
infusiones de levodopa, lo que posiblemente se deba a una "resensibilización"
de los receptores dopaminérgicos. Desgraciadamente, el tiempo de mejoría no
suele ser superior al año. Además, la supresión brusca de levodopa no es una
medida inócua ya que puede producir tromboflebitis, embolismo pulmonar,
infecciones respiratorias, hipertermia, cuadros confusionales e incluso
síndrome neuroléptico maligno.
Otras medidas. La mejoría de la evacuación gástrica - por ejemplo con
cisapride- disminuye la metabolización de la levodopa por dopa-decarboxilasa
presente en la mucosa gástrica, lo que aumenta la biodisponibilidad del
fármaco y puede mejorar las fluctuaciones. La supresión de los anticolinérgicos
(si se usan concomitantemente), alcalinización del jugo gástrico e ingesta de la
medicación fuera de las comidas también serían útiles en este sentido . Las
dietas ricas en fibra insoluble, al mejorar el estreñimiento, también aumentan la
biodisponibilidad de la levodopa. El neuroléptico atípico clozapina puede
también mejorar los síntomas parkinsonianos como las fluctuaciones motoras.
Actualemente la cirugía, la estimulación cerebral profunda y los transplantes
neuronales son otras estrategias posibles y probablemente útiles y disponibles
en la actualidad.
FLUCTUACIONES PSIQUICAS
Existen 3 circuitos que relacionan los ganglios basales con zonas corticales
involucradas en la conducta y funciones cognitivas: (A) Córtex prefrontal
dorsolateral- caudado dorsolateral; (B) Córtex lateral orbitofrontal- caudado
ventromedial; (C) Córtex cingular anterior - el llamado estriado ventral
compuesto por núcleo accumbens, tubérculo olfatorio e islas de Calleja. Estos
tres circuitos se proyectan posteriormente al globo pálido y tálamo para volver a
conectarse con las zonas de origen. Estudios experimentales en los que se
realizaron lesiones y registros neuronales en ganglios basales de animales
mostraron alteraciones en tareas que requieren una correcta percepción
espacial y discriminación visual.
Las lesiones del circuito prefrontal dorsolateral producen alteraciones en las
funciones ejecutivas (planificación, iniciación, monitorización y control de
conducta dirigida a metas), programación motora y pérdida de flexibilidad del
pensamiento. Las lesiones del circuito lateral orbitofrontal producen
alteraciones de la personalidad: desinhibición e irritabilidad y las lesiones del
cingular anterior causan apatía y disminución de la iniciativa.
Así no es de extrañar la presencia de alteraciones psíquicas y cognitivas en la
EP.
Además de las fluctuaciones motoras la EP es capaz de producir fluctuaciones
psíquicas y vegetativas. La enfermedad produce alteraciones
neuropsicológicas, demencia, depresión y alteraciones del estado de ánimo.
Depresión. Afecta al 50 % de los pacientes con EP y se asocia a un
disminución de ácido 5-hidroxiindol-acético en LCR de estos pacientes con
respecto a los parkinsonianos no deprimidos. Las fluctuaciones en el estado de
ánimo se relacionan con los períodos "on-off" motores, presentando un mejor
estado de ánimo y una menor ansiedad en los períodos "on" con respecto a los
"off", pero sorprendentemente los peores momentos para los pacientes son
aquéllos en los que presentaban un estado "on" con discinesias. En otro
estudio en el que se infundieron levodopa intravenosa y placebo a pacientes
con fluctuaciones motoras, se comprobó una exquisita relación entre la dosis
infundida y los efectos sobre el estado de ánimo y la ansiedad, con clara
mejoría de la depresión y reducción de la ansiedad tras la infusión, aunque
curiosamente la mejoría no era uniforme mejorando primero el ánimo y
posteriormente la ansiedad.
La depresión se asocia con gran frecuencia a ataques de pánico, que son
frecuentes, ocurren en pacientes con levodopaterapia crónica y pueden ser
considerados como otra manifestación del período "off".
La fisiopatología de estas alteraciones no es bien conocida, pero se sabe que
la serotonina, en cerebro de rata, es capaz de inhibir tónicamente a las células
del área tegmental ventral y de la zona compacta de la sustancia negra y que
los fármacos serotoninérgicos mejoran las fluctuaciones motoras, produciendo
en ocasiones parkinsonismo por lo que una relación entre las alteraciones del
estado de ánimo y la EP parece razonable.
Hipomanía. Sucede entre el 1.7-12 % de los pacientes con EP tratdos con
levodopa y/o bromocriptina, y puede fluctuar y presentarse en los períodos "on"
sin que necesariamente se acompañe de depresión en los períodos "off" de
estos pacientes. En ocasiones se presenta asociada a alteraciones sexuales
durante el período "on", que desaparecen durante el "off" . El hecho de que la
apomorfina produzca también un cuadro de hipersexualismo, sugiere que la
dopamina tiene un papel importante en estos trastornos.
Alteraciones cognitivas. Los pacientes parkinsonianos presentan con gran
frecuencia alteraciones cognitivas en múltiples pruebas neuropsicológicas,
cuyo nexo común parece ser un defecto en la llamada función ejecutiva, la
capacidad para planear, organizar, ejecutar y regular una conducta dirigida a
un fin. No hay datos firmes sobre si el estado cognitivo de los pacientes sufre
fluctuaciones en relación con el tratamiento con levodopa. Así algunos autores
encuentran empeoramiento de las pruebas neuropsicológicas en los períodos
"off", otros no encuentran fluctuaciones y otros describen resultados mixtos con
mejorías en algunas pruebas en el período "on" y de otras en el "off".
Recientemente se ha demostrado que el efecto de la levodopa sobre las
alteraciones cognitivas es distinto entre pacientes estables y con fluctuaciones
de tipo "wearing-off", siendo la ejecución de algunas pruebas cognitivas peor
en este último grupo.
Tabla 1. Complicaciones tardías de la levodopaterapia; modificado de
Riley y Lang.
A) Relacionadas con el tratamiento farmacológico.
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1. Pérdida de eficacia.
2. Discinesias.
o Distonía.
o Matutina
o Del período "off"
o De pico de dosis.
o Corea-atetosis
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o De pico de dosis (I-D-I).
o Del período de beneficio ("square wave")
o Difásicas (de comienzo y fin de dosis; D-I-D)
o Mioclonías.
o Otras (raras): asterixis, tics.
3. Fluctuaciones.
o Deterioro de fin de dosis ("wearing-off").
o Acinesia matutina.
o Acinesia de fin de dosis.
o Aumento de latencia a dosis indiduales.
o Ineficacia periódica de dosis.
o Fluctuaciones súbitas no predecibles ("on-off").
4. Trastornos psiquátricos.
o Sueños vívidos, terrores nocturnos, alteraciones del patrón del sueño.
o Alucinaciones benignas
o Psicosis paranoide.
o Manía
o Estado confusional tóxico
o Crisis de angustia
B) Relacionadas con la enfermedad (suelen ser resistentes al tratamiento).
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1. Trastornos motores.
o Inestabilidad postural con caídas
o Congelación o "freezing"
o Trastornos del habla
o Aumento del parkinsonismo
2. Trastornos cognitivos y afectivos.
o Depresión
o Bradifrenia
o Demencia
3. Trastornos sensitivos.
o Dolor y otras alteraciones sensitivas
o Acatisia
4. Trastornos autonómicos.
o Hipotensión postural
o Trastornos urinarios
o Alteraciones gastrointestinales
o Disfunción sexual
Tabla 2. Clasificación de las fluctuaciones de Marsden y cols.
1. Debidas a la propia enfermedad.
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Congelaciones (freezing).
Alteraciones en la emoción y conciencia.
Beneficio del sueño.
Neurastenia.
2. Debidas al tratamiento.
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Respuesta de duración media.
Deterioro fin de dosis (wearing off).
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Periodos resistentes a los fármacos (periodos off).
Fin de dosis complicado.
Fluctuaciones aleatorias (yo-yo).
Fluctuaciones resistentes.
3. Discinesias en paciente no tratados.
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Distonia.
corea.
4. Discinesias en pacientes tratados.
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En pico de dosis.
Difásicas.
Del despertar (early morning dystonia).
Mioclonias.
Tabla 3. Clasificación de las complicaciones asociadas a la levodoterapia
crónica en la enfermedad de Parkinson. Obeso y cols.
1. Motoras.
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Fluctuaciones.
o - Intrínsicas a la EP: Cinesia paradójica, episodios de
congelación y exacerbación del parkinsonismo debido al
stress.
o - Respuesta de larga duración.
o - Respuesta de media duración.
o - Respuesta de corta duración.
Discinesias.
o - Dicinesias "on".
o - Discinesias difásicas.
o - Distonia de los perodos "off".
o - Discinesias sin beneficio de dosis.
o - Discinesias con parkinsonismo.
o - Discinesias impredecibles.
o - Mioclonus nocturno.
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Alteraciones en el sueño.
Psicosis.
Demencia.
2. Mentales.
Tabla 4. Modificacines farmacológicas para mejorar el efecto de la
levodopa; modificado de Giménez-Roldán.
A) Modificaciones en la forma de administración de levodopa.
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1. Alteración de la dosificación, fragmentación de dosis o fragmentación
mecánica de las tabletas.
2. Métodos alternativos de administración, liberación y absorción de levodopa.
o Preparados de liberación controlada o retardada (Sinemet Retard
50/200, Sinemet Plus Retard 25/100, Madopar HBS).
o Aumento de solubilidad de levodopa.
o Solución oral de levodopa con ácido ascórbico o bebidas cárbonicas.
o Madopar dispersable.
o Levodopa-ortometiléster y etiléster.
o Infusión enteral de levodopa.
B) Inhibición del metabolismo de levodopa o dopamina.
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1. Inhibidores de monoaminooxidasa B (IMAO B). Deprenil (selegilina)
2. Inhibidores de catecol-ortometil-transferasa (ICOMT). Tolcapone.
C) Agonistas dopaminérgicos (bromocriptina, pergolida, lisu-rida, ropirinol, apomorfina).
D) Otras medidas.
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1. Dieta de redistribución proteica.
2. Vacaciones farmacológicas ("drug-holidays").
3. Mejora de la evacuación gástrica: Retirada de anticolinérgicos, lucha contra
el estrñimiento, cisapride.
4. Mejora de la absorción: fibra insoluble.
4. Antagonistas de receptores glutamatérgicos.
5. Tratamiento neuroquirúrgico.
Tabla 5. Medidas farmacológicas por orden de elección para el
tratamiento de las fluctuaciones motoras.
A) Deterioro de fin de dosis ("wearing-off).
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1. Cambiar levodopa estándar por Retard o añadir ésta.
2. Aumentar la frecuencia de dosis de levodopa.
3. Añadir agonistas dopaminérgicos.
4. Solución oral de levodopa.
5. Añadir amantadine.
6. Añadir selegilina.
7. Apomorfina.
8. Protocolos experimentales.
B) Aumento de latencia y/o pérdida de eficacia de dosis individuales.
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1. Aumentar la dosis de levodopa de la toma.
2. Añadir agonistas dopaminérgicos.
3. Añadir selegilina.
4. Añadir anticolinérgicos.
5. Añadir amantadine.
C) Fluctuaciones on-off erráticas.
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1. Dieta de redistribución proteica.
2. Añadir agonistas dopaminérgicos.
3. Apomorfina.
4. Solución de levodopa.
5. Vacaciones de levodopa (con disminución gradual de la dosis).
6. Protocolos experimentales.